Анемия при опухолях (онкологических заболеваниях) - причины, механизмы развития

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови называется анемией. Это распространенное осложнение у онкологических больных. Его причины довольно хорошо изучены, и врачи знают, как с ним бороться. В «Евроонко» проводятся все виды лечения, направленные на коррекцию уровня гемоглобина при онкологии, включая переливания эритроцитарной массы .

Гемоглобин — белок, который находится в красных кровяных тельцах, эритроцитах. Он доставляет во все ткани тела кислород и удаляет из них углекислый газ. Если показатели гемоглобина при онкологии падают, органы начинают испытывать гипоксию — кислородное голодание. Причины снижения гемоглобина бывают разными, одна из них — онкологическое заболевание и побочные эффекты химиопрепаратов. Прежде чем повысить показатель, необходимо выяснить, почему произошло его снижение.

Гемоглобин определяют с помощью общего анализа крови. В норме он будет различаться у людей разного возраста, у мужчин и женщин.

Если содержание гемоглобина в крови падает ниже возрастной нормы, но не менее 10 г/дл (граммов на децилитр), у человека диагностируют легкую анемию, если до 8-10 г/дл — умеренной степени тяжести, 6,5-8 г/дл — выраженную, менее 6,5 г/дл — тяжелую, опасную для жизни. В соответствии с тяжестью расстройства врачи назначают те или иные виды лечения.

Почему снижается уровень гемоглобина при онкологии?

Снижение гемоглобина в онкологии может происходить по разным причинам. Среди основных можно выделить следующие:

Нехватка железа и питательных веществ. Железо — важный компонент гемоглобина, именно за счет него происходит присоединение и перенос кислорода.
Кровотечение из распадающейся опухоли.
Гемолиз — ускоренное разрушение эритроцитов в результате отравления организма веществами, которые выделяют в кровь раковые клетки.
Онкология костного мозга — главного органа кроветворения.
Гиперспленизм — увеличение селезенки. В норме этот орган «сортирует» клетки крови, отделяет старые и «больные» от здоровых и удаляет их. При гиперспленизме селезенка начинает слишком быстро удалять эритроциты из кровотока.
Дефицит веществ, которые стимулируют кроветворение.
Синдром анемии хронического заболевания — состояние, при котором активируются особые биологически активные вещества — цитокины. Они подавляют выработку эритропоэтина (гормон, который стимулирует кроветворение), образование новых эритроцитов, нарушают обмен железа.
Сопутствующие тяжелые и хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек.

Чаще всего гемоглобин снижается при таких раковых заболеваниях, как рак легкого (71% больных), почек, мочевого пузыря, матки, яичников (65%), множественной миеломе, лимфомах (до 71,6%). Более половины этих пациентов нуждаются в переливании крови. Особенно сильно снижается гемоглобин при метастазах, когда рак сильно распространяется в организме.

Пониженный гемоглобин при онкологии — один из возможных побочных эффектов противоопухолевой терапии. Химиотерапия снижает уровень гемоглобина за счет разрушения клеток красного костного мозга, которые участвуют в выработке эритропоэтина.

Какими симптомами проявляется понижение уровня гемоглобина в онкологии?

Симптомы зависят от степени снижения гемоглобина при онкологии, от общего состояния пациента, его физиологических возможностей. Если речь идет об относительно молодом человеке, без сопутствующих заболеваний, у которого онкология диагностирована не в совсем запущенной стадии, то при медленно нарастающей анемии его долго не будут беспокоить какие-либо симптомы. Самочувствие пожилых людей с хроническими заболеваниями, ослабленных пациентов при онкологической патологии на поздних стадиях начнет ухудшаться довольно быстро.

Основные симптомы пониженного уровня гемоглобина у онкологических больных:

Головные боли и головокружение.
Бледность.
Повышенная утомляемость.
Одышка. При выраженной анемии из-за нее для больного становятся сложными такие действия, как подъем по лестнице, ходьба и даже обычный разговор.
Боль в грудной клетке.
Учащенное сердцебиение. Кажется, что сердце «выпрыгивает из груди».
Отеки на руках и ногах.

Наиболее часто встречаются такие симптомы, как слабость, быстрое утомление. Если у онкологического больного появились жалобы из этого списка, нужно немедленно сообщить о них врачу.

Анемию диагностируют с помощью общего анализа крови. Намного сложнее бывает разобраться в ее причинах. Для этого могут потребоваться дополнительные исследования, такие как биохимический анализ крови, определение уровня железа, витаминов, тест стула на скрытую кровь, эндоскопические методы диагностики, исследование красного костного мозга и др.

Влияет ли низкий уровень гемоглобина на эффективность лечения онкологических заболеваний?

Из-за падения уровня гемоглобина не только ухудшается состояние онкологического больного, но и снижается эффективность противоопухолевой терапии. Анемия негативно влияет на выживаемость, прогноз:

Меньше кислорода получают не только нормальные ткани организма, но и опухолевые клетки. Из-за этого на них хуже действуют химиопрепараты, лучевая терапия.
Анемия ослабляет организм больного, и он хуже сопротивляется злокачественной опухоли.
Из-за тяжелой анемии приходится отменять некоторые противоопухолевые препараты, снижать их дозировки. Естественно, эффективность лечения из-за этого падает.

Какой должен быть гемоглобин для химиотерапии? Если отвечать на этот вопрос одной фразой, то чем ближе к показателям нормы, тем лучше. При анемии эффективность лечения всегда снижается. В 2002 году было проведено исследование, во время которого изучали роль снижения гемоглобина при онкологии молочной железы на поздних стадиях. Противоопухолевые препараты были эффективны у 78,6% пациентов с нормальным уровнем гемоглобина и лишь у 56,6% больных с анемией.

Снижается и эффективность лучевой терапии. Например, в 1998 году было проведено исследование, в котором приняли участие почти 1000 пациентов с раком головы и шеи. Все они проходили курсы лучевой терапии. Среди людей, у которых уровень гемоглобина был выше 12-13 г/дл, спустя пять лет остались в живых 58,2%, а среди тех, у кого показатели гемоглобина были ниже — только 28,4%.

Бывает ли при онкологических заболеваниях повышенный гемоглобин?

Обычно у мужчин повышенным считается уровень гемоглобина более 17,5 г/дл, у женщин — более 15,5 г/дл. Действительно, такое состояние встречается при некоторых онкологических заболеваниях.

Может ли низкий гемоглобин стать причиной рака?

Низкий уровень гемоглобина может стать первым симптомом онкологического заболевания, но не является его причиной. Анемия может быть вызвана самим онкологическим заболеванием, химиотерапией или сопутствующими патологиями, не связанными с раком. В качестве первого симптома низкий гемоглобин чаще всего отмечается при онкологии желудка, кишечника (из-за кровотечения), при онкологических заболеваниях крови, таких как лимфома, лейкемия.

Если человек некоторое время страдал анемией, а потом у него диагностировали рак, нужно помнить о правиле «после — не значит вследствие». Скорее всего, злокачественная опухоль уже давно была в организме, и именно она привела к снижению уровня гемоглобина, а не наоборот.

Как поднять гемоглобин при онкологии?

Пациенты часто спрашивают врачей-онкологов: «при каком гемоглобине не делают химиотерапию?». Иногда спрашивают другими словами, но по сути то же самое: «при каком гемоглобине можно делать химиотерапию?». Эти вопросы отчасти риторические. Да, эффективность химиопрепаратов при анемии снижается, и сами они еще сильнее снижают уровень гемоглобина. Но без противоопухолевого лечения ситуация тоже продолжит усугубляться, будет ухудшаться состояние больного. Анемия и рак - две серьезные проблемы, и сними обеими нужно бороться. А задача врача - выбрать тактику, которая будет наиболее эффективной и безопасной для пациента.

Лечение зависит от степени анемии. Оно направлено на устранение причины, вызвавшей данное осложнение, и на коррекцию уровня гемоглобина.

Если в качестве основной причины фигурируют побочные эффекты противоопухолевых препаратов, то зачастую это становится поводом пересмотреть схему терапии, изменить дозировки химиотерапевтических средств, заменить их на более безопасные. При этом врач-онколог должен действовать осторожно: изменение схемы лечения может снизить его эффективность и ухудшить прогноз для пациента.

При легкой анемии медикаментозная корректировать гемоглобин при химиотерапии нужно не всегда. В некоторых случаях достаточно изменить рацион питания, так, чтобы в нем присутствовало больше продуктов, богатых железом: красное мясо, печень, обогащенные железом злаки и бобовые, курага, изюм, листовые овощи. На то, чтобы уровень эритроцитов и гемоглобина пришел в норму, могут потребоваться месяцы. Для того чтобы ускорить этот процесс, врач может назначить прием железосодержащих препаратов.

Быстро поднять низкий гемоглобин при онкологии можно при помощи переливания эритроцитарной массы. Процедура помогает быстро восполнить содержание эритроцитов и гемоглобина в крови, устранить кислородное голодание тканей. Переливание кровекомпонентов — серьезная процедура, она грозит некоторыми тяжелыми осложнениями (хотя они и встречаются редко). Поэтому трансфузии назначаются только по специальным показаниям. Согласно приказу Минздрава РФ № 363 от 25.11.2002, переливание крови при низком гемоглобине при онкологии проводится по следующим показаниям:

При острой анемии: потеря 25-30% от общего объема крови и более, снижение гематокрита (соотношение между клетками и плазмой крови), выраженные нарушения циркуляции крови.
При хронической анемии: выраженные симптомы, которые не удается устранить с помощью других методов лечения. В данном случае важно искать первопричину нарушения и устранять ее.

Коррекция анемии может проводиться препаратами эритропоэтина — аналоги гормона, который в организме человека преимущественно вырабатывается почками и стимулирует образование новых эритроцитов в красном костном мозге. На данный момент применяются такие препараты, как эпрекс, неорекормон, эритростим, дарбопоэтин.

Эритропоэз-стимулирующие препараты применяют самостоятельно или в сочетании с препаратами железа. Исследования показывают, что они повышают уровень гемоглобина у онкологический больных, которые получают химиотерапию, в 60-70% случаев.

Однако, препараты эритропоэтина могут приводить к некоторым серьезным осложнениям, поэтому их назначают строго по показаниям, осторожно, предварительно оценив все за и против. В процессе лечения врач постоянно контролирует состояние больного.

Анемия при онкологических заболеваниях

Анемия часто встречается при злокачественных заболеваниях, в частности у большинства пациентов, получающих химиотерапию. В статье обсуждаются причины анемии у онкологических больных и методы ее лечения, в том числе трансфузии эритроцитарной массы, стимуляторы эритропоэза и внутривенные препараты железа.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, анемия, гемотрансфузии, стимуляторы эритропоэза, препараты железа.

Anaemia in oncology diseases

S.V. MOISEYEV
Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Internal Medicine, Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Anemia is common in malignant diseases, particularly in most patients receiving chemotherapy. The paper discusses the causes of anemia in cancer patients, its treatments, including packed red blood cell transfusion, erythropoietic stimulants, and intravenous iron preparations.

Key words: malignant tumors, anemia, hemotransfusion, erythropoietic stimulants, iron preparations.

Причины анемии в онкологии

Причины анемии можно разделить на 3 группы: снижение образования эритроцитов, усиление их разрушения и кровопотеря. У онкологических больных анемия имеет сложное происхождение и может быть обусловлена различными причинами, включая дефицит железа (хроническая кровопотеря, например, при колоректальном раке; недостаточное поступление железа при нарушении питания, связанном с отсутствием аппетита или тошнотой/рвотой; снижение всасывания железа при анемии хронических заболеваний), подавление эритропоэза (инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, например, при гемо-бластозах; подавление эритропоэза под действием различных цитокинов), гемолиз. Важную роль в развитии анемии играют химиотерапия и лучевая терапия, которые оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Некоторые противоопухолевые препараты (например, содержащие платину) обладают нефротоксичностью и могут вызывать анемию за счет снижения образования эритропоэтина в почках. Миелосупрессивный эффект цитотоксических препаратов может накапливаться при повторных циклах химиотерапии, что приводит к постепенному нарастанию анемии. Так, в исследовании ECAS частота анемии увеличилась с 19,5% в первом цикле химиотерапии до 46,7% в пятом цикле [3]. Увеличение числа циклов химиотерапии сопровождалось также ростом доли больных с анемией 2-3-й степени.

Выяснение причины анемии у больных с онкологическими заболеваниями имеет ключевое значение при выборе метода лечения [5]. В зависимости от среднего объема эритроцитов (MCV) выделяют следующие типы анемии: микроцитарная (100 fL), нормоцитарная (80-100 fL).

Основными причинами микроцитарной анемии являются дефицит железа и анемия хронических заболеваний. Макроцитарная анемия (в большинстве случаев мегалобластная) обусловлена дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Нормоцитарная анемия развивается при кровопотере, гемолизе, недостаточности костного мозга, хронических заболеваниях и почечной недостаточности. На следующем этапе дифференциальной диагностики рассчитывают ретикулоцитарный индекс (РИ) по формуле:

РИ = число ретикулоцитов (%) х Ht / 45%,

где Ht - гематокрит, 45% - нормальное значение гематокрита.

В норме РИ составляет 1,0-2,0. Низкое значение индекса свидетельствует о снижении образования эритроцитов, которое может быть следствием дефицита железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, аплазии костного мозга или дисфункции костного мозга, в том числе связанной с химиотерапией. Высокий РИ соответствует нормальному или повышенному образованию эритроцитов в костном мозге, которое характерно для кровопотери или гемолитической анемии.

Лечение анемии при опухолях

Основными методами лечения анемии при онкологических заболеваниях, в том числе связанной с химиотерапией, являются трансфузии эритроцитной массы и введение препаратов эритропоэтина, стимулирующих эритропоэз. Последние необходимо сочетать с применением внутривенных препаратов железа с целью устранения функционального дефицита железа (см. ниже). При абсолютной недостаточности железа возможно введение только препаратов железа. В эпидемиологическом исследовании ECAS, проводившемся в европейских странах, лечение анемии, связанной со злокачественными опухолями, проводилось всего у 39% больных [3]. Чаще всего с лечебной целью применяли препараты эритропоэтина (44%) ± препараты железы или проводили трансфузии эритроцитной массы (38%), несколько реже назначали только препараты железа (17%). Средний уровень гемоглобина, при котором врачи начинали терапию, составлял около 10 г/дл.

Трансфузии эритроцитной массы

Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии - быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3% [6, 7]. Однако трансфузия эритроцитной массы дает кратковременный эффект и при хронической анемии не может рассматриваться как альтернатива другим методам лечения. Важное значение для оценки целесообразности гемотрансфузии имеет степень снижения уровня гемоглобина. Так, в руководстве EORTC указано, что трансфузия эритроцитной массы обоснована при снижении уровня гемоглобина

Однако при необходимости гемотрансфузии нельзя ориентироваться только на определенный пороговый уровень гемоглобина. Американские эксперты (National Comprehensive Cancer Network) в рекомендациях 2012 г. [5] предлагают выделять 3 категории онкологических пациентов с анемией: бессимптомная анемия, не сопровождающаяся серьезными сопутствующими заболеваниями; бессимптомная анемия, сочетающаяся с серьезными сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярная болезнь) или ассоциирующаяся с высоким риском (прогрессирующее снижение уровня гемоглобина после интенсивной химиотерапии или лучевой терапии); анемия, сопровождающаяся клиническими симптомами (стойкая тахикардия, одышка, боль в груди, головокружение, обмороки, выраженная утомляемость), которые ограничивают трудоспособность или повседневную активность. При первой категории трансфузия эритроцитной массы не требуется, однако пациенты должны оставаться под наблюдением. При второй категории решение о гемотрансфузии принимают индивидуально с учетом степени снижения уровня гемоглобина, тяжести сопутствующих заболеваний, риска дальнейшего нарастания анемии или нарушения гемодинамики и т.п. При третьей категории следует проводить трансфузию эритроцитной массы. Выраженность клинических проявлений анемии зависит от скорости и степени снижения уровня гемоглобина, длительности анемии, а также других факторов, оказывающих влияние на потребность тканей в кислороде. Если анемия развивается остро, то симптомы ее обычно более тяжелые, в то время как при постепенном снижении уровня гемоглобина физиологические механизмы (увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, изменения вязкости крови, повышение экстракции кислорода) могут компенсировать ухудшение способности крови к переносу кислорода. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или легких хуже переносят анемию вследствие нарушения компенсаторных механизмов. Даже при отсутствии клинических симптомов и сопутствующих заболеваний гемотрансфузии после химиотерапии могут быть показаны при прогрессировании снижения уровня гемоглобина.

Трансфузии эритроцитной массы могут вызывать различные осложнения, которые разделяют на следующие группы: острые иммунные (гемолитические, фебрильные негемолитические, аллергические и гемотрансфузионное острое поражение легких); острые неиммунные (бактериальные и вирусные инфекции, циркуляторная перегрузка, физический и/или химический гемолиз, эмболия, цитратная интоксикация, гиперкальциемия); отсроченные иммунные (гемолитические, болезнь «трансплантат против хозяина», посттрансфузионная пурпура) и неимунные (гемосидероз) [10].

В нескольких ретроспективных исследованиях было показано, что трансфузии эритроцитной массы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение некоторых злокачественных опухолей, в частности головы и шеи, могут ассоциироваться с увеличением частоты рецидивов и снижением общей выживаемости [11]. A. Churchhousea и соавт. [12] на основании 21 публикации проанализировали связь между гемотрансфузиями и исходами у 5378 пациентов, перенесших хирургическое лечение рака легкого. В части исследований было показано, что трансфузии сопровождаются увеличением риска рецидива опухоли после операции, а также снижением выживаемости. По мнению авторов, остается неясным, дают ли гемотранфузии прямой неблагоприятный эффект, или полученные данные отражают наличие других факторов, в частности самой анемии. Необходимо учитывать, что окончательно возможная связь между трансфузиями эритроцитарной массы и выживаемостью больных или риском рецидива опухоли не установлена. В приведенных выше исследованиях оценивали исходы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение опухолей, поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на другие клинические ситуации. Теоретический риск неблагоприятных исходов не может служить основанием для отказа от проведения трансфузии эритроцитной массы в тех случаях, когда это необходимо.

Стимуляторы эритропоэза

Альтернативой гемотрансфузиям в лечении анемии, связанной с химиотерапией, и анемии хронических заболеваний являются стимуляторы эритропоэза, которые включают в себя эритропоэтины альфа и бета и длительно действующие препараты, в том числе дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия). С 1993 г. эффективность этих препаратов в онкологической практике изучалась более чем в 80 контролируемых исследованиях, а также многочисленных мета-анализах [13]. J. Bohlius и соавт. [14] провели систематизированный обзор и метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность препаратов эритропоэтина в сочетании с трансфузиями эритроцитной массы или только гемотрансфузий в профилактике и лечении анемии у 9353 онкологических больных. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином альфа привело к значительному снижению относительного риска трансфузии эритроцитной массы на 36% (относительный риск (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07-3,84).

Более сложным является вопрос о влиянии стимуляторов эритропоэза на выживаемость онкологических больных. В 2007 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) на основании результатов нескольких рандомизированных исследований рекомендовала внести в инструкцию по применению эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина альфа предостережение, в котором лечение стимуляторами эритропоэза ассоциировалось со снижением общей выживаемости и/или локального контроля опухоли у пациентов с распространенным раком молочной железы, шейки матки, опухолями головы и шеи, лимфомами и немелкоклеточным раком легких [5]. В 3 из 8 исследований эффективность стимуляторов эритропоэза изучалась у пациентов, получавших химиотерапию, во всех исследованиях целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл. Необходимо отметить, что у пациентов с хронической болезнью почек, которая остается основным показанием к лечению стимуляторами эритропоэза, более высокие целевые уровни гемоглобина при применении подобных препаратов также ассоциировались с ухудшением исходов [19]. Увеличение риска смерти при лечении стимуляторами эритропоэза у онкологических больных было подтверждено в нескольких метаанализах более 50 рандомизированных контролируемых исследований. Относительный риск смерти составлял от 1,10 до 1,17, т.е. увеличился на 10-17% [15, 16, 20]. В то же время H. Ludwig и соавт. [17] и J. Glaspy и со-авт. [18] не подтвердили неблагоприятное влияние стимуляторов эритропоэза на выживаемость больных или прогрессирование опухолей.

Эксперты FDA считают возможным применение стимуляторов эритропоэза только для лечения анемии, вызванной химиотерапией. После завершения курса химиотерапии эти препараты следует отменить [21]. Стимуляторы эритропоэза могут усиливать опухолевый рост, поэтому их нецелесообразно назначать в тех случаях, когда ожидаемым результатом первичной и адъювантной химиотерапии является излечение. Однако препараты эритропоэтина могут применяться у пациентов, которым проводится паллиативная химиотерапия [5]. Сходной позиции придерживаются и эксперты Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) [22]:

Препараты железа

По данным M. Aapro [23], частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства из них выявляется анемия [23]. Частота дефицита железа была выше всего (60%) у пациентов с колоректальным раком, что, вероятно, отражало более высокую частоту хронической кровопотери у таких пациентов [24]. В исследовании H. Ludwig [25] было показано, что дефицит железа не только приводит к развитию анемии, но и сам (т.е. без анемии) может ассоциироваться с ухудшением общесоматического статуса по ВОЗ. В дополнительных исследованиях [26, 27] у пациентов с хронической сердечной недостаточностью восполнение дефицита железа приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни независимо от наличия анемии. Причинами дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровопотеря или нарушение поступления железа при анорексии или после хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, но и другие факторы, прежде всего увеличение секреции гепцидина - гормона, который образуется в печени, взаимодействует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [28]. Повышение уровня гепцидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Дефицит железа может быть не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза под действием эритропоэтина. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита [19].

Препараты железа можно назначать внутрь или внутривенно. Хотя пероральные препараты удобнее парентеральных, они оказывают медленное действие и часто вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (у 10-40% пациентов). Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора, если необходимо добиться быстрого восполнения дефицита железа и увеличения уровня гемоглобина, например, при анемии, вызванной химиотерапией, а также при наличии анорексии или тошноты/рвоты, которые не позволяют принимать препараты железа внутрь. Кроме того, внутривенное введение железа считают более эффективным при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз. Некоторые препараты железа можно вводить внутримышечно, однако эти инъекции болезненны, вызывают изменение цвета кожи и ассоциируются с развитием саркомы ягодичной мышцы [30]. По мнению М. Auerbach и соавт. [31], от внутримышечного введения препаратов железа следует отказаться.

В России для внутривенного введения применяют карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (феррлецит) и декстран железа (космофер), которые представляют собой сферические железоуглеводные коллоиды. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 ч после приема препарата, и железо не используется для эритропоэза. Препараты декстрана железа характеризуются высокой молекулярной массой и стабильностью, но их применение связано с повышенным риском аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа является железоуглеводным коллоидом, не содержащим декстран, крайне редко вызывает аллергические реакции и, в отличие от сахарата и глюконата железа, может вводиться в более высокой дозе.[32]. При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 мин, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином. Феринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более 3 раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще 1 раза в неделю).

Применение внутривенного введения препаратов железа может ассоциироваться со снижением затрат на лечение вследствие уменьшения доз, стимулирующих эритропоэз, и потребности в гемотрансфузии. F. Petrelli и соавт. [36] провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность перорального и парентерального введения препаратов железа у 1606 онкологических больных, получавших стимуляторы эритропоэза. Парентеральная терапия привела к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на стимуляторы эритропоэза на 29%, в то время как пероральное применение препаратов железа не оказывало влияния на эти показатели.

В исследовании M. Hedenus и соавт. [37] внутривенное введение препарата железа позволило снизить дозу эритропоэтина бета, которое достигло статистической значимости через 13 нед (р=0,029). В целом кумулятивная доза эритропоэтина снизилась на 25%. Возможность уменьшения доз стимуляторов эритропоэза имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами, а также и сокращения затрат. В приведенном выше исследовании экономия затрат, связанная со снижением доз эритропоэтина, покрывала любые дополнительные затраты на внутривенное введение препарата железа.

В первом опубликованном исследовании у пациентов, получавших стимуляторы эритропоэза, суммарная доза препаратов железа достигала 3000 мг [34], однако в остальных 5 исследованиях она составляла около 1000 мг [23].

Заключение

Общий анализ крови

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Напоминаем вам, что самостоятельная интерпретация результатов недопустима и приводимая ниже информация носит исключительно справочный характер.

Общий анализ крови без лейкоцитарной формулы и СОЭ: показания к назначению, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

Показания к назначению исследования

Общий клинический анализ крови - самое назначаемое лабораторное исследование для количественной и качественной оценки основных классов форменных элементов крови.

Исследование включает определение концентрации основных форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), уровня гемоглобина, величины гематокрита, а также расчет эритроцитарных индексов (MCV, RDW, MCH, MCHC).

Эритроциты (красные кровяные тельца) обычно составляют около 40% объема крови. Их основная функция — транспорт кислорода из легких по всему организму. Продолжительность жизни эритроцита составляет в среднем 120 дней. Таким образом, костный мозг должен постоянно вырабатывать новые эритроциты, чтобы заменить те, которые «стареют» и распадаются или же теряются в результате кровотечения. Изменения в количестве эритроцитов обычно сопровождаются изменениями и других показателей: гематокрита и уровня гемоглобина.

Гематокрит — это отношение объема красных кровяных телец к объему всех компонентов, называемых цельной кровью, на практике это доля, которую составляют все форменные элементы (количественно, в основном, это эритроциты) от общего объема крови.

Гемоглобин — это железосодержащий белок,содержащийся во всех эритроцитах, который придает клеткам характерный красный цвет. Гемоглобин позволяет эритроцитам связываться с кислородом в легких и переносить его в ткани и органы по всему телу.

Чаще всего низкий уровень гемоглобина сочетается с низким количеством эритроцитов и низким гематокритом и указывает на анемию.

Основные причины анемии:

Кровотечение - острое (при травмах) или хроническое (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, органов урогенитального тракта).
Недостаточность питательных веществ (дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12).
Повреждение костного мозга, например, при отравлении токсинами, при лучевой или химиотерапии или связанное с тяжелыми инфекциями.
Заболевания костного мозга (апластическая анемия, миелодиспластический синдром), онкологические заболевания (лейкемия, лимфома, множественная миелома) или другие виды заболеваний, которые распространяются на костный мозг.
Тяжелые и хронические заболевания почек, которые приводят к снижению выработки эритропоэтина (гормона, который стимулирует выработку эритроцитов костным мозгом).
Хронические воспалительные заболевания.
Снижение выработки гемоглобина (например, талассемия).
Чрезмерное разрушение эритроцитов, например, гемолитическая анемия, вызванная аутоиммунными заболеваниями или дефектами самих эритроцитов (гемоглобинопатия, аномалии мембраны эритроцитов (например, наследственный сфероцитоз)).

Эритроцитарные индексы — это расчетные показатели, которые дают врачу информацию о физических характеристиках эритроцитов и являются важным лабораторным инструментом для диагностики анемий и контроля эффективности терапии.

Тромбоциты - это форменные, безъядерные клетки крови, которые участвуют в формировании тромбов (сгустков крови). Тромбоциты способны к «склеиванию» (агрегации) друг с другом и адгезии («прилипанию» к поврежденной сосудистой стенке), что позволяет образовывать временный сгусток и останавливать кровотечения в мелких сосудах.

При недостаточном количестве тромбоцитов или нарушении их функции стабильный сгусток может не сформировываться, и возникает риск чрезмерного кровотечения. Тромбоциты «живут» в кровотоке от 8 до 10 дней, поэтому костный мозг должен постоянно производить новые тромбоциты, чтобы заменить те, которые стареют, истощаются и / или потребляются в результате кровотечения. Определение количества тромбоцитов в крови может помочь диагностировать ряд заболеваний, связанных со слишком низким или слишком большим количеством тромбоцитов.

Лейкоциты (белые клетки крови) - основные клетки иммунной системы и основа антимикробной защиты организма. Они защищают от инфекций, а также играют важную роль при воспалениях и аллергических реакциях.

Помимо инфекций и воспалений существует ряд состояний, которые могут повлиять на выработку лейкоцитов костным мозгом или выживаемость лейкоцитов в крови, например, рак или иммунное заболевание, что приводит либо к увеличению, либо к уменьшению количества лейкоцитов в крови. Подсчет лейкоцитов, наряду с другими компонентами общего анализа крови, предупреждает практикующего врача о возможных проблемах со здоровьем пациента.

Существует пять типов лейкоцитов, каждый из которых выполняет свою функцию: в зависимости от наличия в цитоплазме клеток специфических гранул выделяют подгруппу зернистых лейкоцитов (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и незернистых лейкоцитов (лимфоциты и моноциты).

Высокое количество лейкоцитов, называемое лейкоцитозом, может быть следствием ряда состояний и заболеваний. Вот некоторые примеры:

инфекции, чаще всего вызываемые бактериями и некоторыми вирусами, реже грибками или паразитами;
воспаление или воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, васкулит или воспалительное заболевание кишечника;
лейкоз, миелопролиферативные новообразования;
состояния, приводящие к отмиранию тканей (некрозу), например, травма, ожоги, операция илисердечный приступ;
аллергические реакции.

Низкое количество лейкоцитов (лейкопения) может быть результатом таких состояний, как:

повреждение костного мозга (например, токсинами, после химиотерапии, лучевой терапии);
заболевания костного мозга, когда костный мозг не производит достаточного количества лейкоцитов (например, миелодиспластический синдром, дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты);
лимфомаили другой рак, распространившийся (метастазирующий) в костный мозг;
аутоиммунные нарушения — организм атакует и разрушает собственные лейкоциты (например, волчанка);
диетический дефицит (например, дефицит витамина B12);
подавляющие инфекции (например, сепсис);
заболевания иммунной системы, такие как ВИЧ, которые разрушают Т-лимфоциты.

Когда подсчет лейкоцитов используется для мониторинга медицинских состояний, серия показателей лейкоцитов, которые продолжают расти или падать до аномальных уровней, указывает на то, что состояние или заболевание ухудшается. Количество лейкоцитов, которое возвращается к норме, указывает на улучшение и / или успешное лечение.

Подготовка к процедуре

Сдают кровь на анализ натощак, с момента последнего приема пищи должно пройти не менее 8 часов. Накануне исследования необходимо исключить стресс (физический и эмоциональный), резкие перепады температур (баню, сауну), прием чрезмерно жирной, сладкой, острой пищи, соблюдать обычный питьевой режим. Анализ крови сдают до проведения физиотерапевтических процедур и, по согласованию с лечащим врачом, до начала приема некоторых лекарственных препаратов.

В экстренных ситуациях вышеперечисленные правила нивелируются жизненной необходимостью исследования, которое в таких случаях проводят без подготовки.

Синонимы: ОАК. CBC without differential. Краткая характеристика исследования Общий анализ крови Кровь состоит из жидкой части (плазмы) и клеточных, форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Состав и концентрация клеточных элементов в крови меняются при различных физио.

Можно ли диагностировать рак по анализу крови?

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2020 году от рака погибло почти 10 миллионов человек. Единый анализ крови, который бы точно свидетельствовал о наличии злокачественной опухоли, стал бы настоящей революцией в онкологии. Однако на настоящий момент надежных способов поставить диагноз по анализу крови нет. О том, какие процедуры существуют для ранней диагностики — далее в статье.

Какие обследования нужно делать для ранней диагностики рака

Наилучшие результаты при лечении рака достигаются, когда заболевание обнаруживают на начальных этапах развития. Именно поэтому так важны регулярные самопроверки и скрининги. Каждый человек, который заметил у себя какие-либо отклонения от нормы, например, шишки или втяжения на коже, должен как можно скорее обратиться к врачу. А уже специалист-онколог назначит ряд необходимых анализов. Например, в медицинском центре «Анадолу» перечень таких обследований включает:

визуализацию внутренних органов и тканей;
взятие биологического материала для цитогистологического анализа (биопсия);
ряд лабораторных методов, в число которых входят, в частности, клинический, биохимический и еще некоторые анализы крови;
генетические тестирования.

Визуализация — это надежный и информативный способ диагностики злокачественных новообразований. Такие методики используют для определения местонахождения опухоли, оценки ее размеров, взаимодействия с окружающими органами и тканями. На основании полученных данных можно не только установить предварительный диагноз, но и определить стадию заболевания, а также отслеживать эффективность назначенного лечения.

Визуализационные анализы в онкологии могут включать:

рентгеновские обследования;
компьютерную томографию;
ультразвуковые, радиоизотопные, эндоскопические исследования;
магнитно-резонансную томографию;
позитронно-эмиссионную томографию, которую обычно совмещают с МРТ или КТ.

Биопсия опухоли заключается во взятии образца тканей из участка, который вызывает онкологическую обеспокоенность. Нередко биопсию проводят в ходе эндоскопического исследования, когда у специалиста есть возможность взаимодействовать непосредственно с новообразованием. Полученный материал направляют на изучение под микроскопом в лаборатории. Такое исследование позволит точно понять природу опухоли (доброкачественная или злокачественная), определить ее происхождение и стадию развития, что крайне важно для разработки схемы лечения.

Можно ли при помощи обычного анализа крови выявить рак?

Клинический анализ крови входит в стандартный протокол обследований для обнаружения рака, однако только лишь с его помощью диагноз установить невозможно. Тем не менее, регулярные анализы крови необходимы для отслеживания общего состояния пациента. Кроме того, сравнивая результаты предыдущих исследований, можно оценивать, как изменились те или иные показатели человека под влиянием лечения.

Какие типы анализов крови применяют в онкологии?

Обычно при диагностике онкологических заболеваний используют сразу несколько разных анализов крови:

общий клинический, с определением количества эритроцитов, лейкоцитов и ряда других показателей;
биохимический, показывающий концентрацию в крови некоторых белков, электролитов, холестерина и иных биологически активных соединений;
на содержание глюкозы;
на концентрацию определенных гормонов;
на содержание специфических онкологических маркеров.

Кроме того, сегодня проходят клинические испытания и еще ряда экспериментальных тестов, таких как CancerSEEK, тест Галлери и PanSeer. Это перспективные варианты однократного исследования крови, которые в будущем, возможно, будут приняты в качестве метода диагностики рака.

Какие вопросы нужно задать врачу на приеме?

Прийти на консультацию к специалисту-онкологу необходимо, если вы обнаружили у себя любые подозрительные симптомы. Цена позднего обращения здесь слишком велика, поэтому не следует стесняться лишний раз показаться врачу.

Для того, чтобы полностью прояснить ситуацию со здоровьем, можно задать врачу следующие вопросы:

насколько онкологически подозрительным с его точки зрения выглядит то или иное нарушение (большая родинка, странная шишка, втяжение кожи и др.);
какие дополнительные обследования необходимо пройти, чтобы точно определить характер и причину этого нарушения.

Если проведенный анализ покажет, что вероятность онкологической природы нарушения существует, следует задать врачу следующие вопросы:

есть ли вероятность того, что результаты обследования были недостоверными;
нужно ли и дальше проявлять настороженность, если обследование окажется недостоверным;
достаточно ли для точной установки диагноза одного обследования или нужно сдать дополнительные анализы? Какие?

В заключение

Анализы при раке — это комплексное обследование, которое включает целый ряд разнообразных методик. Исследования крови в этом перечне тоже присутствуют и вносят свой вклад в установление окончательного диагноза. Их используют наряду с визуализационными методиками, биопсией и другими лабораторными и инструментальными обследованиями. Однако единого теста, который способен обнаружить злокачественное новообразование только по изменения в крови, на данный момент не существует.

Сегодня исследователи разрабатывают ряд новых тестов, которые могут быть эффективны при диагностике рака в образцах крови. Но наиболее результативным способом получить максимальные шансы на полное излечение онкопатологии была и остается ее ранняя диагностика. Она возможна лишь при прохождении профилактических медицинских обследований.

Общий анализ крови: нормы и расшифровка результатов

Гематологические анализы — лабораторные тесты, которые предоставляют информацию о количественном и качественном составе крови. Они позволяют выявить многие негативные изменения в организме, сузить диагностический поиск, подобрать оптимальную схему лечения.

Виды гематологических исследований

Основным гематологическим исследованием является общий (клинический) анализ крови, результаты которого отражают общее состояние организма, обеспечивают врача информацией о характере гемопоэза (кроветворения). Анализ служит для диагностики воспалительных процессов, анемий, лейкемий и многих других патологических состояний.

Исследование назначается всем пациентам, обратившимся за специализированной медицинской помощью. Также оно проводится во время беременности, профилактических осмотров, при диспансеризации.

Биологическим материалом для исследования может служить капиллярная или венозная кровь. Клинический анализ крови состоит из множества тестов (от 8 до 30). Некоторые из них могут быть самостоятельными гематологическими исследованиями.

Авторская публикация:
Масуд Резванович Салихов
ординатор НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова

Авторская публикация:
ТКАЧЕНКО ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА
онколог-химиотерапевт, гериатр
Заведующий отделением краткосрочной химиотерапии, врач-онколог высшей категории
НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова

Анемия и способы ее коррекции у онкологических больных

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия, которая определяется как снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов или уровня гематокрита в единице объема крови.

Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате развития онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии. Классификация ВОЗ по степени выраженности выделяет легкую, умеренную, выраженную и угрожающую жизни анемии, совпадающими в цифровом выражении с градацией Национального института рака США (см. таблицу). Нормальным уровнем гемоглобина принято считать 12 г/дл у женщин и 13 г/дл у мужчин.

Классификация анемии

Выраженность анемии	ВОЗ, Hb г/дл	NCI, Нb г/дл
Норма	11	Норма
Легкая	9,5-10,9	10,0 - норма
Умеренная	8,0-9,4	8,0-10,0
Выраженная	6,5-7,9	6,5-7,9
Угрожающая жизни

По данным, полученным в результате полугодового наблюдения более чем за 15 тыс. больных с разными новообразованиями в Европе в 2001 г. (European Cancer Anaemia Survey - ECAS), анемия осложняла течение опухоли у 39% пациентов. В 35% случаев она присутствовала уже при постановке диагноза, у 48% больных со стабилизацией и рецидивом заболевания и в 1/3 (31%) случаев - у больных в ремиссии [18].

В этом же исследовании ECAS продемонстрировано, что частота анемии на фоне лучевой терапии составляет 28% по сравнению с 50% у пациентов, получающих химиотерапию - ХТ (причем в 77% этих случаев лечение включало препараты платины) [17].

Частота анемии выше у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы и составляет 81%, на 2-м месте - рак легкого (77%), далее следуют лимфопролиферативные опухоли, частота анемии при которых составляет 73%, 4 и 5-е места делят рак молочной железы и опухоли желудочно-кишечного тракта (62 и 61% соответственно), при опухолях головы и шеи и урогенитального тракта анемия присутствует с одинаковой частотой - в 51% случаев [18].

Существует много причин возникновения анемии у онкологических больных: нарушение метаболизма железа, кровопотеря, опухолевая инфильтрация костного мозга, гемолиз, недостаток питательных веществ, нарушение функции почек. Однако при злокачественном процессе, так же как и при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекционных заболеваний, помимо анемии, вызванной перечисленными причинами, развивается анемия хронического заболевания.

Синдром анемии хронического заболевания возникает в результате активации иммунной системы опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона G и интерлейкина-1 в крови и тканях. Цитокины нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона эритропоэза. Кроме того, медиаторы воспаления повинны и в сокращении времени жизни эритроцита со 120 до 90-60 сут.

Снижение гемоглобина и как следствие гипоксия являются факторами риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к ХТ, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно влияет на выживаемость больных.

I.Moullet и соавт. в 1998 г. показали, что при неходжкинских лимфомах анемия является неблагоприятным прогностическим фактором как для непосредственных результатов лечения, так и для выживаемости [отмечено сокращение времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и общей выживаемости - ОВ: p=0,0048 и p=0,0001 соответственно; рис. 1) [19].

Рис. 1. Выживаемость больных НХЛ в зависимости от наличия анемии.

По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, у 136 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой 2-летняя ОВ статистически значимо снижается с 50% при уровне гемоглобина более 10 г/дл до 20% при уровне гемоглобина менее 10 г/дл (рис. 2).

Рис. 2. Выживаемость больных ДККЛ в зависимости от наличия анемии.

Аналогичные результаты получены в исследовании L.Lee, включившем 134 больных раком головы и шеи, получавших неоадъювантную ХТ, а затем стандартную лучевую терапию.

Быстрый рост опухоли способствует гипоксии вследствие несоответствия ее массы и сосудистой сети. В свою очередь гипоксия способствует активации генов семейства HIF-1, экспрессия которых увеличивает выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), что вызывает увеличение ангиогенеза и дальнейший рост опухоли.

В одном из проспективных исследований изучали влияние степени гипоксии ткани рака головы и шеи на эффективность радиотерапии и долговременную выживаемость. Результаты показали, что гипоксия опухоли почти в 2 раза снижает возможность достижения полной регрессии и длительной выживаемости.

У 89 пациенток, страдающих раком шейки матки, был определен уровень насыщения опухолевой ткани кислородом до проведения лучевой терапии. Оказалось, что ОВ статистически значимо ниже у пациенток с гипоксичными новообразованиями (рис. 3) [14].

Рис. 3. Выживаемость больных раком шейки матки в зависимости от насыщения опухоли кислородом.

Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитной массы. Несомненно, они незаменимы при угрожающих жизни состояниях: острой кровопотере, глубокой анемии. Однако анемия злокачественного процесса, как правило, носит хронический характер, а частые гемотрансфузии существенно увеличивают риск возникновения побочных эффектов.

Рис. 4. Осложнения, связанные с гемотрансфузиями.

Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований начался с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина, который был открыт первым из гемопоэтических факторов роста. В 1953 г. A.Erslev идентифицировал эритропоэтин как гормон, контролирующий уровень гемоглобина. В начале 1970-х годов было показано, что он вызывает рост эритроидных колоний in vitro. У взрослых эритропоэтин синтезируется в основном в интерстициальных клетках коркового и мозгового слоя почек, а затем переносится с током крови в орган-мишень - костный мозг, где взаимодействует с рецепторами эритроидных клеток-предшественников. Взаимодействие данного цитокина со специфическим рецептором колониеобразующей эритроидной единицы стимулирует антиапоптотическое действие, пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидной направленности. В конечном счете он вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. После кислородного насыщения происходит инактивация гена эритропоэтина, который расположен на хромосоме 7. Его продукция прекращается до тех пор, пока вновь не поступит сигнал о гипоксии, указывающий на снижение эритроцитарной массы ниже нормы. Технологическая история эпоэтинов - это прежде всего способ получения рекомбинантной клеточной линии, используемой для синтеза эритропоэтина. В случае эпоэтина-α (разработка американской компании Amgen, торговое наименование препарата Epogen) для получения рекомбинантной клеточной линии использовали полноразмерный хромосомный ген эритропоэтина, который был интегрирован в хромосомы клеточной линии СНО (линия перевиваемых клеток яичника китайского хомяка). Получаемый затем на основе этой клеточной линии рекомбинантный эритропоэтин впоследствии получил непатентованное название эпоэтин-α.

Результаты первого рандомизированного исследования, опубликованные D.Henry, R.Abhels в 1994 г., продемонстрировали эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении анемии у онкологических больных, получающих ХТ [12]. В последующем результаты еще трех крупных открытых нерандомизированных исследований подтвердили, что применение эритропоэтинов приводит к повышению уровня гемоглобина, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучшению качества жизни больных даже при неэффективной ХТ 7.

К настоящему времени эритропоэтины уже стали важным компонентом лечения анемии, но все же вопросы остаются. Например, в 1/3 случаев анемии, вызванной ХТ, не удается добиться ответа на лечение эритропоэтином, а у остальных ответ на лечение может проявиться через несколько недель. При анемии, вызванной онкологическим заболеванием, внутривенное (но не пероральное) применение препаратов железа улучшает ответ на применение эритропоэтинов. Вопрос о влиянии эритропоэтинов на показатели выживаемости также остается открытым, поскольку проведенные исследования дали противоречивые результаты. При этом приводились данные лабораторных и ретроспективных клинических исследований о том, что наличие анемии может стимулировать ангиогенез, увеличивать злокачественный потенциал опухоли, снижать чувствительность опухоли к цитостатикам. Этот факт косвенно подтверждает, что анемия является неблагоприятным прогностическим фактором при некоторых опухолях. Для повышения эффективности лечения, повышения чувствительности опухоли к ХТ некоторые исследователи предложили использовать эритропоэтины при нормальном или повышенном уровне гемоглобина. К сожалению, результаты подобных работ оказались отрицательными: выживаемость пациентов, получающих эритропоэтин с профилактической целью, была хуже [2].

Так, в исследование BEST, предполагавшее профилактику анемии у больных диссеминированным раком молочной железы, были включены 939 пациенток. Целевым считали уровень гемоглобина, равный 12-14 г/дл. Отдаленные результаты лечения показали снижение 1-летней ОВ с 76 до 70% в группе эпоэтина-α (р=0,01) при равной непосредственной эффективности ХТ [1, 16].

Второе крупное исследование ENHANCE включило 351 пациента без анемии с опухолями головы и шеи, получающего лучевую терапию. Целевой уровень гемоглобина составил 14,5-15 г/дл. Получены аналогичные предыдущему исследованию результаты: выживаемость больных, получавших с профилактической целью эритропоэтин-р, оказалась значимо хуже. Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли связан с активацией рецепторов эритропоэтина, расположенных на опухолевых клетках, что послужило предпосылкой для определения экспрессии эритропоэтиновых рецепторов в опухолевой ткани. В результате получено статистически значимое уменьшение ВДП болезни у больных с рецептороположительными опухолями [1,23].

Следующее исследование DAHANCA-10, результаты которого были опубликованы в 2006 г., основывалось на изучении эффективности дарбэпоэтина-α у больных плоскоклеточным раком головы и шеи с нормальным уровнем гемоглобина. Исследование было прекращено после промежуточного анализа, показавшего увеличение частоты местных рецидивов и снижение продолжительности жизни больных, получавших эритропоэтин [20]. Еще два рандомизированных сравнительных исследования по профилактическому использованию эритропоэтинов - EPO-CAN 20, оценивающее эффективность эпоэтина-α у больных немелкоклеточным раком легкого, и AMGEN 20010103, изучающее влияние дарбэпоэтина-α на судьбу онкологических больных, - показали сходные результаты: снижение медианы продолжительности жизни, а при применении дарбэпоэтина еще и повышение летальности [23, 25].

Благодаря этим исследованиям появилась необходимость пересмотра показаний для назначения эритропоэтинов, - изменение целевого уровня гемоглобина, т.е. уровня, который не рекомендуется превышать. Согласно рекомендациям ASCO/ASH целевой уровень гемоглобина составляет 12 г/дл, EORTC рекомендует продолжать лечение, пока уровень гемоглобина не достигнет 12-13 г/дл, а выраженность симптомов анемии не ослабнет. После того как целевой уровень гемоглобина достигнут, лечение необходимо индивидуализировать: увеличить интервал между введениями и/или подобрать наименьшую эффективную поддерживающую дозу.

Если согласно ранним рекомендациям EORTC (2004 г.) лечение эритропоэтинами следовало начинать, ориентируясь на выраженность симптомов анемии при уровне гемоглобина 9-11 г/дл без сопутствующей лучевой терапии или ХТ, то в обновленной версии рекомендаций эритропоэзстимулирующие препараты можно применять при бессимптомной анемии с уровнем гемоглобина 11,9 г/дл, чтобы предотвратить его дальнейшее снижение (в индивидуальном порядке, учитывая особенности лечения, такие как длительность и интенсивность предстоящей ХТ). Профилактическое использование эритропоэтинов для предотвращения анемии у больных с нормальным уровнем гемоглобина перед началом ХТ и лучевой терапии, напротив, нецелесообразно [6].

На основании многочисленных исследований получены противоречивые данные о том, что при анемии, вызванной ХТ, результат лечения эритропоэзстимулирующими препаратами может зависеть от исходных характеристик больных. Исходя из этих данных, в рекомендациях EORTC содержится заключение, согласно которому не существует прогностических факторов ответа на лечение эритропоэтинами, которые могли бы использоваться в повседневной практике (за исключением функционального дефицита железа и дефицита витаминов). Некоторое прогностическое значение имеет низкий уровень эритропоэтина в сыворотке крови (в особенности при гемобластозах). Изучается прогностическое значение гепцидина и С-реактивного белка. Гепцидин - гормон, регулирующий метаболизм железа, - находится в зоне повышенного внимания, так как многие исследователи полагают, что он служит основным фактором развития анемии хронического заболевания. При воспалительных или инфекционных заболеваниях цитокины индуцируют синтез гепцидина, что приводит к повышенному захвату железа и его задержке в эпителии двенадцатиперстной кишки [22]. При воспалительных заболеваниях также нарастает уровень С-реактивного белка, высокая концентрация которого связана со снижением уровня гемоглобина и резистентностью к лечению эритропоэтинами. Таким образом, исходная концентрация гепцидина и С-реактивного белка у онкологических больных, возможно, позволяет предсказать ответ на лечение эритропоэзстимулирующими белками, что требует проведения дальнейших исследований.

Данные сравнительных исследований эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов противоречивы. Например, в исследовании R.Waltzman более эффективным оказался эпоэтин-α: он чаще вызывал ранний гематологический ответ и активнее снижал потребность в переливании эритроцитарной массы, чем дарбэпоэтин-α [26]. В то же время в исследовании L.Schwartzbеrg частота гематологического ответа была приблизительно одинаковой: 69% у больных, получающих дарбэпоэтин-α, и 72% - у больных, получающих эпоэтин-α [27]. В опубликованных в 2006 г. результатах исследования J.Glaspy эпоэтин-α и дарбэпоэтин-α также оказались примерно эквивалентными по таким показателям, как потребность в гемотрансфузиях, повышение уровня гемоглобина и улучшение качества жизни [9].

Таким образом, результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных в последнее время, убедительно свидетельствуют о том, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых противоопухолевых агентов, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную ХТ и лучевую терапию, позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Онако интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов - стимуляторов эритропоэза. Достигаемое при этом улучшение функционального статуса больного можно рассматривать как резерв повышения эффективности противоопухолевого лечения.

В настоящее время при назначении эритропоэзстимулирующих белков следует руководствоваться резолюцией экспертного совещания по использованию эритропоэзстимулирующих препаратов в онкологии (3 ноября 2007 г.).

Основными целями назначения эритропоэзстимулирующих препаратов являются:

1) повышение концентрации гемоглобина до целевых значений и ее поддержание;
2) снижение потребности в гемотрансфузиях;
3) повышение качества жизни пациентов.

До назначения эритропоэтинов следует исключить другие причины анемии: кровотечение, дефицит железа и витаминов (В12, фолиевой кислоты), гемолиз и др. При снижении концентрации гемоглобина менее 8 г/дл необходимо рассмотреть целесообразность гемотрансфузий наряду с назначением эритропоэзстимулирующих препаратов, при назначении эритропоэтинов оценить наличие индивидуальных факторов риска развития тромботических осложнений.

Целевая концентрация гемоглобина - 12 г/дл, при ее достижении дозу эритропоэзстимулирующего препарата снижают для поддержания целевой концентрации на фоне минимальной эффективной дозы.

Дозы эритропоэтинов и их модификация (рекомендации EORTC 2006):

При скорости увеличения НЬ, превышающей 10 г/дл за 2 нед или 2 г/дл за 4 нед, рекомендуется снизить дозу эритропоэтина в соответствии с инструкцией. Превышать целевую концентрацию гемоглобина (12 г/дл) не рекомендуется.

При отсутствии ответа на терапию, что определяется как повышение концентрации гемоглобина менее чем на 10 гд/л за 4-6 нед при отсутствии положительной динамики со стороны симптомов анемии, рекомендуется увеличить дозу в соответствии с инструкциями по медицинскому применению эритропоэтина. Продолжать терапию более 6-8 нед при отсутствии эффекта, несмотря на повышение дозы, нецелесообразно. Одновременное назначение внутривенных препаратов железа значительно повышает эффективность эритропоэтина. После завершения ХТ лечение эритропоэзстимулирующими препаратами целесообразно продолжить в течение времени, равного продолжительности 1-2 циклов ХТ.

На российском фармацевтическом рынке присутствуют три лекарственных препарата эпоэтин-α: Эральфон, Эпокрин (ЗАО фармфирма Сотекс, Россия) и Эпрекс (Силаг АГ, Швейцария), имеющие одинаковые показания к применению. С 1998 г. производится препарат Эпокрин, продемонстрировавший хорошую переносимость и высокую эффективность. Однако неудобная лекарственная форма: препарата (раствор в ампулах) ограничивала его применение пациентами в домашних условиях и усложняла работу среднего медицинского персонала в стационарах.

ЛИТЕРАТУРА

Читайте также: