Нистатин при системном кандидозе

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida . Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцер

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
• При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
• При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
• При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
• При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
• При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
• При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
• При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
• Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса гемодиализа.

Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 — полости рта, 3 — пищевода, 18 — вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 — 200 мг и длительности курса 14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 — 400 мг медофлюкона в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация возбудителя — в 97,5 — 100%.

В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта, онихомикозах [4, 6, 7, 8].

Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек, кожных покровов и внутренних органов.

В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центр, Москва

Как безобидный большую часть времени грибок обвинили в несуществующей болезни, чем мы похожи на грибы, почему борьба с грибковой инфекцией и опасна, и трудна, а также от чего помогает Нистатин, а где доказана его бесполезность, рассказывает Indicator.Ru.

Антигрибковый препарат Нистатин занимает 217 место в списке самых часто выписываемых лекарств в США. В 2018 году его 2 464 584 раза прописали жителям этой страны. Назначают Нистатин против заболеваний, связанных с грибковыми инфекциями — чаще всего кандидозами. К этой группе заболеваний относится далеко не только знаменитая по неприятной рекламе молочница: грибки рода Candida (особенно Candida albicans) вызывают также пеленочный дерматит у малышей, поражают кожу, могут инфицировать полость рта, глотку и пищевод.

Дрожжи-оборотни и несуществующая болезнь

Колония Candida albicans

Candida albicans под 200-кратным увеличением

Y tambe/Wikimedia Commons

Из чего же, из чего

Действующий компонент препарата, известного под названиями Нистатин или Микостатин, относится к полиенам — веществам, в структуре которых можно найти как минимум три двойные связи между молекулами углерода. Нистатин, из которого делают одноименный препарат, был выделен из бактерий Streptomyces noursei в 1950 году и был первым антигрибковым препаратом из этой химической группы.

Так выглядит Нистатин на молекулярном уровне

Как и многие антибиотики, назначаемые против грибков, Нистатин опаснее для человека, чем антибактериальные препараты. Грибы, как и простейшие, намного больше похожи на нас: как и мы, они относятся к эукариотам, в клетках которых есть ядро (а еще животных и грибы объединяют в группу заднежгутиковых, в отличие, например, от растений). У нас похожее строение клеток и механизмы синтеза белка. Поэтому найти у бактерии уязвимое место, которого у человека нет, намного легче, чем обнаружить его у гриба.

Нистатин связывается с молекулами эргостерола, из которых по большей части состоит клеточная мембрана многих грибов. Так он мешает клетке отгораживаться от внешнего мира и четко регулировать, какие вещества будут поступать снаружи. Вместо них в оболочке клеток животных можно найти молекулы холестерола. Грибок гибнет, но остается проблема: Нистатин не очень-то разборчив и может связываться и с другими стеролами, нанося вред и клеткам человека.

Нистатин vs микроволновка

Почти четыре десятка двойных слепых контролируемых клинических испытаний посвящены Нистатину, который при грибковых инфекциях можно как наносить на зараженную область, так и применять внутрь.

Несколько статей рассказывают о том, как Нистатин борется с кандидозом или стоматитом из-за ношения зубных протезов. Так, одна работа сравнивает местный препарат с водным экстрактом чеснока на 40 пациентах, другая — с дезинфекцией вставных челюстей в микроволновках, и оба лечения оказываются так же эффективны, как и Нистатин. Еще одна работа показывает эффективность Нистатина в пастилках (всего на 24 пациентах). Обзор исследований по лечению кандидоза в полости рта и глотки заключает, что действие Нистатина превосходит плацебо, но уступает другому антигрибковому препарату, Флюконазолу.

Другие работы касаются пеленочного дерматита — так, исследование, опубликованное в The Journal of Pediatric в 1982 году, показывает, что применение Нистатина и внутрь, и местно будет одинаково по эффективности с только местным, и каждый из них требует более 10 дней (но оба метода превосходят плацебо).

Что же говорят нам Кохрейновские обзоры? Нистатину посвящены восемь из них.

Испытания на 4226 пациентах, просуммированные в обзоре, рассмотревшем способность антигрибковых препаратов предотвращать кандидоз полости рта при химиотерапии, предоставили убедительные доказательства, что лекарства, которые всасывются в желудочно-кишечном тракте, выполняют свою работу, но Нистатин (который не всасывается) справляется хуже всех. Не удалось установить эффективность Нистатина для профилактики кандидоза полости рта у детей и взрослых с ВИЧ. В целом же пациентам с подавленным иммунитетом авторы еще одного обзора (на этот раз на основании 14 исследований на 1569 пациентах) не рекомендуют Нистатин: доказано, что для профилактики он бесполезен.

Беременность, новорожденные и диализ

При вагинальном кандидозе у беременных Нистатин в виде кремов и мазей показал свою эффективность. Однако лекарства из группы имидазолов работали лучше него. Правда, стандартный курс в четыре дня оказался недостаточным для большинства пациентов, а вот семидневный курс позволил вылечить 90% участниц.

Новорожденным с очень маленьким весом Нистатин может помочь в профилактике грибковых инфекций, хотя риска смерти он не снижает. Однако к этим результатам авторы обзора рекомендуют относиться с осторожностью, так как качество исследований на эту тему сомнительно. Доказательства того, что Нистатин помогает в профилактике грибковых инфекций детям и взрослым в тяжелых состояниях, но с нормальным уровнем нейтрофилов (тип иммунных клеток — лейкоцитов) в крови, тоже признаны слабыми. Но хотя про подавления инфекций вопрос остается открытым, известно, что рост грибков в теле (исключая кровь), даже когда они еще не патогенные, такие препараты подавляют.

Наконец, еще один обзор рассматривает эффективность противогрибковых лекарств при брюшинном, или перитонеальном, диализе, когда серозная оболочка под названием брюшина используется как мембрана для фильтрации жидкостей и их обмена с кровью. Такая процедура нужна людям, у которых отказали почки, однако из-за нее можно занести инфекцию в брюшину, вызвав перитонит. По имеющимся данным (39 исследований на 4435 пациентах), Флюконазол и Нистатин, принимаемые внутрь, помогают избежать грибкового заражения.

Indicator.Ru рекомендует: лучше плацебо, но слабее имидазолов

Нистатин — ветеран в войне с грибками-оборотнями. Неудивительно, что лекарство входит в список важнейших, дешевых и эффективных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения. Несмотря на то, что грибки приобретают устойчивость, а новые препараты (Флюконазол и другие имидазолы) оказываются сильнее по действию, Нистатин все же остается эффективным против грибковых инфекций при ношении протезов и подгузников. Для профилактики он, однако, не всегда полезен: пациентам с ВИЧ, подавленным иммунитетом и во время химиотерапии он, скорее всего, не поможет. Однако при перитонеальном диализе Нистатин предотвращает грибковый перитонит.

Нистатин не следует прекращать принимать раньше времени, даже если улучшение налицо, иначе грибок может разрастись с новой силой (так, при вагинальном кандидозе у беременных препарат лучше помогает за семь дней, чем за четыре, а при кандидозе ротовой полости может требовать трехнедельного лечения). Однако у этого правила есть исключение.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата может вызвать контактный дерматит у 0,1% пациентов. Еще реже, но намного опаснее может быть другой вариант аллергии на Нистатин. Если из-за применения лекарства у вас начались лихорадка и боль в суставах, напоминающие грипп, на коже появляются болезненные мокнущие области, слизистые оболочки покрываются пузырями, а глаза чешутся и болят — лучше прекратить принимать препарат и обратиться к врачу. Описанные симптомы — предвестники серьезного повреждения кожи и слизистых оболочек, связанного с гибелью клеток дермы. Это состояние называется синдромом Стивенса-Джонсона, и, если не убрать причину такой реакции (обычно ею становится лекарственный препарат), она грозит перерасти в токсический эпидермальный некроз, вызывающий пневмонию, заражение крови (сепсис) и даже полиорганную недостаточность. Все эти состояния могут достаточно быстро привести к смерти.

Хотя такие случаи очень редки, антибиотики, направленные на истребление грибков, вреднее для человека, чем антибиотики, метящие в бактерий. Поэтому перед лечением стоит точно убедиться, что вы заражены грибком, а не бактериями, чтобы не создавать своему организму дополнительных трудностей.

Но, согласно упомянутому в начале статьи обзору в Applied Microbiology and Biotechnology, разработка противогрибковых препаратов продвигается медленно. Во-первых, потому что грибы относительно похожи на нас, и их тяжело истребить, не навредив себе. Во-вторых, потому что еще сравнительно недавно грибковые инфекции воспринимались как неприятная временная проблема, а не как серьезная угроза для жизни. Но с распространением иммунодефицита даже слабая инфекция становится непобедимой — и, возможно, это подтолкнет к разработке новых лекарств.

Кандидоз висцеральный (Candidosis visceralis) — микоз, протекающий с поражением внутренних органов, чаще дыхательных путей, ЖКТ; реже — сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной системы. Сколько-нибудь точного статистического учета системных кандидозов и поныне не ведется. При этом, далеко не все случаи кандидоза (особенно висцеральные формы) диагностируются как микотические заболевания.

У 2 из них это заболевание было первичным, у 14 — вторичным. У 10 больных кандидоз легких развился на фоне хронической пневмонии, у 2—хронического абсцесса легких, у 2—туберкулеза, у 2 — хронического лимфолейкоза. У 4 человек кандидоз легких характеризовался прогрессирующими деструктивными изменениями легочной ткани с выделением обильной гнойной мокроты; целенаправленное противокандидозное лечение этих больных не проводилось и они умерли, а диагноз кандидоза был установлен лишь на секции (в очагах поражения при бактериологическом и гистопатологическом исследовании выявлялось большое количество грибов рода Candida с почкованием и образованием нитей псевдомицелия, другая микрофлора не наблюдалась).

У одних больных клинические проявления висцерального кандидоза сочетаются с обыкновенной молочницей на слизистых рта, гениталий в виде характерных для дрожжевого поражения красноты, эрозий, беловатых налетов (также в складках кожи в области пупка, углах рта).

В других случаях картина висцеральных кандидозов не сопровождается дрожжевыми поражениями на коже и слизистых оболочках, что составляет большие диагностические затруднения. Нередко кандидоз является самостоятельным заболеванием, однако во многих случаях дрожжеподобные грибы наслаиваются вторично и осложняют другое — основное заболевание, например, туберкулез, пузырчатку, острую красную волчанку, рак легкого, лейкоз, лимфогранулематоз, дизентерию, дифтерию и др.

Правильное решение вопроса о роли кандида-инфекции при определенных заболеваниях, несомненно, имеет большое практическое значение. Так, в одних случаях дальнейшее применение антимикробных антибиотиков, кортикостероидов и иных лекарств следует прекращать или строго ограничивать; в других — это лечение может быть продолжено, несмотря даже на повторные сигналы о нарастающих находках грибов Candida (с подкреплением антимикотиками!). Принципы лечения.

Системный кандидоз (внутренних органов и систем, кандида-сепсис) — наиболее тяжелые и трудно поддающиеся лечению варианты микоза, зачастую приводящие к стойкой инвалидности и даже смерти. Их число в последние годы увеличивается, что связывают с экологическими дискорреляциями, глобальным распространением иммунодефицитов различного генеза, широким, зачастую бесконтрольным применением антибиотиков, цитостатиков, иммунодепрессантов. Имеют значение инвазивные инструментальные манипуляции, а также катетеризация, ИВЛ. Такие формы микоза часто регистрируются у лице эндокринопатиями, злокачественными опухолями.

В связи с этим этиотропная терапия системного кандидоза не должна ограничиваться назначением антимикотиков последних генераций, даже наиболее эффективных (полиены, азолы и др., в т.ч. орунгал, дифлюкан, анкотилрош), но предполагает также применение средств с учетом локализации поражения, состояния иммунитета, аллергореактивности и др. Для достижения синергидного эффекта важным является сочетание антимикотиков с разными точками приложения.

Лечение системного кандидоза

Лечение системного кандидоза до появления современных антимикотиков базировалось на применении полиенов — нистатина, леворина, а также амфотерицина В и близких к нему препаратов — амфоглюкамина и микогептина. Назначение нистатина и леворина не всегда обеспечивало полноценный эффект, т.к. они плохо всасываются в системный кровоток и выводятся г. о. в неизмененном виде с калом.

Применение же амфотерицина В, амфоглюкамина и микогептина ограничено (несмотря на значительный противокандидозный эффект) их сравнительно высокой токсичностью. В настоящее время таблетированные формы нистатина и леворина более целесообразно применять лишь при кандидозе кишечника, орофарингеальном — т.е. там, где антимикотик непосредственно контактирует с возбудителем. При висцеропатиях иной локализации удается добиться клинического эффекта (с фунгистатической концентрацией в сыворотке), назначая нистатин по 6-10 млн ЕД/сут.

В группе полиенов имеется препарат, который до недавнего времени был единственно эффективным при системном кандидозе любой локализации, включая кандида-сепсис. Это амфотерицин В — гептаеновый полиен, высоко активный в отношении грибов p. Candida (и возбудителей ряда глубоких микозов). В настоящее время этот антимикотик применяется только по жизненным показаниям при генерализованном и системном кандидозе (менингит, эндокардит и иные висцеропатии), сепсисе.

При этом амфотерицин В рационально назначать при заведомо прогрессирующей, потенциально фатальной грибковой инфекции и малой эффективности (или невозможности применения) современных, менее токсичных препаратов (итраконазола, флуконазола, кетоконазола). Это связано с выраженной токсичностью амфотерицина В в отношении системы крови, почек. Применение препарата требует определенных навыков по расчету дозы. Обычно амфотерицин В вводят в вену, однако при поражении ЦНС требуется интралюмбальное инъецирование.

Базовые схемы применения амфотерицина. В при системном кандидозе таковы: перед употреблением содержимое флакона (50мг) смешивают с 10мл воды для инъекций, затем разбавляют в 450-500мл прилагаемого 5% раствора глюкозы (рН должно быть не ниже 4,2; при более низких значениях рН добавляют 1-2 мл буфера состава: натрия фосфата двухосновного 1,59г; натрия фосфата одноосновного 0,96г; воды дистиллированной — до 100мл; стерилизовать в автоклаве: 121 °С, 1 атм, 30 мин). Во время введения препарат защищают от света.

Первоначально вводят 1 мг в 5% растворе глюкозы (для определения переносимости), затем дозу увеличивают на 5-10мг/сут и более (вводят в вену капельно в течение 4-6ч). Вьющая суточная доза — 50мг (до 1,5мг/кг). Детям — сначала вводят в вену капельно (в течение 6ч) 0,25мг/кг препарата на 5% растворетлюкозы; при хорошей переносимости дозу увеличивают на 0,25мг/кг 1 раз в 2 дня (высшая суточная доза 1 мг/кг).

Препарат вводят с интервалом не менее 24ч, обычно ч/з день или 2р/нед. Длительность терапии — 4-8 нед, суммарная доза — 1,5-2г, не более 4,0г. Рекомендуются курсы амфотерицина В по 5-6 дней с интервалом 10-14 дней (5-6 курсов, каждый начинают с постепенного повышения дозы). После прекращения лечения препарат обнаруживается в моче в течение 7 нед,

При грибковых менингитах показано интралюбальное введение амфотерицина В. Содержимое флакона (50 мг) перед употреблением разводят в 10 мл воды для инъекций; 1 мл раствора разводят в 19 мл 5% раствора глюкозы; перед введением раствор разбавляют 5-20 мл ликвора. Вводят по 0,025-0,1мг каждые 48-72 ч; при хорошей переносимости дозу повышают до 0,5 мг (не более 15 мг на курс). Побочные явления: затруднение мочеиспускания, нарушение зрения, нейропатии (онемение, парестезии, слабость).

При диссеминированном кандидозе рекомендуется использование липид— ассоциированных и липосомальных форм амфотерицина В (в дозе до 5 мг/кг; у детей — до 3 мг/кг; препараты имеют меньше побочных явлений, однако относятся к дорогостоящим).

Помимо амфотерицина В при системном кандидозе иногда применяют амфоглюкамин — полусинтетическое производное (метилглюкаминовая соль амфотерицина) для приема per os (менее токсичен, чем амфотерицин В, хотя в организме метаболизируется в последний). Основная особенность его действия — замедленное нарастание концентрации в крови (через 2-3 сут от начала приема) и сохранение (до 10 сут) в значительном количестве в моче после его отмены.

Клинический спектр амфоглюкамина охватывает большинство форм висцерального кандидоза (ЖКТ, УГК, респираторная система), а также гранулематозный, комбинированный (кожа, слизистые оболочки, внутренние органы) кандидоз. При угрожающих жизни состояниях (поражение ЦНС, сепсис) препарат Не применяется. Режим дозирования амфоглюкамина: взрослым — по 200 000 ЕД (2 таб) внутрь, 2 р/сут после еды, в тяжелых случаях при хорошей переносимости — по 500 000 ЕД 2 р/сут; детям до 2 лет— по 25 000 ЕД; 2-6 лет — по 100 000 ЕД; 6-9 лет — по 150 000 ЕД; 9-14 лет — 200 000 ЕД 2 р/сут. Длительность лечения при висцеральном кандидозе — 10-14 дней, гранулематозном — 3-4 нед.

В ряде случаев при висцеральном кандидозе продолжают применять микогептин (гептаеновый полиен, близкий по структуре к амфотерицину В); предназначен для приема внутрь, частично всасывается из ЖКТ, создавая, однако, достаточную сывороточную фунгицидную концентрацию. Назначают по 0,25 г 2 р/сут, на протяжении 14 дней; при хорошей переносимости возможны повторные курсы. Ввиду значительной нефротоксичности микогептин следует применять под контролем анализа мочи и уровня остаточного азота крови.

Несмотря на солидный срок применения, полиены продолжают занимать устойчивые позиции, в т.ч. при висцеральном кандидозе. Эффективность некоторых из них может быть повышена путем сочетанного применения с антимикотиками иных химических групп. Так, среди противогрибковых средств неполиеновой структуры известен фторцитозин (анкотил-Рош, флуцитозин) — своеобразное пролекарство, трансформирующееся в организме в антиметаболит фторурацил, подавляющий синтез нуклеиновых кислот и белка.

Степень конверсии флуцитозина в фторурацил невелика, что гарантирует селективную его токсичность для клеток гриба. Показано, однако, что в процессе лечения часто развивается резистентность грибов к флуцитозину. Во избежание этого его применяют в комбинации с наиболее мощным поливном — амфотерицином В (наблюдается выраженный синергидный эффект, в т.ч. в отношении малочувствительных штаммов).

Эта комбинация позволяет снизить дозу амфотерицина В, уменьшить побочные эффекты, сократить сроки лечения, замедлить формирование резистентности грибов к флуцитозину. Клинический спектр данной комбинации охватывает многие формы висцерального кандидоза, включая поражения дыхательных путей, сердца (экдокардит), мочеполового тракта, а также кандидасепсис, менингиты, менингоэнцефалиты. При комбинированной терапии флуцитозин назначают по 150 мг/кг/сут в 4 приема (при необходимости — парентерально путем быстрой инфузии — в течение 20-40 мин); амфотерицин В по 0,3 мг/кг/сут.

Антибиотик вводят инфузионно (в течение 3-4 ч) по схеме: 1-й день — пробная доза (1 мг); при этом в течение 3 ч проводится контроль температуры тела, пульса, частоты дыхания, АД. Если неблагоприятная реакция отсутствует, вводят полную дозу амфотерицина В (0,3 мг/кг/сут). При слабой реакции — вводят в 1-й день 0,3 мг/кг и 25 мг гидрокортизона. При выраженной реакции дозу увеличивают постепенно: в 1-й день 0,1 мг/кг+50 мг гидрокортизона; 2-й — 0,2 мг/кг+50 мг гидрокортизона; 3-й день — 0,3 мг/кг+50 мг гидрокортизона. Следует как можно раньше снизить дозу гидрокортизона или отменить его. Длительность лечения — до 6 нед и более.

В последние годы лечение системного кандидоза все больше базируется на препаратах групп имидазола, нередко вытесняющие пол иены. Среди них наибольшее распространение получили миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол.

Пероральные формы показаны преимущественно для лечения и профилактики кандидоза ЖКТ. Это связано с низкой абсорбцией препарата в кишечнике и невозможностью достижения значительных сывороточных концентраций. Раствор миконазола применяется шире — в т.ч. при кандидозном менингите, септицемии, поражении мочеполовой системы и др. В целом антифунгальная активность миконазола ниже, чем у более современных средств (низорала, орунгала, дифлюкана), поэтому он используется как препарат 2-го ряда при невозможности назначения этих антимикотиков.

Миконазолу также присуща сравнительно высокая токсичность и частота побочных эффектов, превышающая таковые у более современных препаратов. Средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг. Препарат (1% раствор, 20 мл) перед введением разводят не менее, чем в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% глюкозы (срок хранения раствора при комнатной температуре около 48 ч; раствор не должен темнеть).

Первые 200 мг вводят внутривенно капельно (под контролем) 30-60 мин; при более быстром введении возможны рвота, тахикардия, аритмии (для предупреждения тошноты, рвоты инфузии проводят между приемами пищи, после предварительного введения антигистаминных, противорвотных средств). 1 -я инфузия составляет 200-1200 мг, в дальнейшем — 600-800 мг/сут (сут дозу желательно разделить на 2-3 введения); детям старше 1 года — 2-4 мг/кг/сут (разовая доза не более 15 мг/кг). При грибковом менингите внутривенные введения дополняют эндолюмбальными — по 20 мг неразведенного препарата 1 раз в 3-7 дней. При микотическом цистите внутривенные инфузии сочетают с инстилляциями в мочевой пузырь 200 мг разведенного раствора миконазола (2-4 р/сут).

Режим дозирования низорала: 1/таб/сут во время еды на протяжении 1-2 мес. Необходим периодический контроль за функцией печени. Для профилактики кандидоза у лиц с иммунодефицитом низорал принимают по 400 мг/сут (детям — 4-8 мг/кг/сут). Системную терапию не проводят при беременности, кормлении грудью, а также на фоне приема алкоголя.

При прогрессирующем течении, диссеминации микоза дозу увеличивают до 0,2 г 2 р/сут. Следует учесть, что биодоступность орунгала может быть снижена при ВИЧ-ассоциированных микозах, на фоне нейтропении и иммунодефицитов. В этих случаях требуются удвоение дозы. При лечении системного кандидоза орунгалом необходим контроль за функцией печени, учитывая длительность его приема.

Широкий спектр противогрибкового действия, селективность и сравнительно низкая токсичность делают флуконазол более удобным в применении, чем амфотерицин В, флуцитозин; выпускается в таблетках для приема внутрь, а также раствора для введения в вену (эта форма важна в лечении диссеминированных висцеромикозов, поражении ЦНС, кандидосепсиса).

Некоторые авторы рекомендуют дифлюкан в терапии кандидозного перитонита, при кандидозном поражении почек. Флуконазол апробирован и применяется при СПИД-ассоциированных оппортунистических микозах (длительность лечения — до 3 мес); назначается по 400 мг/сут в 1-й день, а затем по 200 мг/сут; длительность терапии зависит от клинико-микологического эффекта. При диссеминированном кандидозе, сепсисе доза дифлюкана составляет 300-400 мг/сут, длительность курса — до 3 мес. При кандидозе легких, пищевода, желчевыводящих путей, желудка, мочевого пузыря длительность применения — 15-30 дней при дозе 100-200 мг/сут (в вену или перорально).

Патогенетическое воздействие является неотъемлимым компонентом комплексной терапии кандидоза вообще, а системного в особенности. При этом, объем лечебных мероприятий зависит от периода заболевания, локализации, тяжести проявлений, массивности инфицирования, сопутствующей или фоновой патологии.

Программа патогенетического воздействия при системном кандидом многогранна, однако ее можно свести к основным положениям:

Эти препараты, благодаря влиянию на ключевые патофизиологические процессы в организме, обладают противовоспалительным, иммунонормализующим, фибринолитическим действием, стимулируют фагоцитоз, улучшают элиминацию токсических метаболитов, повышают локальную концентрацию антибиотиков в тканях;

3) ведение больных системным кандидозом подчиняется синдромному принципу в зависимости от локализации процесса, превалирующих нарушений и тяжести течения. Например, аллергические проявления типа астматоидного бронхита при кандидозе легких могут потребовать десенсибилизирующего лечения, вплоть до кортикостероидов; при кандидозе ЖКТ необходимо подключать спазмолитики, гепатопротекторы, эубиотики, средства, нормализующие кислото-секретообразующую функцию желудка;

4) программа лечения должна быть направлена не только на санацию самого кандидоза, но также на адекватную коррекцию фоновых и сопутствующих заболеваний. По показаниям устраняют эндокринные дискорреляций, проводят лечение сопутствующей патологии ЖКТ, урогенитальной сферы, печени, почек. Первоочередным должно быть выявление патогенетических основ болезни; ими определяется режим и средства терапии, проводимой с учетом индивидуального состояния больного организма.

Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л., Кулага С.М.