Антигенпрезентирующая функция дендритных клеток под действием иммуномодуляторов. Влияние иммуномодуляторов на лимфоциты
Добавил пользователь Skiper Обновлено: 14.12.2024
Проведены исследования на лабораторных мышах по изучению CD68 позитивных клеток в тканях селезенки и тимуса под воздействием иммуномодуляторов Галавита и Т-активина. Действие препаратов приводит к перераспределению CD68 позитивных клеток как в тканях тимуса, так и селезенки. Наиболее значимые изменения наблюдаются в красной пульпе селезенки, а в тимусе - в корковом и кортикомедуллярной зоне долек. Достоверно значимые увеличения численности CD68 позитивных клеток в красной пульпе селезенки замечены на 7-е и 14-е сутки воздействия галавитом и на 14-е сутки введения Т-активина. В тканях тимуса резкие изменения количества CD68 позитивных клеток наблюдается на 7-е сутки введения галавита и на 14-е сутки воздействия Т-активина. По особенностям размеров и интенсивности окраски CD68 позитивные клетки были подразделены на четыре морфологические группы.
2. Гордова В.С. Адаптационные реакции макрофагов лимфоидных органов лабораторных животных на введение иммуномодуляторов / В.С. Гордова, О.А. Шатских, Е.М. Лузикова, Л.Р. Ялалетдинова, О.В. Мельникова, С.А. Ястребова и др. // Аллергология и иммунология. - 2015. - Том 16, № 3. - С. 312-313.
3. Коржевский Д.Э. Основы гистологической техники / Д.Э. Коржевский, А.В. Гиляров. - СПб.: Спец Лит, 2010. - 95 с.
4. Китаб G.L. Иммуногистохимические методы / G.L. Китаб, L. Rudbeck:Дако / пер. с англ. под ред. Г.А. Франко, П.Г. Малькова. - М., 2011. - 224 с.
5. Гордова В.С. Зависимость адаптационной реакции гистаминсодержащих клеток селезенки на поступление соли кремния от половой принадлежности крыс / В.С. Гордова, С.П. Сапожников, П.Б. Карышев, В.Е. Сергеева. // Эколого-физиологические проблемы адаптации: Материалы XVI Всероссийского симпозиума. Сочи, Красная Поляна, 17-20 июня 2015 г. - Москва: РУДН, 2015. - С. 40-41.
6. Linehan S.A. The mannose receptor is expiessed by subsets of APE in non-lymphoid organs / S.A. Linehan // BMC Immunol. - 2005. - Vol. 6. - P. 147-1477.
7. Regh J.E. The utility of immunohistochemisty for the identification of hematopoietic and lymphoid cells in normal tissues and interpretation of proliferative and inflammatory lesions of misse and rats / J.E. Regh, D. Bush, J.M. Ward // Toxicolpathol. - 2012. - Vol. 40. - P. 345-374. doi: 10. 1177/01926233 11430695.
8. Saito N. Ultrastructural localization of the CD68 macrophage-associated antigen in human blood neutrophils and monocytes / N. Saito, K.A. Pulboid, J. Breton-Corius, D.Y. Mason, E.M. Cramer // Am. J. Datlol. - 1994. - Vol. 139. - P. 1053-1059.
9. Holness C.L. Macrosialin, a mouse macrophage - restriched glycoprotein, is a member of the lamp/lgp.family / C.L. Holness, R.P. do Silva, J. Fawcett, S. Gordon, D.L. Simmons // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 9661-9666.
10. Gordova V.S., Djackova I.M., Sergeeva V.E., Saposhnikov S.P. Morphofuncional Adaptation of Rat Thimus Structures to Silicon Consumption with Drinking Water / V.S. Gordova, I.M. Djackova, V.E. Sergeeva, S.P. Saposhnikov // Bulletin of Experimental Biologi and Medicine - 2015. - Vol. 158, № 6. - Р. 816-819.
11. Artemeva I.L. Thymus Structures Containing Somatostatin / I.L. Artemeva, V.E. Sergeeva // Bulletin of Experimental Biologi and Medicine - 2015. - Vol. 159, № 3. - Р. 369-373.
В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются макромолекулы-маркеры, соответствующие определенной стадии развития. Они получили название CD-антигенов (от английского-clustersofdifferentiation - кластер дифференцировки). В настоящее время их известно более 200.
CD68 (кластер дифференцировки 68, макросиалин) - гликопротеин из семейства LAMP (лизоцим ассоциированный мембранный протеин), относится к интегральным трансмембранным белкам, содержит 333 аминокислоты, экспрессируется на поверхности моноцитов и макрофагов и используется для выявления макрофагов в тканях крыс и мышей [6, 7, 8].
CD68 играет роль в фагоцитарной активности тканевых макрофагов как во внутриклеточном лизосомальном метаболизме, так и во внеклеточных взаимодействиях клетка-клетка и клетка-патоген. Связывается с лектинами и селектинами, что позволяет макрофагу заякориваться в определенном участке ткани. Способен быстро рециркулировать между эндосомами и лизосомами, благодаря чему макрофаг передвигается по селектин-содержащей субстратной поверхности или по поверхности других клеток.
Экспрессируется CD68 преимущественно на мембране поздних эндосом [6]. Считается, что наличие у данного маркера ферментной активности препятствует повреждению мембран лизосомальными энзимами вследствие их деградации [7]. Кроме того, показано, что данная молекула процессирует антиген путем постепенного ферментативного расщепления фагоцитируемых клеткой объектов [8]. После процессинга макрофаги презентируют антиген Т-лимфоцитам. Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с антигенпрезентирующей клеткой, то Т-лимфоцит получит активационный сигнал, и с этого момента начнется собственно антиген-зависимый иммунный ответ [9].
Исследование воздействия фармакологических препаратов «Галавита» и «Т-активина» на популяцию антигенпрезентирующих клеток, способных к экзогенной презентации антигена, представляется нам весьма актуальной. С этой целью нами изучалась экспрессия молекул CD68 в тканях тимуса и селезенки при введении иммунномодуляторов «Галавита» и «Т-активина». Препарат Галавит - современный иммуномодулятор, который мобилизует на борьбу с возбудителями инфекций все звенья иммунной системы. Основное действующее вещество препарата Галавит - аминодигидрофталазиндион натрия. Лекарственное средство производится отечественной компанией ООО «Сэлвим», имеющей свое собственное фармацевтическое производство в городе Белгород. Т-активин - полипептидный препарат, получаемый из тимуса крупного рогатого скота и обладающий иммуностимулирующим действием. При иммунодефицитных состояниях препарат нормализует количественные и функциональные показатели иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов, восстанавливает активность Т-киллеров, функциональную активность стволовых гемопоэтических клеток, активирует макрофагальную систему. В медицинской практике используется в виде прозрачного бесцветного раствора. Лекарственное средство производится отечественной компанией «Биомед имени Мечникова» в России.
Объектом исследования служили селезенка и тимус 120 мышей-самцов массой 22-24 г в возрасте 6-7 недель. Животные были разделены на 4 групп: первая - интактные животные (n = 30); вторая группа - контрольная, включала 30 животных, которым внутримышечно вводили физиологический раствор в дозе 0,2 мг/животное один раз в день в течение 1, 3, 7, 14 суток; третья группа - опытные животные (n = 30) с внутримышечным введением «Т-активина» по 0,2 мг на животное один раз в день в течение 1, 3, 7, 14 суток; четвертая группа - опытные животные (n = 30) с внутримышечным введением «Галавита» по 0,2 мг на животное один раз в день в течение 1, 3, 7, 14 суток. Введение препаратов проводилось с соблюдением правил асептики и антисептики. Все действия, предусматривающие контакты с экспериментальными животными, проводились согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267), требованиям «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целях» (Страсбург, 1986) и принципы Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным. Выведение животных из эксперимента проводилось путем декапитации. Селезенку и тимус животных фиксировали 10 % нейтральным формалином, обезвоживали и заливали в парафин по стандартной методике. Парафиновые срезы обрабатывались иммуногистохимическим методом для выявления CD68+ клеток с использованием anti-CD-68 мышиных моноклональных антител [3]. Срезы толщиной 5 мкм готовились в ротаторном микротоме МПС-2 и после депарафинирования и регидратации в этаноле нисходящей концентрации срезы органов погружали в восстанавливающий цитратный буфер (pH = 6,0). Затем проводили высокотемпературную обработку прогреванием на водяной бане при 90-95 °С в течение 30 минут с целью демаскировки искомых антигенов в тканях. После ингибирования эндогенной пероксидазы 3 % раствором перикиси водорода на метаноле проводили иммуногистохимическую реакцию методом трехэтапного непрямого иммуноферментного анализа с использованием первичных моноклональных антител (МКАТ) к антигенному маркеру CD68 (CloneKP1) в разведении 1:50 согласно рекомендации фирмы изготовителя (Dako, Дания). Визуализацию связавшихся первичных МКАТ проводили стандартными биотин-стрептавидин-пероксидазным методом с использованием набора LSAB-2 (Labeled Streptavidin Biotin System Peroxidase) [4]. Для оценки специфичности иммунного окрашивания в каждом случае делали отрицательный контроль (обработка вместо первичных моноклональных антител контрольными антителами), результатом чего было отсутствие специфического иммунного окрашивания. Морфометрический анализ включал измерение размеров CD68 позитивных клеточных структур (при увеличении объектива 10, 40, 90 и окуляр 15) под световым микроскопом МИКМЕД-5 с винтовым окулярным микрометром МОВ-1. Расчет площадей клеток проводился с использованием компьютерной программы «SigmaScanPro 5.0». О количественном распределении клеток судили по подсчету их в 10 полях зрения при увеличении объектива 40 и окуляра 15. Статистическая обработка полученных цифровых данных проводилась с помощью программы MicrosoftOfficeExcel с учетом критерия Стьюдента.
В ходе исследований в тимусе и селезенке нами были выявлены 2 группы CD68+ клеток с двумя субпопуляциями внутри каждой из них. Первую группу составляют крупные, а вторую - мелкие клетки. Как среди крупных, так и среди мелких выявлены субпопуляции ярких и бледных по окраске клеток. Выявленные у исследуемых животных СD68+ клетки были подразделены на 4 морфологические группы: 1 - крупные яркие (I тип); 2 - крупные бледные (II тип); 3 - мелкие яркие (III тип); 4 - мелкие бледные (IV тип). Площадь крупных клеток в тимусе колеблется от 83,65-318,95 мкм2, а площадь мелких - от 16,65 до 83,65 мкм2. В селезенке площадь крупных клеток находится в пределах от 61,43 до 215,28 мкм2, мелких - 19,35-61,43 мкм2. Попытка сделать подобную классификацию СD68+ клеток была продиктована их возможностью относиться либо к макрофагам, либо к моноцитам, в зависимости от размеров.
Характеристика численности выделенных нами четырех типов CD68+ клеток показала, что чаще всего выявляются мелкие клетки, относящиеся к III и IV типам. Их резкое увеличение фиксируется на 7-е сутки эксперимента. Крупные как яркие, так и бледные CD68+ клетки, то есть клетки I и II типов выявляются в морфофункциональных зонах селезенки в гораздо меньших количествах, чем клетки III и IV типов. Число крупных и мелких СD68+ клеток в тканях селезенки на всех сроках эксперимента меняется обратно пропорционально (рис. 1).
В ответ на введение Т-активина более значимые изменения количества CD68+ клеток также замечены в красной пульпе селезенки. По сравнению с контролем их число к суточному сроку эксперимента снижается в 1,5 раза (в контроле - 38,8 шт., в опыте - 26,2 шт.), на 14-е сутки - повышается в 1,2 раза (в контроле - 38,8 шт., в опыте - 48,2 шт. в среднем в десяти полях зрения). Для маргинального синуса и белой пульпы селезенки характерны практически одинаковые колебания численности CD68+ клеток. При этом наибольшее количество CD68+ клеток регистрируется на 7-е сутки введения Т-активина, что в 1,2 раза превышает контрольные значения (в контроле - 9,2 шт., в опыте - 11,2 шт. в среднем в десяти полях зрения).
При введении Т-активина в морфо-функцииоональных зонах селезенки в основном преобладают мелкие бледные CD68+ клетки, принадлежащие IV-й субпопуляции. Различия в колебании численности этих клеток более значимы на 7-е сутки эксперимента. В целом на начальных сроках эксперимента (с 1 по 7 сутки) количество как мелких, так и крупных клеток увеличивается, но на 14 сутки мелких клеток становится почти столько же, что и при контроле, в то время как число крупных клеток становитсяв 1,5 раза выше контрольных значений (в контроле - 11,4 шт., в опыте - 17,6 шт. в среднем в десяти полях зрения) (рис. 2).
В тимусе при введении Галавита резкие изменения количества CD68+ клеток наблюдаются на 7-е сутки эксперимента. При этом в корковом веществе и на границе коркового и мозгового вещества долек количество исследуемых клеток меняется обратно пропорционально. К 7-ым суткам эксперимента наиболее часто обнаруживаются клетки IV типа (мелкие, бледные) и реже III типа (мелкие, яркие) с последующим снижением их численности на 14-е сутки введения Галавита.
При введении Т-активина значительные изменения количества CD68+ клеток наблюдаются в корковом веществе и на границе коркового и мозгового вещества долек тимуса. Их количество стабильно на всех сроках эксперимента, за исключением 14 суток, где наблюдается рост численности исследуемых клеток в корковом веществе в 4,6 раза (в контроле - 5,4 шт., в опыте - 24,8 шт.), кортикомедуллярной зоне в 3,5 раза (в контроле - 4 шт., в опыте - 14,2 шт. в среднем в десяти полях зрения). При анализе количественного соотношения выделенных морфологических групп CD68+ клеток тканей тимуса выявляются их однонаправленные реакции на разные сроки введения Т-активина. По сравнению с контролем на 1-е и 7-е сутки действия Т-активина количество всех типов клеток уменьшается, а на 3-и и 14-е сутки - увеличивается. Более выраженные изменения происходят клетками IV типа на 14 сутки эксперимента. Их становится в 3,7 раза больше по сравнению с контролем (в контроле - 6,4 шт., в опыте - 24 шт. в среднем в десяти полях зрения).
В селезенке CD68+ клетки чаще выявляются в красной пульпе. При этом большая часть этих клеток приходится на III и IV типы. Предположительно клетки этих типов относятся к моноцитарно-макрофагальным клеткам, так как именно в красной пульпе селезенки, представляющей собой ретикулярную ткань богатую элементами крови, чаще выявляются моноциты крови.
В белой пульпе степень выявляемости всех морфологических групп CD68+ клеток относительно низкая.
Крупные клетки, возможно, принадлежат к внутрифолликулярным дендритным макрофагам, образующимся из моноцитов и участвующих в презентации антигенов в селезенке.
Как в красной, так и в белой пульпе селезенки, макрофагов гораздо меньше по сравнению с моноцитами, что подтверждается результатами наших исследований.
В тимусе CD68+ клеток больше в корковом веществе и при этом преобладают клетки III и IV типов, идентифицирующиеся как моноциты. Крупные клетки I и II типов, соответствующие макрофагам, в корковом веществе долек тимуса обнаруживаются редко, что соответствует литературным данным [1].
В мозговом веществе тимуса наиболее часто выявляются CD68+ клетки III и IV типов.
Результаты наших исследований позволяют нам сделать следующие выводы:
1) введение иммуномодуляторов Галавита и Т-активина приводит к увеличению количества CD68+ клеток в красной пульпе селезенки и корковом веществе долек тимуса;
2) количество CD68+ клеток, как в тимусе, так и в селезенке резко увеличивается на 7 сутки введения как Галавита, так и Т-активина;
3) более высокая степень выявляемости CD68+ проявляется в морфо-функциональных зонах селезенки по сравнению с тимусом;
4) как в тканях селезенки, так и в тканях долек тимуса наиболее часто выявляемыми являются CD68+ клетки мелкие, яркие (III типа) и мелкие, бледные (IV типа);
5) при введении Галавита наиболее значимые повышения количества CD68+ клеток происходят на 7-е сутки, а при введении Т-активина - на 14-е сутки;
6) для иммуностимуляции более оптимальными сроками введения Галавита являются 7-е, а для Т-активина - 14-е сутки.
Иммуномодуляторы в комплексной терапии ОРВИ: возможности применения препарата Галавит
Т.В. Сологуб, О.Ю. Осиновец
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее массовыми заболеваниями, поражающими ежегодно до 25% населения стран мира. По данным ВОЗ, ежегодно каждый взрослый 2-4 раза болеет острыми респираторными заболеваниями, школьник - 4-5 раз, дети первого года жизни - от 2 до 12 раз [1]. В России отмечается подъем заболеваемости ОРВИ, доля которых в структуре всей регистрируемой инфекционной патологии достигает 85-90% (до 30 млн человек, 10-15% трудоспособного населения, 45- 60% - дети). С ОРВИ связано 30-50% потерь рабочего времени у взрослых и 60-80% пропусков школьных занятий у детей, а ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРВИ оценивается в 40 млрд руб.
К возбудителям ОРВИ относят более 200 видов респираторных вирусов, среди них вирусы гриппа (типы А, В, С), парагриппа (4 типа), аденовирусы (около 60 сероти-пов), риновирусы (более 100 серотипов), коронавирусы (4 серотипа), респираторно-синцитиальные вирусы (2 серо-типа) и др. В настоящее время отмечается тенденция к снижению частоты инфицирования вирусом гриппа (тип А - 12%, тип В - 3%) и росту активности других респираторных вирусов, в том числе парагриппа - до 50%, аденовирусов - до 5%, респираторно-синцитиальных вирусов - 4%, а также энтеровирусов - 1,2%, смешанных инфекций - около 23% случаев [5,6]. Кроме того, отмечается снижение общего иммунитета среди населения, что способствует росту заболеваемости ОРВИ, а иммунодепрессив-ное действие респираторных вирусов является причиной повторных ОРВИ и бактериальных осложнений [6].
Очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению ОРВИ и гриппа, т.к., несмотря на высокую эффективность современных вакцин против гриппа (80-90%), вакцинация не может защитить от других возбудителей ОРВИ. Поэтому заболеваемость ОРВИ среди вакцинированных лиц в осенне-зимний период остается высокой [6].
Если для профилактики и лечения гриппа в настоящее время используются специфические вакцины и противогриппозные химиопрепараты, то для борьбы с другими многочисленными видами респираторных вирусов средств специфической защиты и этиотропной терапии не существует. Поэтому современный подход к профилактике и лечению ОРВИ заключается в применении препаратов, повышающих защитные силы организма, способствующих созданию барьера на пути проникновения вируса. К таким препаратам относятся интерфероны, индукторы интерферонов и иммуномодуляторы - средства патогенетического действия [2,3,6].
Важно отметить, что противовирусные химиопрепараты для лечения гриппа обладают строгой этиотропной направленностью действия: блокаторы М2-белка (ремантадин) эффективны только против вируса гриппа типа А, ингибиторы нейраминидазы (занамивир, оселтамивир) - против разных штаммов вирусов гриппа А и нескольких штаммов вируса гриппа В, что ограничивает их широкое применение при ОРВИ, вызванных другими этиологическими возбудителями. В отличие от специфических химио-препаратов интерфероны, индукторы интерферонов и иммуномодуляторы проявляют неспецифическое действие при ОРВИ, что позволяет применять их против различных типов респираторных вирусов без точной лабораторной диагностики и расширяет клинические возможности.
Обоснованием к их применению при ОРВИ и гриппе служат полученные данные о патогенетической роли цитокиновых реакций, которые запускают каскад иммунологических реакций клеточного и гуморального типа. Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРВИ последних лет убедительно показали, что респираторные вирусы грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов. От адекватности иммунологических реакций зависят характер клинического течения и исход заболевания. В организме первый эшелон антиинфекционной защиты обеспечивается клетками врожденного иммунитета (моноциты/макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры), которые организуют реакции адаптивного иммунитета в ответ на внедрение патогена. При этом запускаются пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, активируются макрофаги, в дальнейшем подключаются вспомогательные или антигенпрезентирующие клетки. В результате наблюдается выброс цитокинов, запускающих как местные, так и системные воспалительные реакции [4]. Таким образом, в ответ на внедрение возбудителя включаются факторы адаптивного и специфического к данному вирусу иммунитета, представленного цитотоксическими Т-лимфоцитами и антителами изотипов IgM, A, G, E, обладающих специфичностью к различным патогенам.
Иммуномодуляторы применяются не только в комплексной терапии ОРВИ, но и в составе комплексной профилактики наряду со специфической иммунизацией (вакцинацией). Действие иммуномодуляторов направлено на активацию естественного и коррекцию адаптивного иммунитета и относится к методам неспецифической защиты населения.
Иммуномодуляторы представляют собой наиболее многочисленную группу лекарственных препаратов различного происхождения и химической природы [7]. К таким лекарственным средствам относится препарат Галавит (ЗАО «Медикор») - синтетический иммуномодулятор с дополнительным противовоспалительным действием, который применяется в клинической практике с 1997 г. Механизм действия препарата связан с его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров). Кроме этого, Галавит нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α и ИФН-γ). При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функций макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Галавит стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Препарат доказал свою эффективность в лечении и профилактике различных инфекций бактериальной и вирусной этиологии. При применении Галавита побочные эффекты практически отсутствуют - за исключением редких случаев индивидуальной непереносимости.
Изучение лечебного эффекта препарата Галавит при гриппе.
Эффективность препарата Галавит изучалась у больных гриппом на кафедре инфекционных болезней СЗГМУ им. И.И. Мечникова в эпидсезон 2009 г. Под наблюдением находились 45 больных в возрасте от 21 до 28 лет (средний возраст - 25,1±1,3 года); диагноз гриппа подтверждался с помощью ПЦР. Все пациенты имели легкую и среднетяжелую форму заболевания и получали дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. 20 больных получали дополнительно иммуномодулятор Галавит в дозировке 4 табл./сут. курсом 10 дней. Оценка эффективности проводимой терапии проводилась по результатам данных клинических и лабораторных исследований после курса лечения. Основными критериями эффективности служили положительная динамика клинических симптомов и результаты клинического исследования крови.
Препарат Галавит положительно влиял на клинические показатели, уменьшая продолжительность лихорадки, интоксикационного и катарального синдромов, и ускорял наступление выздоровления. Купирование температурной реакции отмечалось быстрее у больных, получавших Галавит: уже на 2-й день заболевания температура нормализовалась у 15% больных, принимавших Галавит, и ни у одного из пациентов контрольной группы. К 5-му дню лечения лихорадка купировалась у 95% пациентов из группы принимавших Галавит и только у 84% больных контрольной группы. Первые три дня заболевания интоксикация сохранялась у половины больных, но к 4-му дню явления интоксикации приобрели умеренный характер и сохранялись у 25% больных, получавших Галавит, и почти у половины пациентов из контрольной группы; быстрее исчезал катаральный синдром, проявлявшийся заложенностью носа, першением в горле и кашлем (рис. 1).
Изучение периферической крови пациентов позволило также отметить положительное влияние препарата на нормализацию некоторых показателей. Так, у пациентов, получавших Галавит, к моменту выписки наблюдалась нормализация уровня лейкоцитов, СОЭ, не было палочкоядерного сдвига. У пациентов контрольной группы сохранялся лейкоцитоз и была повышена СОЭ. Кроме того, дополнительно изучались показатели тиолдисульфидного равновесия (SH/SS). Было выявлено, что у пациентов, принимавших Галавит, коэффициент SH/SS увеличился на 15% (против 3% в группе контроля), что свидетельствовало об антиоксидантном действии препарата. Это действие объясняет быструю положительную динамику интоксикационного синдрома.
Важными аспектами, касавшимися повышения качества жизни больных, являлись субъективное улучшение самочувствия, повышение настроения в течение всего периода лечения у пациентов, принимавших Галавит.
Таким образом, можно заключить, что применение удобного в практике препарата Галавит оказалось весьма эффективным при лечении больных гриппом.
Изучение профилактического эффекта препарата Галавит при ОРВИ и гриппе.
В эпидсезон с октября по декабрь 2011 г. было проведено эпидемиологическое наблюдение, касавшееся эффективности применения препарата Галавит с целью профилактики ОРВИ, в организованных коллективах детей в 4 школах-интернатах Москвы. Наблюдались 279 детей в возрасте от 12 до 18 лет; большая часть из них относилась к группе часто болеющих детей или имела хронические заболевания в анамнезе. Случайным образом были выделены две группы.
В контрольной группе (81 человек) применялась только вакцинация против гриппа; в основной (197 человек) вакцинация дополнялась применением Галавита в дозе 50 мг/сут.: у 99 человек ежедневно в течение 5 дней через 2 нед. после вакцинации и у 98 человек - через день курсом 10 дней до вакцинации. Наблюдаемые группы детей не различались по половозрастным характеристикам. Период наблюдения для лиц всех групп составил 30 дней. Оценка эффективности проводилась на основании выявления случаев заболевания ОРВИ и гриппом с расчетом показателей эпидемиологической эффективности: индекса эффективности и показателя защищенности.
Показатели заболеваемости детей в группах эпидемиологического исследования представлены в таблице 1. В основной группе, получавшей курс Галавита в дополнение к вакцинации, заболело 9 детей, причем в подгруппе применения Галавита до вакцинации. Были поставлены диагнозы ОРВИ, острый ринофарингит (7 человек) и ОРВИ, острый ринофаринготрахеит (2 человека). Случаи заболевания ОРВИ регистрировались спустя 16- 18 дней после окончания приема Галавита. В контрольной группе было 4 заболевших; заболевания регистрировались с 8-го по 29-й день наблюдения. Важно отметить, что продолжительность заболеваний в основной группе была на 2 дня меньше, чем в контрольной.
Таблица 1.
Показатели заболеваемости
| Группы | Особенности вакцинации | Число заболевших ОРВИ |
|---|---|---|
| Основная | До начала курса Галавита (n=99) | 9 (9,2%) |
| После курса Галавита (n=98) | 0 | |
| Контрольная | В начале наблюдения (n=81) | 4 (4,9%) |
Для оценки профилактической эффективности применения препарата Галавит рассчитывались эпидемиологические показатели. В основной подгруппе с выявленными случаями заболевания ОРВИ индекс эффективности составил 2,0 при показателе защищенности 50% (уровень достоверности р≤0,05). Полученные данные показали хорошую эффективность комплексной профилактики гриппа и ОРВИ при сочетании вакцинации с приемом короткого курса иммуномодулятора Галавит.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об эффективности комплексного лечения и профилактики ОРВИ и гриппа с помощью иммуномодулятора Галавит. Препарат способствует сокращению сроков заболевания и ускорению выздоровления больных благодаря наличию дополнительного противовоспалительного действия.
Галавит может дополнять специфическую противогриппозную вакцинацию для повышения профилактического эффекта против широкого спектра возбудителей ОРВИ, а также использоваться с лечебной целью в комплексе с другими симптоматическими средствами лечения ОРВИ врачами амбулаторно-поликлинического звена, особенно в эпидемический период. Препарат Галавит имеет удобную для амбулаторного применения лекарственную форму в виде таблеток для сублингвального рассасывания по 25 м г. Обычно применяется схема ежедневного приема 100 мг (50 мг для детей) 5 дней, затем по 100 мг (50 мг для детей) через день в течение 10 дней.
Литература
1. Материалы ВОЗ 2006-2009 гг.
2. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. М., 2005. 243 с.
3. Романцов М.Г., Киселев О.И., Сологуб Т.В. Этиопатогенетическая фармакотерапия ОРВИ и гриппа // Лечащий врач. 2011. № 2. С. 92-96.
4. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. 2004. № 1. С. 3-6.
5. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии. М., 2008. 208 с.
6. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач. 2010. № 10. С. 66-69.
7. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью: учебное пособие / Под ред. М.Г. Романцова. М., 2005. 74 с.
Клеточные технологии в иммунотерапии злокачественных новообразований: дендритные клетки
Изучение механизмов иммунного ускользания опухоли показало, что рост, метастазирование и прогноз злокачественного новообразования зависят от функционирования иммунной системы пациента [1]. В настоящее время ведутся интенсивные работы по разработке и внедрению методов лечения, которые основаны на активации компонентов клеточного и гуморального противоопухолевого иммунитета. Одним из наиболее изученных и клинически эффективных методов является вакцинация с помощью дендритных клеток.
Дендритные клетки (ДК) — компонент клеточного звена врожденного иммунитета, выполняют антигенпрезентирующую и регуляторную функцию [2].
В организме человека ДК представлены гетерогенной популяцией, не имеющей одного общего антигенного маркера. Выделяют два основных типа ДК, которые в отечественной литературе называются миелоидными ДК (мДК) и плазмоцитоидными ДК (пДК), в зависимости от клетки-предшественницы (Рис. 1) [3].
Рисунок 1 | Образование и дифференцировка подтипов ДК (подробности в тексте) [3].
MDP — общий предшественник клеток миелопоэза; LMPP — общий предшественник лимфопоэза; pDC — пДК; conventional dendritic cells — мДК; monocyte derived cells — ДК, дифференцирующиеся из моноцитов.
Большинство ДК образуются из клетки-предшественника миелопоэза и представляют собой мДК, поэтому в зарубежной литературе для них введено понятие «конвенциональные ДК» (conventional DC). Часть ДК образуются из клетки-предшественницы лимфопоэза — это пДК [3]. Кроме того, было показано, что моноциты при определенных условиях могут трансформироваться в дендритные клетки [4], а также неопределенной остается классификационное положение резидуальных тканевых моноцитов (например, клеток Лангханса) [2].
После завершения дифференцировки ДК покидают костный мозг и с током крови достигают периферических органов и лимфатических узлов [3]. По некоторым данным, период полужизни ДК составляет от 5 до 7 дней в селезенке, лимфатических узлах, печени и почках, но может достигать и 25 дней (например, в легких) [5,6].
В отсутствие специфических медиаторов воспаления, фрагментов микробных клеток или других активаторов, дендритные клетки находятся в «спящем» состоянии (толерогенная форма), что выражается в продукции ими иммуносупрессорных молекул и индукции Treg лимфоцитов. В случае попадания в межклеточную среду активаторов ДК превращаются в зрелую форму и модулируют компоненты врожденного и адаптивного иммунитета, а также выполняют антигенпрезентирующую функцию (Рис. 2). При этом ДК мигрируют с периферии в регионарные лимфатические узлы [7].
Рисунок 2 | Две основных формы существования дендритных клеток: «спящая»/толерогенная и активная/зрелая форма (пояснения в тексте).
Зрелые ДК могут иметь разнообразный набор антигенов, но важнейшим является наличие молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II), с помощью которых ДК могут активировать CD8+ и CD4+ лимфоциты, запуская адаптивный иммунный ответ. Для модуляции работы клеток иммунной системы на поверхности ДК имеются различные рецепторы и костимуляторы, представленные на рисунке 3.
Рисунок 3 | Основные рецепторы зрелой ДК.
CD86, CD80 — костимуляторы передачи сигнала Т-лимфоцитам;
CD40 — стимулирует продукцию ИЛ-12 и ИФН-γ Т-хелперами;
А — молекулы межклеточной адгезии;
TLR — toll-like рецепторы, необходимы для захвата антигенов;
К — рецепторы к компонентам комплемента;
Кроме стандартного для антигенпрезентирующих клеток (АПК) представления антигена через MHC-II, ДК способны встраивать захваченный антиген в MHC-I, напрямую активируя CD8+ лимфоциты [7].
Рисунок 4 | Взаимодействие ДК с Т-лимфоцитами. Комплексы антиген+MHC-I и MHC-II распознаются рецепторами Т-лимфоцитов (TCR), при этом ДК выделяет медиаторы, способствующие дифференцировки CD4+ клеток либо в Th1, либо в Th2.
ДК участвуют во всех типах специфических иммунных реакций, в том числе и в противоопухолевом иммунитете [8]. Способность активировать клеточное звено иммунитета и высокая эффективность передачи антигена позволяет выделить ДК среди других АПК в качестве потенциальной мишени для противоопухолевой терапии.
Терапия с использованием ДК получила название «вакцинация дендритными клетками». Суть метода заключается в создании искусственного активного специфического иммунитета в отношении опухоли, однако для большей эффективности вводятся не сами антигены злокачественных клеток, а индуцированные ДК [9]. При этом ДК не просто выполняют роль АПК, а еще и выделяют ряд цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α), которые потенцируют пролиферацию и созревание иммунокомпетентных клеток [8, 9]. Протокол иммунотерапии ДК включает следующие этапы: забор ДК или их предшественников у пациента; индукцию их превращения в незрелые ДК; стимуляцию «созревания ДК»; введение клеток в организм пациента (Рис. 5) [9, 10]
Рисунок 5 | Этапы иммунотерапии с использованием ДК (подробности в тексте) [9].
Небольшое количество ДК можно получить непосредственным выделением из периферической крови пациента, однако их количество и фенотип могут быть неподходящими для эффективной иммунотерапии [11, 12]. Кроме того, ДК могут быть получены из клеток-предшественников, экспрессирующих CD34+, которые изолируют из костного мозга, периферической или пуповинной крови [13, 14]. Однако стандартным и наиболее эффективным методом является получение ДК из моноцитов периферической крови пациента, в связи с простотой метода и большим количеством получаемых клеток [9, 10]. Ряд исследований показал высокую эффективность ДК, полученных из моноцитов при иммунотерапии злокачественных опухолей 17.
Для превращения моноцитов в незрелые дендритные клетки их инкубируют со смесью цитокинов, которая содержит гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и один из цитокинов, ИЛ-4, ФНО-α или ИФН-α. ГМ-КСФ поддерживает пролиферацию и жизнеспособность клеток миелоидного ростка, а дополнительные цитокины способствуют дифференцировке в незрелые ДК. Незрелые ДК «нагружают» опухолевыми антигенами — инкубируют в среде, содержащей опухоль-специфичные пептиды, нуклеиновые кислоты, лизаты опухолевых клеток. В настоящее время вопрос оптимального варианта антигенной «нагрузки» ДК остается открытым. Активно изучается и показал хорошие результаты метод с использованием цельных опухолевых клеток и совместного культивирования ДК и опухоли [18, 19].После этого начинается «созревание» ДК. Этот этап необходим для экспрессии ДК рецепторов, необходимых для выполнения антигенпрезентирующей функции, кроме того, зрелые ДК начинают секретировать регуляторные цитокины. Для индукции созревания обычно используются различные комбинации ФНО-α с цитокинами, такими как ИЛ-1β, ИЛ-6, PGE2, ИЛ-18, интерфероны и лиганды TLR [9].
Зрелые ДК вводят в организм пациента внутрикожно, внутривенно, в лимфатические узлы или напрямую в опухолевый очаг [10].
Внедрение вакцин на основе ДК в клиническую практику началось в середине 90-х годов. Это были вакцины на основе ДК моноцитарного происхождения, культивированных со специфичными антигенами меланомы, такими как MART-1/Melan A и gp100 22. Кроме того, испытывались вакцины против В-клеточной лимфомы, миеломы, острого миелобластного лейкоза, рака предстательной железы и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20, 23-27]. Результаты исследований показали безопасность и иммуногенность вакцин на основе ДК. В случае ГЦК и меланомы удалось добиться активации CD8+-лимфоцитов не позднее 7 дня от начала терапии. В большинстве исследований принимали участие пациенты на поздних стадиях опухолевого процесса, однако у 10 % удалось добиться стойкой ремиссии заболевания. Кроме моноцитарных ДК, клинические испытания прошли вакцины на основе ДК, полученных из CD34+-клеток, а также плазмоцитоидные ДК. В обоих случаях вакцины обладали клинической эффективностью и были безопасны [28, 29].
В последнее время идет работа в области повышения эффективности доставки ДК в лимфатические узлы с помощью инъекций напрямую в лимфатические сосуды [30], а также в области сочетания вакцин из ДК и других вариантов иммунотерапии, например, блокады иммунологических контрольных «точек» (checkpoint blockade) [31].
Антигенпрезентирующая функция дендритных клеток под действием иммуномодуляторов. Влияние иммуномодуляторов на лимфоциты
И. И. Князькова, к. мед. н., доцент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ХНМУ
Иммуномодуляторы (ИМ) — лекарственные средства различного происхождения, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния. ИМ в терапевтических дозах восстанавливают нормальное функционирование иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Существует две классификации ИМ: по происхождению и по механизму действия. По происхождению ИМ подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые (табл.). По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Вместе с тем любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.
ИМ микробного (бактериального) происхождения. Основной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основная функция которых направлена на элиминацию микробов из организма. Препараты этой группы:
- усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Активированные моноциты и макрофаги синтезируют цитокины: интерлейкин (ИЛ) — 1, ИЛ-3, фактор некроза опухолей-α? (ФНО-α) и др., что приводит к активации как гуморального, так и клеточного звена иммунитета;
- активируют цитотоксическую функцию макрофагов, что проявляется их способностью разрушать in vitro сингенные и аллогенные опухолевые клетки.
Бактериальные ИМ разделяют на:
1. Системного действия:
- Бронхо-Мунал;
- Рибомунил;
- Ликопид.
2. Преимущественно топического действия:
 |
I. Препараты экзогенного происхождения
1. Бактериаль-
ные
Лизат S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae,
S. pyogenes, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis
Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum,
S. aureus, K. pneumoniae, C. pseudodiphteriticum, F. fusiformis,
C. albicans
Лизат S. pneumoniae, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniae,
M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacter, E. faecium, E. faecalis
Липополисахарид P. aeruginosa
Липополисахарид Bac. prodigiosum
Рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, S. pneumoniae,
H. influenzae, пептидогликан K. pneumoniae
Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка
Эхинацеи
пурпурной
травы сок
Сок эхинацеи пурпурной
II. Препараты эндогенного происхождения
1. Иммунорегуляторные пептиды:
Тактивин
Тималин
Тимоптин
Тимактид
Тимостимулин
Вилозен
Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
То же
То же
То же
Экстракт из тимуса крупного рогатого скота
То же
Тимоген
Бестим
Имунофан
L-глутамил-L-триптофан
D-глутамил-L-триптофан
Аринил-альфа-аспартил-лизил-валил‑тирозил-аргинин
Пептиды, синтезируемые клетками костного мозга
Рекомбинантный ИЛ-2
Рекомбинантный ИЛ-1b
Интерферон
Лейкинферон
Локферон
Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека
Комплекс естественных цитокинов
То же
Кипферон
Реаферон
Виферон
Роферон-А
Интрон А
Реальдирон
Авонекс
Бетаферон
Смесь комплексного иммуноглобулинового препарата
и человеческого рекомбинантного интерферона α-2
Рекомбинантный интерферон α-2
Рекомбинантный интерферон α-2b, витамин Е,
аскорбиновая кислота
Рекомбинантный интерферон α-2a
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон β-1a
Рекомбинантный интерферон β-1b
Амиксин
Арбидол
Циклоферон
Неовир
Тилорон
Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1‑метил-4-
диметиламинометил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой
кислоты гидрохлорид
Метилглюкамина акридонацетат
Оксодигидроакридинилацетат натрия
Аллокин-альфа
Мегосин
Ридостин
Аллокин-альфа
Производное госсипола
Натрия рибонуклеат
III. Химически чистые и синтезированные ИМ:
Левамизол
Диуцифон
Галавит
Гепон
Глутоксим
Аллоферон
Изопринозин
Иммуномакс
Фенилимидотиазол
Диаминодифенилсульфон, соединенный с метилурацилом
Производное фталгидрозида
Олигопептид из 14 аминокислот
Бис-(γ-L-глутамил) — L-цистеин-бисглицин динатриевая
соль
Олигопептид из 13 аминокислот
Инозин пранобекс
Иммуномакс
Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2004 с дополнениями.
Способностью усиливать иммунные реакции обладают многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и другие) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты . Эти средства, а также витамины и микроэлементы (в особенности цинк, магний, селен) часто объединяют в группу адаптогенов. Так, эхинацея активирует фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулирует продукцию ИЛ. Способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функцию Т- хелперов. Как средство растительного происхождения, содержащее инулин, левулозу, бетаин и другие компоненты, улучшает обменные процессы, особенно в печени и почках.
 |
- макрофаги и естественные киллеры, активация которых стимулирует врожденный иммунитет;
- Т- и В-лимфоциты, посредством которых стимулируется приобретенный иммунитет;
- костный мозг, который продуцирует предшественников лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов.
Эндогенные ИМ разделяют на иммунорегуляторные пептиды (тимусного и костномозгового происхождения) и цитокины (табл.). Иммуномодулирующее действие пептидов тимуса выражается в адекватном изменении функционального состояния клеток Т-системы иммунитета. На фоне нарушенных функций иммунной системы организма введение полипептидов тимуса характеризуется тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню.
Препаратом 1-го поколения является Тактивин — комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К 1- му поколению также относятся Тималин, Тимоптин и др. К препаратам из экстракта тимуса относится Тимостимулин, Вилозен. Преимуществом Тактивина является наличие в нем тимического гормона α 1 - тимозина. ИМ, представляющие собой пептидные экстракты из тимуса (Тимостимулин, Тимомодулин, Тимуровак) разрешены к применению в ряде стран Западной Европы. Следует отметить, что препараты тимуса представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их трудно стандартизовать. Препараты 2-го и 3- го поколений представляют собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса α 1 - тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Так, препарат Тимоген — дипептид, состоящий из триптофана и глутамина, являющийся частью препарата Тималин и обладающий выраженной иммунотропной активностью. Препарат Бестим состоит из таких же аминокислот и отличается от Тимогена наличием γ?-пептидной связи и присутствием не L-, а D-глутамина. Эти изменения повысили активность Бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественников лимфоцитов. Препарат Иммунофан (3- е поколение) представляет собой синтетический гексапептид — аналог участка 32-36 тимопоэтина.
К препаратам костномозгового происхождения относится Миелопид — препарат пептидной природы, полученный экстракцией из культуры клеток костного мозга млекопитающих. Миелопид представляет собой комплекс 6 миелопептидов (биорегуляторных пептидных медиаторов) с молекулярной массой 500-2000 D, которые продуцируются клетками костного мозга свиней. Препарат способствует восстановлению показателей гуморального звена иммунитета (стимулирует продукцию aнтител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток).
Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины — интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами процесса формирования иммунитета, в том числе противоопухолевого. Большие успехи в их получении достигнуты с внедрением генно-инженерных технологий, которые позволяют нарабатывать большие количества этих эндогенных веществ.
Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2, полученная методами генной инженерии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae , в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Основное действие ронколейкина заключается в активации и индукции пролиферации клеток- мишеней — Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы Ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками- мишенями.
Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, поскольку ИЛ-1β? является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета.
Препараты интерферонов. Интерфероны — это мощные цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Они синтезируются клетками под воздействием различных факторов и запускают биохимические механизмы защиты клеток того же вида животных и человека от вирусов. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, ??β и γ? обладающих противовирусным действием и выраженными свойствами ИМ. Интерфероны связываются с мембранными рецепторами, что запускает ряд внутриклеточных процессов: индуцируются некоторые ферменты, подавляется пролиферация, активируется фагоцитоз макрофагов, повышается специфическая цитотоксичность Т-лимфоцитов. Между интерферонами и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. Интерфероны могут действовать на вирус напрямую или опосредованно — за счет изменения иммунного ответа. Например, повышая экспрессию антигенов HLA, они стимулируют лизис зараженных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Помимо собственно противовирусного действия интерфероны участвуют в некоторых общих реакциях организма на вирусную инфекцию, в том числе в патологических иммунных реакциях, сопровождающихся повреждением тканей.
Методы генной инженерии позволили получить рекомбинантный интерферон α. -2b из культуры E. coli. Это один из небольших белков с молекулярной массой 15000- 27600, секретируемых клетками в ответ на вирусную инфекцию и некоторые стимулы. Интерферон α. -2b применяют для лечения злокачественных новообразований (меланомы, лимфомы из клеток центра фолликула и др.), при инфекционных заболеваниях (хронический гепатит В, остроконечные кондиломы). После введения интерферона α. -2b иногда возникает лихорадка, озноб и головная боль; реже отмечается действие на сердечно-сосудистую систему (артериальная гипотония и др.) и ЦНС (депрессия, спутанность сознания).
Интерферон β??-1а (рекомбинантный гликопротеид из 166 аминокислотных остатков) и интерферон β??-1b (рекомбинантный белок из 165 аминокислотных остатков) обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Их применение одобрено FDA для снижения частоты обострений при ремиттирующем течении рассеянного склероза. Наиболее распространенные побочные эффекты — гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия) и реакция в месте инъекции. Препараты природных и рекомбинантных интерферонов представлены в таблице.
 |
Арбидол оказывает противовирусное (специфически подавляет вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома) и иммуномодулирующее действие. Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерферониндуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям.
К высокомолекулярным химически чистым ИМ (табл.) относится полиоксидоний — N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD. По химическому строению имеет сходства с вещест- вами природного происхождения. Фармакологическое действие полиоксидония: иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксикационный и мембранопротекторный эффекты. Полиоксидоний проявляет следующие свойства нативного ИЛ-2: усиливает пролиферацию лимфоцитов и рост ИЛ-2-зависимых клеточных линий; усиливает цитотоксичность NK-лимфоцитов; характеризуется активацией резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; увеличивает антителообразование к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Клиническое применение ИМ .
Главной мишенью ИМ являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.
Как правило, при таких процессах, в зависимости от вида возбудителя, врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. При явлениях вторичной иммунологической недостаточности, наряду с противомикробными средствами целесообразно назначение и иммуномодулирующих препаратов.
Основные принципы применения ИМ:
- Основным показанием к назначению ИМ является наличие клинических признаков иммунной недостаточности, которая характеризуется часто рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, не поддающимися традиционным методам лечения.
- Перед началом лечения и на фоне терапии необходимо оценить характер иммунных нарушений и степень их выраженности. Снижение какоголибо параметра иммунитета у практически здорового человека не обязательно является основанием для иммунокоррекции, но требует наблюдения врача-иммунолога.
- ИМ используют в комплексной терапии одновременно с этиотропной терапией заболеваний, сопровождающихся клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности.
- Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных препаратов (например, развитие состояния, подобного синдрому хронической усталости, при длительном лечении большими дозами интерферона).
- Одновременно с ИМ следует назначать препараты, содержащие витамины, микроэлементы и антиоксиданты. Важным, если не обязательным, дополнением иммунотропной терапии является снижение степени эндогенной интоксикации с помощью сорбционной терапии.
Таким образом, достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов позволяют врачу оказывать реальную и долговременную помощь пациентам с вторичными иммунодефицитами и хроническими бактериально-вирусными инфекциями.
Читайте также: