Эффективность и безопасность применения лекарственных средств

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при болевом синдроме, воспалении и лихорадке, возможность приобретения лекарства без рецепта объясняет их «популярность» среди разных групп населения. В США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП, в развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы. Огромный объем потребления НПВП выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВП стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей. Для сравнения надо сказать, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции -16 665 человек. Стоимость лечения НПВП-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд дол. в год.

Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП

История применения НПВП уже прошла вековой рубеж, а механизм их действия был расшифрован сравнительно недавно: в 1971 г. J.Vane, J.Smith и A.Willis объяснили его инги-бицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ). В последние годы были открыты два основных изоформента ЦОГ: ЦОГ-1, обеспечивающий синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов) и регулирующий продукцию ПГ, которые участвуют в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. В 1994 г. J.Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: поражения ЖКТ, почек, нарушение аггрегации тромбоцитов (табл. 1) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Классификация НПВП

По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелокси-кама), а затем и еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид

Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).

Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.

Безопасность

Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.

Ирландский исследователь F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесу-лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая часть больных (77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофенаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Побочные эффекты НПВП

ЖКТ

Середчно-сосудистая система

Система кроветворения

Центральная нервная система

Дыхательная система

Изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения

Артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; экстрасистолия, тахикардия, АГ, периферический отек, поверхностный тромбофлебит

Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия

Синдром Видаля, или «аспириновая» астма, проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких

Говоря о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему, можно привести данные нескольких исследований. Риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесу-лида изучался в большом популяционном исследовании, проведенном в Финляндии. В ходе этой работы было оценено 33 309 случаев инфаркта миокарда, а соответствующий контроль составили 138 949 лиц. Для нимесулида относительный риск развития этого тяжелого осложнения достигал 1,69, т.е. оказался близким к соответствующим значениям для набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Нимесулид не влияет на артериальное давление (АД) и эффективность лекарственных средств для снижения АД, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

В исследовании О.А.Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза у 40 пациентов с остеоартрозом, 1/2 которых имели АГ и получали энала-прил 5-10 мг 2 раза в день. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108±6,4до 127±5,7 мм рт. ст., а ДАД - с 70,1±5,3 до 72,3±4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. У больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в 2 подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции гипотензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз ® , не выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВП задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота, а также эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены Б.Ф.Немцовым и И.А.Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с ревматоидным артритом, получавших в качестве базисной терапии метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГЕ2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные или селективные НПВП. Через 6 мес терапии снижение концентрации простагландина ПГЕ2 у получавших Найз® было недостоверным в отличие от пациентов, получающих диклофенак (соответственно на 12,4 и 42,7%). Не отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

Нимесулид - препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при кратковременном использовании (менее 15 дней) не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен).

Селективное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом позволяет избежать такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма - «аспириновая» астма), чему способствует блокирование нимесулидом выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития, нимесулид является препаратом выбора.

Если говорить о безопасности длительного лечения ни-месулидом, то можно привести данные работы W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ос-теоартрозом в течение 12 мес. Эффективность обоих НПВП оказалась сопоставимой, с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose index) в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - суммарно 47,5% против 54,5% у получавших напроксен.

Эффективность

Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

Ургентное применение нимесулида оправданно для купирования неспецифической боли в нижней части спины. По данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза в сутки, превосходил ибупрофен в дозе 600 мг, назначавшийся 3 раза в сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению двигательной функции позвоночника. К10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза - 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля - неселективным НПВП ибупрофеном.

Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.

Если говорить о российском опыте применения нимесулида, следует вспомнить исследование по применению этого препарата при раннем ревматоидном артрите -4-недельное рандомизированное исследование эффективности нимесулида в суточных дозах 400* и 200 мг у 268 больных ревматоидным артритом. Препаратом сравнения был диклофенак в дозах 200 и 100 мг/сут. По результатам исследования во всех группах отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. При этом нимесулид оказался несколько эффективнее по обезболивающему действию: снижение уровня боли на 50% и более (по визуальной аналоговой шкале) отмечено у 44,8, получавшим ни-месулид, и 40,8% - получавших диклофенак, более чем у 1 /3 пациентов - существенное (на 50% и более) улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии нимесулидом отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита.

Заключение

Нимесулид (Найз®) - препарат с благоприятным соотношением безопасность/эффективность, оказывающий мощное анальгетическое, противовоспалительное действие и имеющий хорошую переносимость, что подтверждают клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике. Риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении «традиционных» (неселективных) НПВП, а так как при назначении НПВП для длительного приема врач должен не только помнить о целях фармакотерапии пациента, но и учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений, то препарат Найз ® можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с хронической патологией.

*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.

Эффективность и безопасность применения лекарственных средств

Само собой разумеется, что лекарственный препарат (как и любой курс лечения) должен назначаться исходя исключительно из его лечебного эффекта на пациента. Для этого необходимо учитывать способность препарата производить желаемое воздействие (эффективность) и тип и вероятность возникновения побочных явлений (безопасность). Кроме того, обыкновенно принимают во внимание и стоимость лечения в соотношении с его эффективностью (см. Экономический анализ в принятии клинического решения Экономический анализ в принятии клинического решения Учитывая ограниченные социальные и личные ресурсы и ограничения в соответствии с медицинским страхованием, вопрос издержек стал более важным в процессе принятия клинического решения. Ограниченные. Прочитайте дополнительные сведения ).

Эффективность и результативность

Эффективность препарата - это способность производить эффект (например, понижение артериального давления)

Эффективность может быть точно определена только в идеальных условиях (то есть, когда отбор пациентов проводился согласно надлежащим критериям и график дозировки был строго выдержан). Таким образом, эффективность измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство - например, в контролируемых клинических испытаниях.

Результативность отличается от эффективности тем, что она учитывает, насколько хорошо препарат работает в реальных условиях

Часто препарат, который является эффективным в клинических испытаниях, оказывается малоэффективен в практическом использовании. Например, препарат может проявлять высокую эффективность в снижении АД, но иметь при этом низкую результативность, поскольку он вызывает столько побочных действий Побочные эффекты Само собой разумеется, что лекарственный препарат (как и любой курс лечения) должен назначаться исходя исключительно из его лечебного эффекта на пациента. Для этого необходимо учитывать способность. Прочитайте дополнительные сведения , что пациенты прекращают его прием. Результативность также может быть ниже, чем эффективность, если врачи по неосмотрительности неправильно назначают препарат (например, назначая фибринолитический препарат пациенту с предполагаемым ишемическим инсультом, у которого имелось нераспознанное на КТ внутримозговое кровоизлияние). Таким образом, результативность, как правило, ниже, чем эффективность.

Чтобы судить об эффективности и результативности препарата, следует использовать пациент-ориентированные результаты, а не суррогатные или промежуточные.

Пациент-ориентированные результаты

Пациент-ориентированные результаты - это результаты, которые влияют на самочувствие пациентов. Они включают одно или несколько из следующее:

Улучшение функции (например, предотвращение инвалидности)

Суррогатные результаты

Суррогатные или промежуточные результаты включают параметры, которые непосредственно не касаются самочувствия пациентов

Часто сюда относятся такие показатели как физиологические параметры (например, артериальное давление) или результаты исследований (например, концентрация глюкозы или холестерина, размер опухоли на КТ), которые, как полагают, могут спрогнозировать фактические пациент-ориентированные результаты. К примеру, врачи зачастую предполагают, что снижение артериального давления предотвратит пациент-ориентированный исход неконтролируемой артериальной гипертензии (например, смерть в результате инфаркта миокарда или инсульта). Тем не менее, можно допустить, что препарат может снизить артериальное давление, но не уменьшит смертность, что, возможно, обусловлено наличием нежелательных явлений, часто заканчивающихся летальным исходом. Кроме того, если суррогатный показатель является лишь маркером заболевания (например, HbA1С), а не причиной болезни (например, повышенного артериального давления), то вмешательство может понизить маркер, не влияя на первопричинное нарушение. Таким образом, суррогатные результаты - это менее предпочтительные меры определения эффективности, чем пациент-ориентированные результаты.

С другой стороны, использование суррогатных результатов может быть гораздо более целесообразным, например, когда проявление пациент-ориентированных результатов требует много времени (например, проявление почечной недостаточности в результате неконтролируемой гипертонии) или в случае их редкости. В этих случаях клинические испытания должны быть очень масштабными и проводиться в течение длительного времени, если только не используются суррогатные результаты (например, пониженное артериальное давление). Кроме того, основные пациент-ориентированные результаты - смерть и потеря трудоспособности - являются дихотомическими (т.е., да/нет), в то время как суррогатные результаты часто представляют собой непрерывные числовые переменные (например, артериальное давление, уровень глюкозы в крови). Числовые переменные, в отличие от дихотомических результатов, могут указывать на величину эффекта. Таким образом, использование суррогатных результатов зачастую может предоставить намного больше данных для анализа, чем пациент-ориентированные результаты, позволяя проводить клинические испытания при значительно меньшем количестве пациентов.

Тем не менее, корреляция суррогатных результатов с пациент-ориентированными предпочтительно должна быть подтверждена. Во многих исследованиях такая корреляция представлялась целесообразной, но не присутствовала на самом деле. Например, лечение некоторых женщин в постменопаузе с помощью эстрогена и прогестерона привело к более благоприятной липидограмме, но гипотетическое соответствующее уменьшение случаев инфаркта миокарда или сердечной смерти не было достигнуто. Аналогичным образом, у пациентов с сахарным диабетом снижение уровня глюкозы в крови до почти нормальной концентрации в палате интенсивной терапии и реанимации и приводило к более высокой смертности и заболеваемости (возможно, вследствие инициируемых эпизодов гипогликемии), чем снижение уровня глюкозы до чуть более высокого уровня. Некоторые пероральные гипогликемические препараты снижают концентрацию глюкозы в крови, в том числе концентрацию HbA1C, но не уменьшают риск кардиальных событий. Некоторые антигипертензивные препараты уменьшают артериальное давление, но не уменьшают риск инсульта.

Побочные эффекты

Подобным образом, клинически значимые побочные эффекты - это пациент-ориентированные результаты Примерами могут служить следующие:

Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Р. С. Мусиенко, Национальный фармацевтический университет

Практика свидетельствует о постепенном изменении устоявшихся представлений об «обязанностях» лиц в треугольнике врач-фармацевт-пациент, что наглядно видно на примере фармацевта. С реализацией положений концепции ответственного самолечения, при резком расширении ассортимента ОТС-препаратов и увеличении их потребления населением значительно возросла роль фармацевта при выборе пациентом лекарственных препаратов (рисунок) как консультанта по оптимальному их применению и хранению, прогнозу возможных побочных реакций, их предупреждению, возможному взаимодействию при комбинированной терапии и других случаях, связанных с фармацевтической опекой пациента. Острие фармацевтической информации должно быть направлено на достижение максимальной эффективности лекарственной терапии, что требует от фармацевта определенных знаний о факторах, влияющих на этот процесс.

Факторы, влияющие на выбор препаратов в аптеке за рубежом (по М. Л. Шараевой, 2002)

Само понятие «эффективность» многогранно и происходит от латинского «effectus», что означает: исполнение, действие, результат или следствие каких-либо действий, например эффективность лечения. Влияние многочисленных эндогенных и экзогенных факторов на эффективность лекарств не позволяет четко определить уровень объективной и реальной оценки процесса фармакотерапии в целом. Однако знание этих факторов позволяет значительно повысить эффективность лекарственной терапии.

Основным фактором, определяющим специфическое действие лекарственной системы, принято считать действующее вещество (или комбинацию веществ) и его дозу. Благодаря химической структуре молекулы биологического активного вещества, его физическим и химическим свойствам формируется основное специфическое, а вместе с тем и побочное воздействие на определенные функции органов и систем макроорганизма. Молекулы органических веществ с нормальной, разветвленной или замкнутой цепью, содержащие галогены, гидроксильные, аминогруппы или другие заместители, двойные связи (и различное их чередование), различную молекулярную массу или другие структурные отличия, способны оказывать различное воздействие на биологическую систему. Хотя в клинической практике известны случаи, когда сходное воздействие на организм обусловливают вещества различной химической структуры (например, прижигающее действие кислот и щелочей) или близкие по химическому строению вещества вызывают различную реакцию макроорганизма (например, соли бария), однако эти отклонения от общих правил и закономерностей можно объяснить результатом «интимного» поведения вещества в организме, которое и обусловливает различную ответную реакцию биосистемы, формирует различное проявление лечебной эффективности или побочного действия.

Благодаря успехам биологической фармации, убедительно доказано, что ответная качественная и количественная реакция организма на введенное лекарство зависит не только от химической структуры субстанции, но и от ее физических характеристик. Так, например, терапевтическая эффективность лекарств в значительной мере зависит от степени измельчения субстанций . Микронизированная форма субстанции позволяет повысить ее эффективность в 2-4 и более раза, а также избежать или заметно снизить степень проявления нежелательного побочного действия (например, ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, применяемых перорально) или изменить стабильность лекарственный системы в целом. Заметное влияние на степень проявления фармакологического действия лекарств оказывает оптическая активность субстанции. Например, левовращающий оптический изотер адреналина гидрохлорида в 15-20 раз активнее правовращающего, а бронхорасширяющий эффект L-пропилнорадреналина в 800 раз больше его правовращающего изомера. Способность лекарственных субстанций образовывать несколько кристаллических структур , идентичных в химическом отношении, но отличающихся физическими свойствами, существенно влияет на их биодоступность. Полиморфные формы могут образовывать барбитураты, сульфаниламиды, антибиотики и др. лекарственные вещества. К физическим характеристикам относят также форму и характер кристаллов, фильность, электрофизические и другие характеристики, которые обусловливают поверхностные свойства вещества и влияют на биоэквивалентность лекарства.

С утверждением теоретических основ биофармации в лекарствоведении изменяется и понятие о дозе лекарственного вещества как количественной характеристике, определяющей степень биологического воздействия лекарства на организм. Одно и то же количество субстанции в препарате может обладать различным лечебным и побочным эффектом. Это объясняется наличием у вещества оптической активности, кристаллических и простых химических модификаций, различной его дисперсностью, а также характером сочетания субстанций вспомогательное вещество или воздействием технологических операций, используемых на самых различных этапах приготовления лекарства.

Отсюда необходимость строгой регламентации степени измельчения действующих веществ и других физических характеристик при разработке новых составов лекарств. Большое внимание уделяется также «простой химической модификации» , под которой понимают использование в клинической практике лекарственных веществ в виде различных солей, кислот, оснований (например, основания фосфата кодеина, аскорбиновой кислоты и натрия аскорбината, различных солей хинина и т. д.). Учет этих показателей позволяет более оптимально осуществлять фармакотерапию.

Особое внимание уделяется оптимальному сочетанию лекарственных и вспомогательных веществ при разработке новых составов лекарств, а также подбору рационального вида лекарственной формы и технологических приемов , с помощью которых осуществляется их производство. Учет этих важнейших факторов позволяет получить более эффективные лекарства на этапе их разработки и производства (например, активность левомицетина при сочетании с полиэтиленоксидом-400 повышается в десятки (!) раз) или избежать нежелательных побочных эффектов (например, индометацин в форме свечей не обладает столь выраженным побочным действием, присущим таблеткам). Кроме того, клиническая фармация настоятельно требует индивидуального подхода к производству (технологии) каждого лекарства с учетом свойств его составных компонентов и возможного взаимодействия между ними. Только в этом случае можно рассчитывать на оптимальную лекарственную терапию, поскольку эффективность лекарства зависит не столько от наличия в определенной дозе лекарственной субстанции, сколько от совокупности всех свойств лекарственной системы, полученных в определенных, строго стандартных производственных условиях.

Например, при одновременном применении нескольких инъекционных растворов в одной инфузионной системе или в одном шприце. Вследствие взаимодействия лекарственных веществ (при смешивании растворов или инъекционного раствора и растворителя) могут протекать различные физико-химические реакции как с изменением, так и без изменения внешнего вида раствора, но приводящие к изменению ожидаемого лечебного действия, дозировки, другим нежелательным последствиям. Как показала практика, не рекомендуется смешивать адреномиметики, ампициллина натриевую соль, амфотерицин Б, аскорбиновую кислоту, витамины группы В, фитоменадион, дипиридамол, оксиферрискорбон натрия, производные фенотиазина (хлорпромазин и др.), фуросемид, этамзилат, эуфиллин с другими лекарственными препаратами, поскольку они обладают выраженной реакционной способностью и их взаимодействие с другими веществами приводит к инактивации лекарственных веществ или образованию осадков.

Нередко между двумя лекарственными веществами одновременно развивается несколько типов взаимодействия. Если эффекты этих взаимодействий противоположны, то конечный результат не имеет практического значения. Напротив, если они изменяют функцию организма в одном направлении, конечный эффект взаимодействия должен обязательно учитываться в лечебной практике. Например, фенилбутазон усиливает гипогликемическое действие толбутамида, поскольку высвобождает его из связи с белками плазмы, замедляет биотрансформацию и выделение препарата с мочой. В итоге концентрация свободного толбутамида в крови повышается, что может стать причиной гипогликемической комы. Если лекарственные вещества обладают незначительной широтой терапевтического действия (гипогликемизирующие сульфонуреиды, антикоагулянты непрямого действия, сердечные гликозиды, адреномиметики, антиаритмические и противоэпилептические средства), взаимодействие их может представлять большую опасность. При необходимости использования таких лекарственных веществ необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, а при развитии осложнений, причиной которых является взаимодействие лекарственных веществ, следует отказаться от комбинированной терапии.

В настоящее время тенденция к применению комбинированных лекарств все время возрастает (на фармацевтическом рынке препаратов сложного состава присутствует более 40%), что объясняется их большей эффективностью, удобством применения, меньшей стоимостью, а также возможностью расширить сферу использования и снизить побочные эффекты за счет снижения доз лекарственных субстанций. Примером эффективных комбинированных лекарств для внутреннего применения могут служить колдрекс, фервекс, пафеин и др.; для наружного применения мази левосин, левомеколь, нитацид, тридерм, ируксол и многие другие.

В клиническом аспекте важно учитывать весь комплекс фармакокинетических факторов . Так, например, на эффективность всасывания пероральных лекарств существенное влияние оказывают свойства лекарственных субстанций (размер молекулы, растворимость, стабильность, степень ионизации, способность образовывать хелаты и комплексы и т. д.), время прохождения пищи по пищеварительному тракту, его наполнение, а также многочисленные физиологические факторы организма (моторная и секреторная деятельность ЖКТ, рН среды, осмотическое давление, состояние аппарата всасывания и др.), процессы метаболизма (под действием бактериальной микрофлоры кишечника), состав и вязкость секретов, проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта и многие другие.

После всасывания в кишечнике лекарственные вещества через воротную вену попадают в печень, где осуществляется их биотрансформация или метаболизм (процесс химической модификации: окисление, восстановление, гидролитическое расщепление или реакция конъюгации и др.). Всасывание и пресистемная элиминация («эффект первого прохождения» через печень) определяют биологическую активность и, в значительной степени, эффективность пероральных лекарств. Конечным этапом фармакокинетических взаимодействий является экскреция процесс выведения лекарственных веществ или продуктов их метаболизма из организма (без дальнейшей их химической модификации). Последняя имеет практическое значение, так как количественно выражает время пребывания лекарственного вещества в организме.

Большое влияние на терапевтическую эффективность лекарств оказывают фармакодинамические факторы , отражающие взаимодействие лекарственных структур с функциональными системами клеток биорецепторами, которые и обусловливают фармакологические (лечебные и побочные) эффекты. Взаимодействие лекарственных веществ с биорецепторами зависит прежде всего от свойств самих веществ, их дозировки, времени назначения, комбинации с другими лекарственными препаратами, а также от особенностей организма, на который воздействуют данные вещества.

Возможность взаимодействия лекарств с биорецепторами (ферменты, транспортные белки, ионные каналы клетки, гены) зависит, в первую очередь, от конфигурации молекулы (последовательности расположения и пространственной конфигурации атомов, величины и места расположения зарядов, подвижности фрагментов молекулы относительно друг друга и др.), что влияет на силу и продолжительность фармакологического действия. Следовательно, в основе активности лекарства лежит физико-химическое или химическое взаимодействие его с биорецептором. Однако известны случаи, когда терапевтический эффект лекарственных субстанций не связан со специфическим взаимодействием с биорецепторами, а обусловлен химическим взаимодействием или другими механизмами, например, таких лекарственных веществ, как осмотические диуретики, антациды, хелато- и комплексообразующие вещества. Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез эндогенных регуляторов (медиаторов, гормонов) или влиять на их накопление в клетках или синапсах (антидепрессанты).

На эффективность лекарства могут оказывать влияние генетические факторы , которые в отдельных случаях существенно изменяют ответную реакцию организма на введенное лекарство. Генетические (наследственные) факторы чаще всего обусловлены недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию лекарственных веществ.

Механизмы действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеют очень важное значение. Но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет лекарственный препарат, каковы его эффекты на системном уровне. Известно, что одни и те же эффекты (увеличение частоты сокращения сердца, расширения бронхов, угнетение боли и т. д.) можно вызвать с помощью нескольких препаратов, имеющих разный механизм действия. Например, снижения артериального давления можно достигнуть:

угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат);
уменьшением ударного и минутного объемов работы сердца (β-адреноблокаторы);
уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства);
угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (пентамин и др. ганглиоблокаторы);
расширением сосудов и расслаблением гладкой мускулатуры (α-адреноблокаторы и др.).

На взаимодействие лекарств с биорецепторами большое влияние оказывают и такие факторы, как время приема и качественный состав пищи , одновременный прием других лекарств, прием алкоголя, курение . Поэтому оптимальный прием лекарства и пищи является важным моментом фармакотерапии. Правильное сочетание лечебного питания (диеты) при использовании лекарств с учетом коррекции времени их приема позволяет не только повысить эффективность пероральных лекарственных препаратов, но и уменьшить их дозировку, избежать проявления нежелательных побочных явлений, регулировать функцию кишечника, пополнять дефицит микро- и макроэлементов, необходимых для нормального функционирования организма, влиять на иммунный статус, регулировать секрецию пищеварительных желез, лактацию, способствовать благоприятному течению лечебного процесса в целом*. Между временем приема лекарств и пищи существует определенная зависимость. Кроме того, качественный состав пищи может влиять положительно или отрицательно на фармакокинетические показатели лекарств, так же как последние на процесс всасывания питательных веществ. Резюмируя все сказанное о лекарствах и лечебном питании, можно утверждать, что осуществляется пророчество Гиппократа: «Позвольте пище быть вашим лекарством». Пища действительно способствует нашему здоровью, но может быть «лекарством» только в случае, когда функции нашего организма находятся в физиологических границах. Пища может способствовать лечению, но не может применяться для больных людей как лекарство.

* Вопросом зависимости эффективности лекарств от состава и времени приема пищи посвящены многие статьи и монографии. Некоторые указаны в списке литературы к данной статье

Не последнюю роль играют и разнообразные приспособительные и компенсаторные процессы, «системы управления» (ЦНС и адаптивные системы), функциональное состояние различных органов и систем организма, его «закалка», здоровый быт, правильная организация труда и питания, множество других факторов, формирующих строго индивидуальное восприятие и ответную реакцию биологической системы в целом на введенное лекарство, которые не всегда можно учесть в процессе фармакотерапии, но, безусловно, сказывающиеся на клинической картине и последствиях применения лекарств.

Определенное влияние на лечебную эффективность лекарства оказывают срок и условия его хранения , степень чистоты субстанции или наличие примесей, что можно продемонстрировать на примере парацетамола, популярность которого в последнее время значительно выросла благодаря улучшению этих показателей. При увеличении сроков или нарушении условий хранения лекарства его эффективность, как правило, снижается, а токсичность повышается, что необходимо учитывать в клинической практике.

Таким образом, из приведенных примеров, перечень которых можно продолжать, видно, что на эффективность фармакотерапии могут влиять самые различные факторы, анализируя которые можно заключить следующее:

К ВОПРОСУ О БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В настоящее время проблема безопасности ЛС является одной из основных из проблем здравоохранения в мире. Это вызвано появлением на фармацевтическом рынке множества высокоактивных ЛС, нерациональным использованием лекарств, повышенной чувствительностью людей к химическим и биологическим веществам, взаимодействием лекарственных препаратов (ЛП) как друг с другом, так и с биологически активными добавками (БАД), использованием недоброкачественных ЛП. В результате у многих пациентов возникают тяжелые, в том числе необратимые осложнения в результате приема ЛП. За последние 40 лет с фармацевтического рынка по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 лекарственных средств (ЛС). Треть этих изъятий происходила в течение 2 лет, а половина — в течение 5 лет после регистрации препарата [8].

Согласно требованиям ВОЗ, эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента являются важнейшими критериями, позволяющими оценить соотношение риск/польза ЛС, а в конечном итоге - эффективность и безопасность фармакотерапии. При медицинском применении ЛС одновременно с ожидаемым терапевтическим эффектом существует риск возникновения и развития неблагоприятных побочных реакций (НПР), а по данным ВОЗ возникающие НПР входят в число десяти ведущих причин смерти [7].

Оценка риска - это поэтапный процесс, требующий идентификации, подтверждения, характеристики и определения количества опасных факторов у пациентов в отношении безопасности применения ЛП. Такой подход позволит избежать потенциальных НПР, которые могут быть спровоцированы назначенными ЛС. Лишь сопоставив фармакодинамические эффекты ЛС с определенными факторами риска, врач может прийти к объективному заключению о степени риска при использовании препарата. Оценивая риск ЛС, следует принимать во внимание механизм действия препарата, фармакодинамику, фармакокинетику, потенциальные побочные реакции, противопоказания, способ применения, дозовый режим, взаимодействие с другими ЛС, возраст пациентов, которым можно назначать препарат. В случае пренебрежения данной, информацией риск от применения ЛС может резко возрасти, что поставит под сомнение пользу и целесообразность назначения ЛС [2].

Критерий безопасность, помимо оценки вероятности развития НПР, включает в себя оценку также токсичности ЛС - это нежелательное влияние ЛС на здоровье пациента, в виде различных нарушений функций и систем, чаще происходящее при передозировке ЛП. Также при оценке критерия безопасности необходимо уделять особое внимание так называемым «группам риска» пациентов. Среди факторов повышенного риска можно выделить: беременность, детский возраст, пожилой и старческий возраст, нарушений функций печени и/или почек и т.д.

Кроме вышеуказанного, важным аспектом использования ЛП является их способность изменять результаты клинико-лабораторной диагностики в клинической практике, а нежелательным следствием неблагоприятных результатов лабораторных исследований является назначение необоснованной фармакотерапии с целью коррекции этих изменений, что в большинстве случаев приводит не к улучшению, а к ухудшению состояния больного в результате нежелательных последствий полипрагмазии, получившей широкое распространение в последнее время [1].

Важно отметить, что назначая и оценивая пользу ЛС, врач также должен быть осведомлен и о вновь выявленных НПР, порой еще не внесенных в инструкцию для медицинского применения, что позволит подойти к назначению ЛС более взвешенно с учетом возможных рисков, которые могут повлиять на эффективность ЛС и на оценку пользы при его медицинском применении [4].

Одним из путей решения проблемы безопасности ЛС, является обеспечение контроля (надзора) за безопасностью ЛС, включающего рациональную организацию сбора и регистрацию данных о НПР препаратов, создание объективной информационной базы и разработку соответствующих мероприятий по преодолению последствий.

К решению этой важной медико-социальной и экономической проблемы, кроме медицинских работников, необходимо активнее привлекать фармацевтических работников аптек, которые располагают весьма ценной информацией о НПР ЛС, получаемой ими в процессе оказания лекарственной помощи посетителям аптечных организаций. Невысокий уровень активности медицинских и фармацевтических работников в выявлении НПР препаратов, а также в информировании об этом органов здравоохранения и фармаконадзора является существенным барьером для адекватного контроля за безопасным использованием ЛС. Таким образом, существует потребность в разработке организационно-функциональной модели схемы взаимодействия всех участников сбора и анализа информации о НПР препаратов [3, 5, 6].

Для повышения результативности решения указанной проблемы в нашей стране с огромной территорией и многомиллионным населением, помимо повсеместной организации и совершенствовании деятельности региональных центров Российской системы Фармаконадзора, крайне необходимым является разработка подходов по оценке безопасности ЛС как для предупреждения НПР, так и для осуществления рационального выбора, назначения и использования ЛП. В качестве критериев оценки безопасности возможно рассматривать не только прогнозируемые побочные эффекты, токсичность ЛП, «группы риска» пациента, но и также способность ЛП влиять на показатели клинико- лабораторной диагностики.

Осуществление как безопасного выбора, назначения и использования ЛП, так и преодоление последствий НПР в значительной степени зависит от уровня профессиональных знаний по данным вопросам работников системы здравоохранения и сферы обращения ЛС, включая их профессиональный долг, а также эффективности организационных мер и информационных технологий в части безопасности лекарственной терапии.

Список литературы

1. Лепахин В.К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В.К. Лепахин, Н.В. Стуров, A.B. Астахова // Трудный пациент. 2008. № 8. С. 42-46.

2. Проблемы мониторинга безопасности лекарственных средств / Т.В. Окунь, Н.В. Верлан, Г.Г. Паисова, Н.А. Двойникова, Т.В. Бараховская // Сибирский медицинский журнал. 2011. №6. С.204-206.

3. Викторов, А.П. Принципиальные подходы к оценке соотношения риск/польза при выборе лекарственного средства / А.П. Викторов, Е.В. Матвеева, В.И. Мальцев // Рациональная фармакотерапия. 2007. №4. С. 63-66.

4. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации ВНОК // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. № 7(5): Приложение. 73с.

5. Кирщина, И.А. О роли аптечной организации в мониторинге безопасности лекарственных средств / И.А, Кирщина, А.В. Солонинина // Вестник уральской медицинской академической науки. 2011. №3/1(37). С.11.

6. Анализ влияния лекарственной терапии на некоторые показатели клинической лабораторной диагностики / Н.Б. Ростова, И.Б. Яковлев, А.В. Солонинина // Клиническая медицина. 2014. №7. С. 41-48.

7. Петрухина, И.К. Оценка эффективности фармаконадзора в регионах Приволжского федерального округа / И.К. Петрухина // Вестник Росздравнадзора. 2015. №6. С. 60-65.

8. Петрухина, И.К. Результаты мониторинга неблагоприятных побочных реакций при применении лекарственных препаратов в регионах Приволжского федерального округа / И.К. Петрухина, В.А. Куркин, В.Н. Ежков // Фундаментальные исследования. 2015. №2. С. 3126 - 3130.

Читайте также: