Этиленгликоль (ЭГ) и его эфиры - целлозольвы (ЦЗ), особенно метиловый (МЦ) и этиловый (ЭЦ), широко используются в промышленности, на транспорте, в быту, при обслуживании различных технических систем (Лазарев Н.В. и др.; 1976; Чертков Я.Б., 1987; Школьников В.М., 1989; Karlson-Stibe C., 1992). Доступность этих соединений, а также недостаточная информация населения о их ядовитых свойствах, служат основными предпосылками для возникновения отравлений указанными веществами, частота которых в последние годы имеет тенденцию к увеличению (Чукров П.И. и др., 1990; Cottin C. et al., 1989; Muller G.). Отравления ЭГ и ЦЗ нередко носят групповой, а в ряде случаев - массовый характер, отличаются значительной тяжестью, требуют длительного лечения и значительных материальных затрат (Нечаев А.В., 1944; Шимашко И.И., 1977; Кравченко Л.Ф., и др. 1978; Лужников Е.А., и др., 1990)
Возрастает значение этих ядов и как экотоксикантов. По данным M.A.Medinsky et al. (1992) только за один год при проведении фотографических работ от длительного контакта с ЭЦ пострадало 6500 человек. Появились сообщения о случаях отравлений ЭГ и ЦЗ с питьевой водой, вследствие утечки токсикантов из систем охлаждения и ряда других причин (Kaiser W., 1993). Эти яды способны вызывать поражения репродуктивной системы, эмбриона, обладают мутагенными и канцерогенными свойствами, подавляют синтез белка и ДНК, отрицательно влияют на кровь, головной мозг и паренхиматозные органы (Лазарев Н.В. и др., 1976; Cicolella A., 1992). Изложенное свидетельствует о том, что отравления ЭГ и ЦЗ превращаются в серьезную клинико-экологическую проблему.
Изучению токсикологии ЭГ посвящено значительное количество исследований, достигнуты заметные успехи в расшифровке патогенеза интоксикации, разработке методов ее диагностики и терапии. Применение современных способов лечения позволило существенно снизить летальность, достигавшую ранее при тяжелых отравлениях 90 и более процентов (Шимашко И.И.,1977; Гембицкий Е.В., и др. 1985).
Вместе с тем, проблема интоксикаций ЭГ полностью не решена, а результаты лечения нельзя признать удовлетворительными, так как общая летальность этой категории больных находится на уровне 30 - 50% (Лужников Е.А., и др. 1990; Band F.S., 1986; Lin C-K. et al., 1993). Не являются редкостью и дефекты диагностики интоксикаций, особенно на догоспитальном этапе Ц их частота достигает 30 и более процентов. Не стандартизированы химико-токсикологические методы анализа биосред пострадавших. Антидотная терапия этанолом, призванным конкурировать с ЭГ за фермент его токсификации - алкогольдегидрогеназу (АДГ), судя по этим показателям, недостаточна, а изучение других, более мощных ингибиторов АДГ только начинается (Иванова Л.И., 1989; Seiffert D., 1983; Band F.F. et al., 1987); патогенетическое лечение интоксикации часто проводится без должного учета нарушений гомеостаза, особенно сдвигов кислотно-основного состояния (КОС), механизмы которых изучены не в полной мере. Исход отравлений в значительной мере зависит от раннего гемодиализа (ГД), проведение которого в оптимальные сроки возможно далеко не всегда.
Что же касается отравлений ЦЗ, то их клиническая и химико-токсикологическая диагностика практически не разработана, патогенезу посвящено ограниченное количество исследований, а лечение осуществляется по аналогии с интоксикациями ЭГ; работ, в которых целенаправленно изучается эта проблема, в доступной литературе мы не обнаружили.
а) Токсичная доза этиленгликоля. Минимальная летальная доза составляет приблизительно 1 — 1,5 мл/кг, или около 100 мл для взрослого. Лица, совершавшие попытки самоубийства путем приема внутрь 1 — 2 л этиленгликоля, выживали, получив медицинскую помощь в течение 1 ч.
б) Токсикокинетика этиленгликоля:
- Всасывание. Этиленгликоль быстро всасывается при пероральном приеме, но плохо проникает в организм через легкие и кожу. Пиковые уровни отмечаются через 1 - 4 ч после приема внутрь.
- Распределение. Поскольку этиленгликоль хорошо растворим в воде, он равномерно распределяется по всем тканям.
- Выведение. Почечные клубочки фильтруют, а затем пассивно реабсорбируют большую часть всосавшегося этиленгликоля. Примерно 20 % дозы 1 мг/кг выводится в исходном виде, а менее I % ее метаболизируется до щавелевой кислоты. Печень окисляет этиленгликоль главным образом до гликолевого альдегида, гликолата, а затем глиоксилата.
Метаболизация глиоксилата идет несколькими путями, зависящими от кофакторов тиамина и пиридоксина. Окисление этиленгликоля до глиоксилата, а затем до оксалата требует превращения НАД в НАДН. Сдвиг соотношения НАД/НАДН активирует превращение пирувата в лактат и, таким образом, способствует развитию лак-тат-ацидоза. Эти кислотные метаболиты токсичнее исходного соединения. В порядке снижения токсичности они, вероятно, образуют ряд глиоксилат — гликолевый альдегид — этиленгликоль.
Плазменный период полужизни этиленгликоля близок к 3 — 5 ч. При уровнях этанола 100 — 200 мг/100 мл этот период увеличивается до 17 ч из-за в 100 раз большего сродства спирта к алкогольдегидрогеназе.
в) Патофизиология. Этиленгликоль угнетает центральную нервную систему (ЦНС) примерно так же, как этанол, но, кроме того, дает токсичные метаболиты. Метаболический ацидоз и рост анионного дефицита объясняются в основном образованием гликолевой и, в некоторой степени, молочной кислот.
Определенный вклад вносят также ингибирование цикла лимонной кислоты в связи со снижением отношения НАД/НАДН и образование щавелевой кислоты. Последняя приводит к угнетению миокарда и острому канальцевому некрозу, хотя точный механизм этих нарушений неясен, поскольку оксалата появляется очень немного.
Гликолевый альдегид, гликолат и глиоксилат могут способствовать угнетению ЦНС и интоксикации почек, приводя к их отеку, однако McChesney и соавт., а также Clay и Murphy показали, что при отравлении этилен гликолем щавелевой, глиоксиловой, муравьиной кислоты и гликолевого альдегида образуется для этого слишком мало. Хелатирующее действие оксалата в принципе ведет к гипокальциемии, но данных в пользу такой гипотезы недостаточно.
г) Клиника отравления этиленгликолем. В зависимости от принятого внутрь количества этиленгликоля выделяют 3 классические стадии интоксикации. Поражение печени обычно минимальное.
- Стадия I: угнетение ЦНС (1 - 12 ч после приема внутрь). Возникает кратковременная эйфория без запаха этанола в выдыхаемом пациентом воздухе. К желудочно-кишечным жалобам относятся в первую очередь тошнота и рвота. Не исключены ацидоз, кома, судороги и миоклонические подергивания. Глазное дно обычно нормальное, хотя иногда отек диска зрительного нерва может приводить к ошибочному диагнозу отравления метанолом. Не исключены нистагм и офтальмоплегия. Отек мозга в результате цитотоксического поражения и отложения оксалата кальция синергически угнетают активность ЦНС при тяжелом отравлении.
- Стадия II: сердечно-легочные симптомы (12- 24 ч после приема внутрь). Часто наблюдаются тахикардия, тахипноэ и слабая гипертензия. При тяжелом отравлении бывают застойная сердечная недостаточность и сосудистый коллапс.
- Стадия III: поражение почек (24 -72 ч после приема внутрь). Эта стадия характеризуется олигурией, болью в боку, острым канальцевым некрозом, почечной недостаточностью и, в редких случаях, угнетением гемопоэза. Поражение почек может быть необратимым.
Подозрение на интоксикацию этиленгликолем вызывают следующие признаки: "этанолоподобное" отравление без алкогольного запаха, ацидоз с большим анионным дефицитом и кома, осмоляльный дефицит, кристаллы оксалата кальция, психические расстройства.
- Хроническое отравление этиленгликолем. Через 1 — 2 нед после приема внутрь этиленгликоля может возникнуть множественная дисфункция черепных нервов. Она развивается в течение 1 — 3 нед, обычно если доза превышает 100 мл, несмотря на интенсивную терапию острого отравления (гемодиализ с коррекцией водного и кислотно-щелочного балансов). У большинства пациентов наблюдается двусторонний паралич лицевого (VII) нерва, хотя бывают также тугоухость, дизартрия, дисфагия, анизокория и помутнение зрения.
Эта дисфункция может оказаться необратимой. Через несколько недель после ее появления не исключено развитие демиелинизирующей сенсорно-двигательной периферической невропатии со слабостью проксимальных мышц, утратой чувствительности по типу "носков и перчаток" и арефлексией.
д) Лабораторные данные отравления этиленгликолем. Хотя оксалат обычно является второстепенным метаболитом этиленгликоля, при отравлении им часто, хотя и не всегда, выявляют кристаллы этой соли в моче. Различают 2 разновидности мочевых кристаллов оксалата кальция: октаэдрическую или усеченно-пирамидальную у дигидрата и призматическую или гантелевидную у моногидрата.
Моногидрат устойчив при нормальных физиологических условиях, и дигидрат появляется только при высоких концентрациях в моче кальция и оксалата, как, например, бывает при отравлении этиленгликолем. Дигидратированная форма может превращаться в моногидратированную.
- Аналитические методы. 2,3-Бутандиол. Определение этиленгликоля часто проводят после осаждения плазменных белков ацетонитрилом и образования циклического сложноэфирного фенилборонатного производного путем газовой хроматографии с OV-17 в качестве неподвижной фазы. Иногда алкоголики пьют промышленные спиртовые препараты, содержащие 2-бутанон. Этот кетон может превращаться в печени в 2,3-бугандиол, время удерживания которого такое же, как у этиленгликоля, что ведет к путанице при хроматографическом определении. Эта проблема легко решается путем замены неподвижной фазы с OV-17 на SE-30.
Пропиленгликоль. Пропиленгликоль (ПГ) использовался как внутренний стандарт для количественного определения этиленгликоля в сыворотке методом газовой хроматографии. Внутривенное введение лекарственных препаратов, содержащих ПГ, например Dilantin (фенитоин) и Valium (диазепам), может привести к потенциально серьезной недооценке сывороточного уровня этиленгликоля.
- Моча. После приема внутрь этиленгликоля мочу проверяют каждый час на протяжении минимум 5 ч и только после этого делают вывод о наличии или отсутствии интоксикации. Если отмечены кристаллы оксалата кальция, причем они обнаруживаются и в следующей пробе (через 1 ч), начинают внутривенное введение алкоголя и гемодиализ.
В некоторые коммерческие антифризы, содержащие этиленгликоль, добавляют в качестве красителя флюоресцеин натрия, который помогает выявить протечки системы охлаждения автомобильного двигателя. В моче пациента с подозрением на прием внутрь антифриза может в первые часы после этого выявляться флюоресцеин при визуальном анализе под лампой Вуда. Это наблюдение требует подтверждения адекватным количественным анализом.
У анурических пациентов промывание мочевого пузыря 50 — 100 мл солевого раствора с центрифугированием промывной жидкости и исследованием осадка на кристаллы оксалата кальция повышает шансы на выявление такой кристаллурии при подозрении на интоксикацию этиленгликолем.
- Кровь. Возможна гипокальциемия, проявляющаяся удлинением интервала Q— Т на ЭКГ и иногда тетанией. Не исключены миалгия, повышенные сывороточные уровни креатинина и креатинфосфокиназы. Метаболический ацидоз с анионным дефицитом говорит об образовании органических кислот. Впрочем, интоксикация возможна и без значительного увеличения анионного дефицита. При серьезном отравлении этиленгликолем (50 мг/100 мл) осмоляльный дефицит возрастает приблизительно на 10 мосм.
И осмоляльный, и анионный дефицит могут оставаться повышенными, несмотря на низкий сывороточный уровень этиленгликоля, в связи с накоплением в крови гликолата.
- Сывороточные уровни. Количественное определение требует газовой хроматографии и не включается в рутинный токсикологический жрининг. Сывороточная концентрация выше 50 мг/100 мл служит показанием к гемодиализу. При интенсивном лечении выздоровел даже пациент с уровнями этиленгликоля 145 и 560 мг/100 мл через 8 и 1 ч после приема внутрь этой жидкости соответственно.
У выживших эта концентрация достигала 650 мг/100 мл, а в легальных случаях колебалась от 98 до 775 мг/100 мл. С клинической картиной лучше коррелируют уровни не самого этиленгликоля, а гликолевой кислоты и бикарбоната, поскольку они отражают эффект его токсичных метаболитов.
Этиленгликоль (НО-СН2-СН2-ОН, гликоль, 1,2-этанди- ол) - это бесцветная или слегка желтоватая сиропообразная сладковатая на вкус жидкость, не имеющая запаха; является двухатомным спиртом жирного ряда. Относительная плотность этиленгликоля составляет 1,113, температура кипения - 197 °С, температура замерзания - около 15,6 °С. Этиленгликоль хорошо растворяется в этаноле, ацетоне, воде, плохо в жирах и эфирах: коэффициент его распределения в системе липиды - вода равен 0,5. Летучесть этого соединения невелика: насыщающая концентрация в воздухе при температуре 25 °С составляет приблизительно 0,5 мг/л.
Этиленгликоль широко применяется в органическом синтезе, кожевенной, текстильной, табачной, фармацевтической и парфюмерной промышленности. В 1917 г. было установлено, что его водные растворы обладают низкими температурами замерзания (до -65 °С). Это свойство этиленгликоля нашло применение в технических жидкостях, обеспечивающих функционирование различных систем при низких температурах: антифризных, тормозных и балансировочных жидкостях, антиобледенителях и др.
Сходными, однако не идентичными свойствами, обладают и эфиры этиленгликоля, которые носят общее название цел- лозольвы. Наибольшее практическое значение имеют неполные эфиры алифатического ряда (монометиловый, моноэтило- вый и др.). Используются целлозольвы в органическом синтезе, в качестве растворителей, некоррозивных антифризов, ан- тикристаллизационных присадок к моторным топливам. Содержание этиленгликоля и целлозольвов в указанных жидкостях колеблется от 25 до 65 %.
Смертельная доза этиленгликоля значительно колеблется (от 50 до 500 мл), составляя в среднем 100-300 мл или 1,5- 5 мл/кг. Этиленгликоль относится к 3-му классу опасности, ПДК = 5 мг/м 3 .
Токсичность эфиров этиленгликоля возрастает с увеличением их молекулярной массы. Так, по LD50 они располагаются следующим образом: моноэтиловый > монопропиловый > мо- ноизопропиловый > монометиловый > монобутиловый. Как видно, исключение из этого правила составляет лишь метил- целлозольв, более токсичный, чем этилцеллозольв. Следует отметить, что острая пероральная токсичность у этиленгликоля выражена в меньшей степени, чем у его эфиров. По данным Ю.Ю. Бонитенко и соавт. (2000), среднесмертельная доза метилцеллозольва - 100 мл и более. Этилцеллозольв характеризуется меньшей токсичностью: смертельная доза при приеме внутрь составляет 250 мл и более.
Этиленгликоль, как и его эфиры, способен проникать в организм любыми путями, однако их значимость для развития интоксикации различна. Острые ингаляционные отравления этиленгликолем маловероятны из-за его низкой летучести, однако возможно развитие хронической интоксикации при длительном воздействии паров и аэрозоля этого яда. В отличие от этиленгликоля его эфиры, обладающие значительно большей летучестью, способны вызывать ингаляционные интоксикации. Особенно высока опасность ингаляционных поражений у метилцеллозольва. Накожные аппликации целлозольвов сопровождаются в основном местными эффектами, а при длительном действии, как и повторные ингаляции, приводят к хронической интоксикации.
Этиленгликоль и его эфиры достаточно быстро всасываются слизистой желудка, после чего относительно равномерно распределяются в организме. Максимальная концентрация этиленгликоля в крови при пероральных отравлениях определяется в первые 6 ч после приема яда, а длительность его циркуляции составляет от 24 до 48 ч. Период полувыведения этиленгликоля колеблется от 2,5 до 5 ч, однако в присутствии этанола он может увеличиваться до 17 ч и более. Период полувыведения гликолевой кислоты, являющейся одним из наиболее токсичных метаболитов этиленгликоля, несколько больше - приблизительно 7 ч.
Этиленгликоль и его эфиры подвергаются в организме достаточно интенсивному метаболизму в системе АДГ. Продуктами биотрансформации являются альдегиды (гликолевый, глиоксалевый) и кислоты (гликолевая, глиоксиловая, щавелевая), которые гораздо более токсичны, чем этиленгликоль.
Под влиянием АльДГ или альдегидоксидазы гликолевый альдегид превращается в гликолевую кислоту, которая, в свою очередь, при участии лактатдегидрогеназы или оксидазы ги- дроксикислот окисляется в глиоксиловую кислоту. Определенная часть гликолевого альдегида метаболизируется в глиоксаль, трансформация которого в глиоксилат может происходить как ферментативным (с помощью АльДГ), так и неэнзиматическим путями. Именно гликолевая и особенно глиоксиловая кислоты являются наиболее токсичными продуктами метаболизма этиленгликоля. Метаболизм глиоксиловой кислоты в организме осуществляется несколькими путями:
? трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием лактатдегидрогеназы или альдегидоксидазы;
? образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной кислоты и разложением последней на воду и углекислый газ;
? трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина В6 и далее, взаимодействии с бензойной кислотой - превращением в гиппуровую кислоту;
? конъюгацией с образованием оксаломалата, формил-S- СоА, а-гидрокси-(3-кетоадипината и а-гидрокси-|3-кетоглу- тарата.
В качестве кофакторов окисления глиоксиловой кислоты выступают тиамин и пиридоксин, что служит обоснованием их применения при лечении отравлений этиленгликолем.
Метаболические превращения моноэфиров этиленгликоля в системе АДГ могут осуществляться двумя путями: разрывом эфирной связи и окислением спиртовой группировки. В первом случае образуется соответствующий спирт (альдегид) и этиленгликоль, во втором - альдегид и оксикислота. Образовавшиеся кислоты могут конъюгировать с ацетилгли- цином или под воздействием карболидазы и деалкилазы окисляться до углекислого газа и воды. Целлозольвы с длинной цепью также могут превращаться в организме под действием соответствующих ферментативных систем в глюкуроновые и сульфатные производные.
Эфиры этиленгликоля способны выделяться из организма в неизмененном виде и в форме метаболитов. В течение суток с мочой выводится до 20-30 % принятого этиленгликоля в неизмененном виде и около 1 % в форме щавелевой кислоты. При этом концентрация этиленгликоля и его метаболитов в моче в фазе элиминации превышает их уровни в крови. Элиминация целлозольвов с мочой осуществляется преимущественно в форме соответствующих оксикислот и аминокислотных конъюгатов. Целлозольвы, кроме того, могут выводиться и с выдыхаемым воздухом.
Механизм токсического действия этиленгликоля достаточно сложен. В нем принято выделять эффекты, обусловленные действием неизмененной молекулы яда и продуктов его биотрансформации. Для первых характерно неэлектролитное и нейротоксическое действие, а также влияние на сосуды, для вторых - органотропные или специфические эффекты.
В действии неизмененной молекулы этиленгликоля можно выделить два аспекта:
? наличие у этиленгликоля характерных для всех спиртов наркотических свойств, выраженных, однако, в незначительной степени;
? высокая осмотическая активность этиленгликоля и, по- видимому, его метаболитов, что способствует перераспределению жидкости по осмотическому градиенту с развитием ги- дропической дегенерации клеток.
Наряду с наркотическим действием этиленгликоль проявляет себя как нейроваскулярный яд, поражая прежде всего сосуды головного мозга. Нейротоксичность гликоля в определенной степени связана и с конечным продуктом его биотрансформации - щавелевой кислотой, которая, взаимодействуя с кальцием в биосредах, образует кристаллы нерастворимого оксалата кальция, осаждающегося в стенках капилляров мозга и других органов.
Токсическое действие этиленгликоля на сосуды не ограничивается лишь сосудами головного мозга. Отравление этиленгликолем сопровождается поражением эндотелия артериол и капилляров, которое носит распространенный характер и обнаруживается во многих органах и тканях. Токсичность основных продуктов биотрансформации этиленгликоля распределяется следующим образом: глиоксиловая кислота > гликолевый альдегид > оксалат > гликолевая кислота. Все указанные вещества, кроме самого этиленгликоля, способны ингибировать митохондриальный транспорт электронов, разобщать окисление и фосфорилирование, угнетать синтез белка. Взаимодействуя с оксалоацетатом, глиоксиловая кислота трансформируется в ок- саломалат - мощный ингибитор изоцитратдегидрогеназы и аконитгидратазы - важнейших ферментов цикла Кребса.
Существенное значение в патогенезе интоксикации этиленгликолем имеют также нарушения водно-электролитного баланса. Электролитные сдвиги характеризуются гипокаль- циемией, повышением уровня неорганических фосфатов в крови и снижением экскреции магния почками. Определенный вклад в развитие интоксикации вносят расстройства баланса жидкости, развивающиеся вследствие высокой осмотической активности этиленгликоля и его метаболитов, которые, накапливаясь в клетках печени, почек, мозга и других внутренних органов, способствуют их отеку и гидропиче- ской дегенерации.
Особенно значительные изменения происходят в почках, поэтому этиленгликоль относят к нефротоксическим ядам. В основе токсической нефропатии при интоксикации этиленгликолем лежит гидропическая дистрофия канальцисвого эпителия, ведущая к развитию гликолевого выделительного нефроза. При легких интоксикациях этот процесс носит обратимый характер, в более тяжелых случаях развивается билатеральный кортикальный некроз почек. Определенный вклад в поражение почек вносят и кристаллы оксалата кальция, которые способствуют нарушению почечного кровотока и процессов фильтрации в почках. Примерно такие же процессы при тяжелых отравлениях этиленгликолем могут привести и к поражению гепатоцитов и нейроцитов.
В патогенезе интоксикаций важную роль играет метаболический ацидоз, обусловленный в первые часы накоплением в организме соответствующих оксиуксусных кислот, а в более поздние сроки - избыточным образованием кетоновых тел (Е.Ю. Бонитенко и соавт., 2003). Эфиры этиленгликоля и продукты их метаболизма способны вызывать нарушения углеводного обмена, которые заключаются в подавлении синтеза лактата и стимуляции утилизации этого соединения, а также глюкозы. Определенное значение в реализации токсических эффектов и продуктов биотрансформации этиленгликоля имеют, вероятно, снижение образования АТФ, изменение активности некоторых ферментов межуточного обмена, а также гипокалиемия и гипокальциемия, которые носят, по-види- мому, вторичный характер.
Проявления интоксикации. Клинические симптомы острых пероральных отравлений этиленгликолем и его эфирами характеризуются фазностью развития. Выделяют следующие стадии: начальную, относительного благополучия, выраженных проявлений (А - преимущественно мозговых нарушений, Б - поражения печени и почек, других паренхиматозных органов), восстановления. По данным Ю.Ю. Бонитенко и соавт. (2000), дозы этиленгликоля, вызывающие отравления легкой, средней и тяжелой степени в среднем составляют соответственно 58, 132 и 315 мл.
Клиническая картина отравлений гликолями характеризуется полисиндромностью. При этом наиболее типичными синдромами являются: токсическая энцефалопатия, гастроинтестинальный синдром, синдром острой сердечно-сосудистой недостаточности (первичный токсикогенный коллапс, экзо- токсический шок, вторичный соматогенный коллапс, нарушения гемодинамики на фоне острой почечной недостаточности), синдром острой почечной и печеночной недостаточности. Основные морфологические изменения при отравлениях этиленгликолем и его эфирами развиваются в ЦНС, почках и печени. У погибших в ранние сроки наибольшие изменения наблюдаются в ткани головного мозга, где при патолого-анатомическом исследовании определяются резкое венозное полнокровие, отек оболочек и вещества мозга, рассеянные множественные кровоизлияния, дистрофические изменения клеток, а иногда и кристаллы оксалатов. При гибели отравленных гликолями в поздние сроки отмечаются выраженные изменения печени и особенно почек, которые в таких случаях увеличены, капсула напряжена и с трудом снимается, в клетках почечных канальцев регистрируются проявления гидропической дистрофии и некротические изменения. Нередко в просвете почечных канальцев находят кристаллы оксалатов, а в сосудах коркового слоя - тромбозы, стаз и фибриноидные некрозы. В ткани печени при гистологическом исследовании отмечается полнокровие, гидропическая дегенерация гепатоцитов и очаговые некрозы.
Методы профилактики и лечения. Лечение острых отравлений этиленгликолем и его эфирами проводится по общим правилам такового при острых экзогенных интоксикациях. В этом случае большое внимание должно уделяться органопротективным мерам в общем комплексе лечебных мероприятий.
Наиболее часто острые интоксикации этиленгликолем развиваются вследствие приема яда внутрь, поэтому большое значение в терапии отравлений приобретает деконтаминация ЖКТ, которая включает в себя зондовое промывание желудка, введение солевого слабительного (предпочтительнее сульфата магния). Эти мероприятия наиболее эффективны в первые 4-6 ч после приема яда, но на практике проводятся и в более поздние сроки.
Ведущую роль в терапии интоксикации этиленгликолем играют методы ускоренного выведения всосавшегося яда. Использование форсированного диуреза определяется тем, что этиленгликоль и его токсичные метаболиты преимущественно выводятся из организма с мочой. Кислые метаболиты этиленгликоля более интенсивно выделяются при повышении pH мочи, поэтому рекомендуется сочетание форсированного диуреза с ощелачиванием. Форсированный диурез используется как базисный метод.
Максимально эффективным при отравлениях этиленгликолем признается гемодиализ с помощью искусственной почки. Для повышения выведения метаболитов данного вещества целесообразно использование щелочного диализирующего раствора. Обязательным элементом комплексного лечения отравлений этиленгликолем является антидотная терапия. В качестве ее основного средства применяется этиловый спирт, который снижает токсификацию этиленгликоля за счет конкуренции за АДГ, метаболизирующую оба эти соединения в связи с тем, что сродство последней к алкоголю существенно выше, чем к гликолю. При лечении острых отравлений этиленгликолем и его эфирами этиловый спирт вводится в организм перорально или парентерально (внутривенно) в виде 30- 50 % и 5-10 % растворов соответственно. Его использование необходимо начинать как можно раньше и продолжать не менее 2-3 сут.
В некоторых источниках в качестве антидотов этиленгликоля рассматриваются такие соединения, как препараты кальция и магния. Основанием для их применения считается гипо- кальциемия, развивающаяся вследствие связывания кальция щавелевой кислотой, а использование магния мотивируется его способностью к образованию растворимого и удаляемого с мочой оксалата магния. Важное направление в лечении отравлений этиленгликолем - коррекция декомпенсированного метаболического ацидоза, закономерно развивающегося при тяжелых формах интоксикации. Также лечение включает значительное количество патогенетических и симптоматических мероприятий, которые не являются специфичными для данной интоксикации.
Клинические проявления острых пероральных отравлений этиленгликолем, его монометиловым и моноэтиловым эфирами так же, как интоксикации другими токсифицирующимися спиртами, характеризуются фазностью развития.
После приема ядов отмечается состояние неглубокого и кратковременного опьянения, протекающего в части случаев с агрессивными проявлениями, тошнотой, сонливостью; далее следует период мнимого благополучия, не сопровождающийся какими-либо существенными нарушениями состояния отравленных (за исключением случаев приема очень больших доз ЭГ). Продолжительность этого периода различна (тем короче, чем больше принято ядовитого агента) и составляет в среднем 4-8 часов. Такое развитие заболевания определяет позднее обращение пострадавших за медицинской помощью и поступление их в специализированный стационар в конце 1-х — на 2 сутки (Бонитенко Ю. Ю. и др., 1991; Бонитенко Е. Ю. и др., 2003), что значительно осложняет диагностику и лечение.
Клиническая картина начала развернутой стадии интоксикации сходна при отравлениях ЭГ и его эфирами и характеризуется явлениями острого гастрита (болями в животе, тошнотой, повторной рвотой и т. д.), токсической энцефалопатии (психомоторным возбуждением, сопором, комой, двигательным возбуждением, тремором) и метаболического ацидоза (Frommer J. Р. et al., 1982). Нередко уже в этой стадии имеются боли и болезненность в поясничной области, особенно у отравленных ЭГ и МЦ.
Весьма типичны для отравления ЭГ и целлозольвами изменения окраски кожи и слизистых оболочек — гиперемия с цианотичным оттенком лица, воротниковой зоны, акроцианоз, однако эти симптомы могут наблюдаться и при отравлениях другими спиртами.
Среди кардио-респираторных расстройств преобладают тахикардия, ослабление звучности первого тона на верхушке, а также выраженная (20—40 в мин) гипервентиляция, с глубоким шумным дыханием. Гипервентиляция несколько реже встречается у отравленных ЭГ.
В более поздние сроки (обычно на 2—4 сутки, хотя у отравленных ЭГ олигурия нередко развивается уже в конце 1 суток) отмечается токсическая нефро- или гепато-нефропатия с острой почечной или почечно-печеночной недостаточностью (боли в пояснице, жажда, анурия, гипертензия, симптомы уремии, желтуха и т. д.). Следует отметить, что ОПН, развивающаяся у отравленных ЭГ, относится к наиболее тяжелым формам почечной недостаточности токсического генеза (в ее основе часто лежит двухсторонний парциальный или тотальный корковый некроз) и нередко определяет прогноз интоксикации (Galiyas F.
Оценивая основные синдромы и осложнения тяжелых отравлений, необходимо отметить, что наименее благоприятно протекают интоксикации, вызванные МЦ и ЭГ. Обращает на себя внимание частое развитие у отравленных этими ядами тяжелой энцефалопатии, отека головного мозга, экзотоксического шока, дистрофии миокарда, отека легких, гепато-неф- ропатии.
Наиболее благоприятно протекают отравления ЭЦ, при которых сравнительно редко развиваются осложнения, а поражения печени и почек ограничиваются гепато-нефропатией 1-Й степени. Проявления интоксикации ЭЦ наиболее выражены в течение первых 2—4-х суток, дальнейшее течение заболевания, как правило, без осложнений.
Необходимо отметить, что клинические проявления отравлений ЭГ и его эфирами различаются в основном не качественно, а по степени тяжести поражения и, соответственно, преобладанием тех или иных синдромов. Так, для тяжелых отравлений ЭГ более характерно развитие тяжелой энцефалопатии и острой почечной недостаточности, интоксикациям МЦ свойственно формирование экзотоксического шока, а при отравлениях ЭЦ преобладают явления, обусловленные метаболическим ацидозом.
Сходство основных клинических проявлений значительно осложняет дифференциальную диагностику отравлений, которая базируется в основном на данных химико-токсикологического исследования остатков принятой жидкости и биологического материала (крови, мочи, промывных вод желудка).
При клинических исследованиях крови у отравленных ЭГ и целлозольвами в 1-2-е сутки интоксикации определяются неспецифические изменения — тенденция к эритроцитозу и повышение гематокрита (вследствие сгущения крови), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопенией, анэозинофилией. В дальнейшем изменения периферической крови зависят от характера осложнений и органных поражений.
При исследовании мочи у отравленных ЭГ и целлозольвами (в 1—2-е сутки) обнаруживаются сходные отклонения — снижение относительной плотности, протеин-, лейкоцит- и гематурия. Эти изменения более выражены у отравленных ЭГ и МЦ. У них также обнаруживается с большим постоянством цилиндрурия, причем в части случаев определяются не только гиалиновые, но и зернистые цилиндры. Кристаллы оксалата кальция, наличие которых считается характерным для отравления гликолем, обнаруживаются и в моче отравленных целлозольвами, хотя с меньшим постоянством и в меньших количествах.
Наиболее значительные отклонения биохимических показателей в начальной стадии тяжелых отравлений связаны с нарушениями КОС и газов крови. У отравленных ЭГ и его эфирами закономерно развивался декомпенсированный метаболический ацидоз, в ряде случаев со сдвигом pH до критического уровня, значительным дефицитом оснований и выраженным снижением раСО2 (Clay К. L. et al., 1977). После введения корригирующих растворов на 2—3-є сутки при отравлениях ЦЗ отмечается тенденция к газовому ацццозу, на 5—7-е сутки — к метаболическому алкалозу. При тяжелых отравлениях ЭГ на 2—3-є сутки наблюдаются сходные изменения, а к 5—7-м — ацидоз смешенного характера, обусловленный ОПН и гиповентиляцией вследствие гипергидратации легких.
Другие биохимические показатели при интоксикациях целлозольвами изменяются незначительно или умеренно. У пострадавших наблюдаются гиперферментемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, повышение уровня азота мочевины и креатинина, в первые сутки отравления — преходящая гипо-
калийемия. При отравлениях ЭГ и целлозольвами изменения в ранние сроки сходны, а в дальнейшем более значительны при интоксикациях гликолем и отражают в основном поражения печени и почек.
Структура отравлений этиленгликолем по степеням тяжести представлена на рис. 11 (Шиманко И. И., 1977).
