Кандидоз устойчивость к флуконазолу

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida . Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцер

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
• При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
• При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
• При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
• При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
• При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
• При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
• При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
• Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса гемодиализа.

Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 — полости рта, 3 — пищевода, 18 — вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 — 200 мг и длительности курса 14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 — 400 мг медофлюкона в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация возбудителя — в 97,5 — 100%.

В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта, онихомикозах [4, 6, 7, 8].

Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек, кожных покровов и внутренних органов.

В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центр, Москва

Развитие резистентности к противогрибковым препаратам является основной проблемой в лечении кандидоза. Поэтому для эффективной терапии определение чувствительности различных штаммов Candida spp. к применяемым антифунгальным препаратам имеет особое значение. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи K. Zomorodian, A. Bandegani, H. Mirhendi et al., в которой представлены результаты исследования in vitro, проведенного авторами с целью определения чувствительности клинических изолятов Candida spp. к нескольким препаратам азолового ряда, а также частоты развития эффекта парадоксального роста.

Кандидоз представляет собой инфекционное заболевание, которое характеризуется широким спектром симптомов: от умеренного дерматоза до системного поражения с высоким уровнем смертности. Дрожжеподобные грибы рода Candida являются наиболее частым видом грибов, выделяемых у больных раком. Они занимают второе место в структуре причин катетер-ассоциированной инфекции мочевыводящих путей, третье – среди патогенов, вызывающих сепсис у детей и, наконец, четвертое – по частоте нозокомиальной гематогенной грибковой инфекции с высочайшим уровнем смертности. В последнее время наблюдается тенденция к увеличению доли кандидозов, вызванных грибами вида non-albicans. Несмотря на то что вид Candida аlbicans по-прежнему является наиболее распространенным, частота выявления non-аlbicans значительно повысилась. Кроме того, важнейшей проблемой является растущая резистентность дрожжеподобных грибов, особенно вида non-albicans, к современным антифунгальным препаратам. Появление устойчивых штаммов повышает частоту случаев неэффективного лечения, а также риск развития осложнений и смертности, обусловливает увеличение срока пребывания пациента в стационаре. Некоторые факторы, например деятельность человека, чрезмерное или неправильное применение антибиотиков, увеличение в популяции количества иммунокомпрометированных лиц, усугубляют эту проблему. Поэтому первым шагом в преодолении антифунгальной резистентности является определение уровней локальной устойчивости.

С этой целью Институтом клинических лабораторных стандартов США и Европейским комитетом по определению антимикробной чувствительности рекомендовано два метода: метод последовательных микроразведений в питательной среде и диско-диффузионный. В процессе определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) препаратов этими методами основными проблемами становятся прочтение и интерпретация результатов. Трудности в оценке МИК связаны с так называемым феноменом парадоксального роста. Сущность этого явления состоит в сохраняющемся (хотя и уменьшенном) росте дрожжеподобных грибов в серии последовательных микроразведений. Хотя первопричина этого эффекта остается невыясненной, многими исследователями выдвинуто предположение о роли активации некоторых генов, участвующих в формировании резистентности к азольным препаратам. Кроме того, некоторые авторы считают, что в формировании феномена могут принимать участие такие факторы, как размер инокулюма, температура инкубации и молекулярная характеристика штаммов. Ряд ученых обнаружили, что добавление к питательной среде RPMI глюкозы или коррекция среднего уровня рН ≤ 5 способствует подавлению эффекта парадоксального роста. Несмотря на то что феномен парадоксального роста может осложнить определение МИК, он не свидетельствует о клинической резистентности. В соответствии с результатами экспериментов на моделях мышей изоляты, проявляющие данный эффект in vitro, могут оказаться чувствительными in vivo.

Целью представленного в статье исследования было определение in vitro чувствительности клинических изолятов Candida spp. к нескольким препаратам азолового ряда, а также частоты развития эффекта парадоксального роста.

Выделение и идентификация видов дрожжеподобных грибов

В общей сложности было протестировано 193 штамма грибов рода Candida, выделенных из клинического материала. Изоляты были получены из разных биотопов тела: 118 (57,6 %) – из ротовой полости; 64 (30,7 %) – из крови; 17 (8,3 %) – из генитального тракта; 7 (3,4 %) – из дыхательных путей. С целью первичной идентификации и выделения смешанных видов все изоляты дрожжеподобных грибов были посеяны на среду CHROMagar Candida. Идентификацию грибов проводили посредством метода полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов.

Определение антифунгальной чувствительности

Чувствительность к флуконазолу, кетоконазолу, вориконазолу и итраконазолу исследовалась методом микроразведений в бульоне. МИК определяли визуально через 24 и 48 ч. МИК считалась минимальная концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается подавление видимого роста микроорганизма (уменьшение мутности бульона) в сравнении с таковым в контрольном образце, не содержащем медикамента. Каждый опыт проводили троекратно. Эффект парадоксального роста, характеризующийся неполным подавлением роста, фиксировали через 48 ч инкубации. Кроме того, 10 мкл питательной среды из ячеек, в которых не отмечено видимого роста грибов, в дальнейшем были высеяны на агар Сабуро с декстрозой для определения минимальной фунгицидной концентрации (МФК). МФК считалась наиболее низкая концентрация с содержанием ≤ 4 колоний, что соответствует элиминации 98 % грибов первоначального инокулюма.

Критерии оценки (пограничные значения) чувствительности исследуемых антифунгальных препаратов соответствовали предложенным Институтом клинических лабораторных стандартов США. Пограничные значения МИК для флуконазола ≤ 8 мкг/мл, 16-32 мкг/мл и 64 мкг/мл соответствовали характеристикам категорий: чувствительные, чувствительные в зависимости от дозы, резистентные. Для итраконазола эти показатели составили ≤ 0,12 мкг/мл; 0,25-0,5 мкг/мл и ≥ 1 мкг/мл соответственно. Для валидации результатов были использованы два контрольных штамма (C. albicans ATCC 10261 и C. krusei ATCC 6258).

Наличие эффекта парадоксального роста определялось в штаммах тех грибов, которые проявляли чувствительность к МИК через 24 ч инкубации и резистентность – в последующие 48 ч.

Методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов идентифицированы следующие виды дрожжеподобных грибов: 114 (59,1 %) С. albicans; 27 (14,0 %) C. parapsilosis; 17 (8,8 %) C. tropicalis; 16 (8,3 %) C. glabrata; 14 (7,2 %) C. dubliniensis; 3 (1,6 %) C. krusei; 2 (1,0 %) C. guilliermondii. Результаты определения чувствительности всех видов грибов к флуконазолу, кетоконазолу, вориконазолу и итраконазолу представлены в таблице 1.

Таблица 1. Уровни чувствительности грибов рода Candida к препаратам азолового ряда

Вид Candida

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты C. non-albicans в этиологии кандидозного вульвовагинита (КВВ) (24–29%). Грибы рода Candida spp. характеризуются снижением чувствительности к препаратам азолового ряда в среднем в 2 раза и наличием к ним перекрестной резистентности. Выбор тактики ведения пациенток с КВВ должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания (острая, рецидивирующая) и его этиологии (определение вида Candida spp. культуральным методом). При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к азолам C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя, при выборе противогрибковых средств для лечения КВВ следует отдавать предпочтение полиеновому антибиотику (натамицину), в т. ч. у беременных женщин и в период кормления грудью. Эффективность лечения острого неосложненного КВВ натамицином вагинально по 100 мг 1 р./сут в течение 3 дней составляет 67–85%, 6 дней — 86–95%. Средством первой линии терапии при РКВВ, вызванных C. non-albicans, является натамицин (по 100 мг/сут вагинально курсом 6–12 дней). Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 88–94%. Продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по 100 мг 1 р./нед. позволяет добиться профилактики рецидивов у 98% пациенток и статистически значимо выше по сравнению с азолами. Использование натамицина у беременных женщин приводит к клиническому выздоровлению, способствует сохранению полученного результата на протяжении всей беременности и сокращению частоты осложнений беременности.

Ключевые слова: кандидозный вульвовагинит, Candida albicans, Candida non-albicans, биопленки, рецидив, беременность, антимикотическая терапия, натамицин, Примафунгин.

Для цитирования: Дикке Г.Б. Выбор рациональной терапии кандидозного вульвовагинита, вызванного резистентными штаммами Candida spp.. РМЖ. Мать и дитя. 2019;3:187-193. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-187-193.

Rational treatment for vulvovaginal candidiasis caused by resistant Candida species

F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg, Russian Federation

In recent decade, growing incidence (24–29%) of vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans is reported. Candida species are characterized by reduced (on average, 2-fold) sensitivity to azoles and cross-resistance. Differential treatment strategy choice for vulvovaginal candidiasis depends on clinical variant (acute or recurrent) and etiological agent (identification of Candida species by culture). In vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans or azole-resistant Candida albicans (including vulvovaginal candidiasis in pregnant and nursing women), polyene antibiotic (i.e., natamycin) should be prescribed. The efficacy of the treatment of acute non-complicated vulvovaginal candidiasis with vaginal natamycin (100 mg daily) is 67–85% for 3 day-treatment and 86–95% for 6-day treatment. Natamycin (100 mg vaginally for 6 to 12 days) is first-line therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans. Treatment efficacy for a certain episode is 88–94%. Proceeding with treatment for six months (100 mg weekly) prevents recurrences in 98% of women. In pregnant women, natamycin results in clinical recovery during the whole pregnancy and promotes decreased rate of pregnancy complications.

Keywords: vulvovaginal candidiasis, Candida albicans, Candida non-albicans, biofilm, recurrence, pregnancy, antifungal treatment, natamycin, Primafungin.

For citation: Dikke G.B. Rational treatment for vulvovaginal candidiasis caused by resistant Candida species. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):187–193.

В обзоре освещен рациональный выбор лекарственного средства для терапии острого и рецидивирующего кандидозного вульвовагинита, вызванного резистентными штаммами Candida spp.

Введение

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) — наиболее часто встречающийся тип воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта, составляющий 20–25% в их структуре, при этом 70–75% женщин имеют КВВ хотя бы 1 раз в жизни, 45–50% — 2 раза и более, у 14–28% отмечается рецидивирующее течение заболевания [1, 2].

Среди беременных женщин КВВ встречается значительно чаще и достигает 60,8%. Наиболее уязвимым является возраст беременных 26–30 лет, когда развитие КВВ наблюдается у 37% из них [3].

Многие авторы отмечают недостаточную эффективность лечения КВВ и его зависимость от таких факторов, как вид возбудителя, резистентность к лекарственным средствам (ЛС), продолжительность курса, преморбидный фон и многое другое, что определяет актуальность рекомендаций по наиболее оптимальному выбору терапии КВВ в современных условиях.

Данный обзор призван определить рациональный выбор ЛС для терапии острого и рецидивирующего КВВ, вызванного резистентными штаммами Candida spp.

Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, е-library. В обзор включен 41 источник. Результаты исследований подвергались сравнению и обобщению.

Современные представления об этиологии и патогенезе КВВ

КВВ возникает при инвазии грибов в поверхностный слой эпителия влагалища, что приводит к развитию воспалительной реакции слизистой оболочки при участии лейкоцитов и макрофагов. Известно около 200 видов Candida spp., но только 5 из них наиболее часто связаны с КВВ: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei,
C. parapsilosis [4].

В патогенезе рецидивов КВВ играют роль такие факторы, как изменение вирулентности грибов и формирование биопленок, снижение местного иммунного ответа против грибковой инфекции и повышение устойчивости Candida spp. к используемым ЛС [5].

К основным факторам вирулентности C. albicans относятся адгезивность к эпителиальным клеткам и продукция фосфолипазы и протеиназы. Максимальную способность адгезии к клеткам эпителия влагалища проявляют C. tropicalis (63,7%) и C. glabrata (60,2%) [6]. Именно эти виды грибов имеют высокую активность фосфолипазы, что определяет их способность продуцировать биопленки [7, 8].
Значительную активность протеиназы отмечают среди
C. albicans, C. tropicalis и C. glabrata [9]. Этот фермент разрушает мембраны клеток, приводит к деградации структурных и иммунологических защитных белков и к колонизации грибами тканей хозяина [8].

Одним из проявлений вирулентности Candida spp. является образование биопленки, которая позволяет противостоять иммунной защите хозяев и противогрибковой терапии, а также способствует формированию резервуара инфектов. Скорость формирования биопленки у C. tropicalis выше, чем у C. albicans [7]. Матрикс биопленки, представленный внеклеточным полимерным веществом, выделяемым микроорганизмами, рассматривается как ферментативный элемент, активно гидролизирующий биополимеры, обеспечивая выживание грибов [10], служит барьером для проникновения ЛС в клетку микроорганизма [8] и обеспечивает резистентность к ЛС [11]. В связи с этим после завершения курса лечения эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это ведет к переходу воспалительного процесса в хроническую стадию и к рецидивам заболевания, причиной которых служит тот же штамм [5, 12].

Виды Candida, резистентные
к современным этиотропным препаратам, и их выявление

Проблема резистентности грибов к антимикотическим средствам обусловлена, во‑первых, их природной устойчивостью вследствие отсутствия взаимодействия ЛС с мишенью — клеткой гриба, во‑вторых, приобретенной резистентностью отдельных штаммов Candida spp., которая связана с мутациями грибов, развивающимися под влиянием лечения. Устойчивость к разным антимикотическим ЛС одной группы одновременно известна как перекрестная резистентность [13].

Виды Candida различаются по своей восприимчивости к наиболее часто используемым противогрибковым агентам. На сегодняшний день основным классом препаратов, используемых для лечения грибковых инфекций, являются азоловые соединения, к которым оказались высокочувствительны C. albicans, играющие ведущую роль в этиологии КВВ.

По данным М.А. Pfaller et al., первичная устойчивость редко встречается у C. albicans (1,4%), C. parapsilosis (3,6%) и C. tropicalis (4,1%). Дозозависимую восприимчивость по сравнению с другими видами Candida демонстрирует C. glabrata (15,7%). Выраженная исходная устойчивость к азолам характерна для C. krusei (78,3%) [14].

Однако если в прошлые годы в структуре всех видов Candida доля C. albicans составляла 90%, то по данным, полученным в 2017 г., — 71%, в остальных 29% случаев выделялись C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis и др., которые более устойчивы к азолам [15]. Для сравнения: виды C. non-albicans встречались у 9,9% обследованных в 1988 г. и у 17,2% — в 1995 г. [16]. Сообщается, что изменяющаяся эпидемиология КВВ связана с естественным отбором менее чувствительных штаммов на фоне увеличения использования антибиотиков широкого спектра действия и эмпирического применения противогрибковых препаратов [9, 13].

В настоящее время наблюдается еще более проблемная область для азолов — тенденция к росту резистентности возбудителей, которые ранее были к ним чувствительны. Так, С.С. Bulik et al. указывают, что количество вагинальных изолятов C. albicans с повышенной минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу выросло в 2005–2007 гг. по сравнению с 1986–1989 гг. в 3 раза [17]. Если в исследовании I.W. Fong et al. в 1993 г. установлено, что C. albicans не проявляли устойчивости к клотримазолу, кетоконазолу и итраконазолу, то в работе J. Mohamadi et al. в 2014 г. выявлена резистентность грибов к итраконазолу (43%), кетоконазолу (35%), флуконазолу (34%) и клотримазолу (22%) [18].

Исследование О. Lortholary et al. показало, что виды Candida, устойчивые к флуконазолу, чаще выделялись после недавнего лечения (≤30 дней) препаратом (отношение шансов 2,17; 95% доверительный интервал (95% ДИ):
1,51–3,13; p 3 КОЕ/мл. Рост грибов в материале из кишечника отсутствовал. Эффективность дальнейшей поддерживающей терапии натамицином составила 98% и по сравнению с эффективностью флуконазола (76%, р=0,01) и клотримазола (80%, р=0,02) оказалась более высокой [32].

Препараты и схемы лечения КВВ у беременных женщин

При беременности КВВ имеет стертое течение, и типичные симптомы встречаются в 2–4 раза реже, чем вне беременности. При РКВВ тяжелое течение наблюдается в 1,5 раза чаще, чем при первичном остром эпизоде [3].

Большинство эпизодов симптоматического КВВ развивается во время II и III триместров беременности. Современные методы монотерапии нередко приводят к неполной эрадикации возбудителя. Носительство грибов рода Candida в прямой кишке выявляется у 25,8% беременных женщин [33, 34]. Это способствует рецидивирующему течению КВВ во время беременности и более частому инфицированию новорожденных.

ЛС, используемые для лечения, с одной стороны, не должны оказывать воздействия на плод, а с другой — должны обеспечивать быстрое купирование симптомов заболевания и эффективную эрадикацию грибов с минимальной вероятностью возникновения резистентности. В рекомендациях CDC и РОАГ указано, что у беременных следует использовать только местные препараты и не более 7 дней. Рекомендуемые препараты и схемы терапии представлены в таблице 1.

Е.В. Мозговой с соавт. выявлена высокая эффективность эрадикации грибов рода Candida при 6-дневной монотерапии Примафунгином у беременных с малосимптомным КВВ. В случаях РКВВ эффективность терапии была выше при сочетании 9-дневного курса с приемом пробиотиков и пребиотиков [35].

Г.О. Гречканевым с соавт. проведено исследование для определения оптимальной схемы использования натамицина в лечении КВВ у беременных для предотвращения осложнений гестации, родов, послеродового периода. Наибольший эффект при КВВ, вызванном C. albicans, получен при использовании натамицина вагинально в стандартных дозах в течение 6 дней по сравнению с 3-дневным курсом, при этом угроза преждевременных родов (ПР) составила всего 5 против 28%, преждевременное излитие околоплодных вод — 33 против 56% соответственно [36].

Поскольку КВВ сопровождается высоким риском спонтанных ПР, санация его у беременных женщин имеет большое значение. Систематический обзор 2014 г. показал значительное сокращение частоты ПР у пациенток после лечения бессимптомного КВВ по сравнению с нелеченными женщинами (относительный риск 0,36; 95% ДИ: 0,17–0,75) [37]. Метаанализ, охвативший 2058 женщин с бактериальным вагинозом, трихомониазом и/или КВВ, продемонстрировал значительное снижение частоты ПР до 37 нед. среди пролеченных женщин по сравнению с пациентками, не получавшими лечения (относительный риск 0,55; 95% ДИ: 0,41–0,75) [38].

Механизм действия и спектр активности натамицина

Натамицин — это единственный представитель полиеновых макролидов, механизм действия которого не связан с образованием пор в мембране гриба. Связываясь с эргостерином — компонентом клеточной мембраны гриба — препарат нарушает ее проницаемость, что приводит к утрате компонентов клетки и ее лизису (фунгицидное действие) [25].

При помощи электронной микроскопии установлено, что в результате воздействия натамицина на клетки C. albicans происходит неравномерное изменение толщины их клеточной мембраны и практически полное разрушение внутреннего содержимого. Цитоплазматические структуры формировали сгустки вместо гомогенного содержимого, наблюдался полный распад митохондрий. При этом были видны многочисленные разрывы клеточной стенки, через которые происходила утечка протоплазмы. Последнее, вероятно, связано не с прямым действием натамицина, а с неудачными попытками почкования гриба [25].

Воздействие натамицина ведет к ингибированию
белков-переносчиков аргинина, пролина и глюкозы и прекращению транспорта указанных субстратов в клетки. Подавление экзо- и эндоцитоза и нарушение функционирования белков-переносчиков лишает гриб энергетических субстратов и способности к размножению (фунгистатическое действие) [39].

N.M. Darisipudi и соавт. было продемонстрировано, что натамицин обладает стимулирующим влиянием на продукцию провоспалительного цитокина интерлейкина 1, который, в свою очередь, является индуктором синтеза антимикробных пептидов (противовоспалительное действие); при этом азолы подобного влияния не оказывают [40].

Препарат активен в отношении большинства дрожжеподобных грибов (C. albicans и C. non-albicans), дрожжей (Torulopsis, Rhodotorula), дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), других грибов (Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Cephalosporium), а также простейших (Trichomonas). Бактерии устойчивы к действию полиеновых макролидов вследствие отсутствия в их клеточной стенке стеролов, являющихся мишенью действия для соединений этого класса [41].

Натамицин не оказывает системного действия, т. к. практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек. Поэтому для терапии КВВ его применяют только местно в виде влагалищных свечей. Вагинальные свечи Примафунгин с уникальной основой суппоцир АМ под действием температуры тела образуют пенистую массу, что способствует равномерному распределению натамицина по слизистой оболочке [41].

Отсутствие токсичности и системного действия делает его препаратом выбора для лечения КВВ у беременных и лактирующих женщин [25]. Натамицин — это единственный антимикотический препарат, разрешенный во все сроки беременности и во время грудного вскармливания.

На сегодняшний день оправдано применение антимикотиков с широким спектром действия (ведется поиск новых препаратов этого класса) на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы, грам­отрицательные и грамположительные микроорганизмы, включая анаэробные, а также простейшие.

Заключение

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты C. non-
albicans при установлении этиологии КВВ, которые обнаруживаются в 24–29% случаев. Показатели устойчивости Candida spp. к антимикотическим ЛС характеризуются снижением их чувствительности к препаратам азолового ряда в среднем в 2 раза и наличием к ним перекрестной резистентности.

Выбор тактики ведения пациенток с КВВ должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания (острая, рецидивирующая) и его этиологии (определение вида Candida культуральным методом).

При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к азолам C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя, при выборе противогрибковых средств для лечения КВВ следует отдавать предпочтение полиеновому антибиотику (натамицину), в т. ч. у беременных женщин и в период кормления грудью.

Эффективность лечения острого неосложненного КВВ натамицином вагинально по 100 мг 1 р./сут в течение
3 дней составляет 67–85%, 6 дней — 86–95%.

Средством первой линии терапии при РКВВ, вызванных C. non-albicans, является натамицин (по 100 мг/сут вагинально курсом 6–12 дней). Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 88–94%. Продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по 100 мг 1 р./нед. позволяет добиться профилактики рецидивов у 98% пациенток и статистически значимо выше по сравнению с азолами.

Использование натамицина у беременных женщин приводит к клиническому выздоровлению, способствует сохранению полученного результата на протяжении всей беременности и сокращению частоты ее осложнений.

Сведения об авторе:

Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности

в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.07.2019.

About the author:

Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev. 22, letter M, Moskovskiy ave., St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.

Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.07.2019.

Только для зарегистрированных пользователей