Эффекты мотилина, гастроингибиторного пептида (ГИП), энтероглюкагона и их влияние на пищеварительную систему
Добавил пользователь Владимир З. Обновлено: 14.12.2024
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид — инкретин, пептидный гормон из семейства секретина, вырабатываемый K-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной и проксимальной части тощей кишок. Также называется: глюкозозависимый инсулинотропный пептид, гастрин-ингибирующий пептид, гастроингибиторный полипептид, гастроингибиторный пептид, желудочный ингибиторный пептид, GIP, ГИП или ЖИП.
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид человека содержит 42 аминокислотных остатка. H-Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Ala-Met-Asp-Lys-lle-His-Gla-Glii-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-GIn-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asii-lle-Thr-GiD-OH. Одна часть молекулы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида совпадает с молекулой секретина, другая — с молекулой глюкагона.
Основная функция глюкозозависимого инсулинотропного полипептида — стимулирование продукции бета-клетками поджелудочной железы инсулина в ответ на приём пищи. Кроме того, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид тормозит абсорбцию жиров, угнетает реабсорбцию натрия и воды в желудочно-кишечном тракте, ингибирует липопротеинлипазу.
Содержание глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и число клеток-продуцентов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в органах пищеварительной системы (S.R.Bloom, J.M.Polak; Г.Ф.Коротько):
| Отдел ЖКТ | Пищевод | Фундальная часть желудка | Антральная часть желудка | Двенадцати- перстная кишка | Тощая кишка | Подвздошная кишка | Толстая кишка | Поджелу- дочная железа |
| Содержание ГИП, пмоль/г | 0,2 | 0,2 | 40±6 | 2,1±0,3 | 62±7 | 24±3 | 0,2 | 0,2 |
| Количество клеток-продуцентов ГИП на мм 2 | 0 | 0 | 0 | 1-10 | 11-30 | 0 | 0 | 0 |
Эффекты мотилина, гастроингибиторного пептида (ГИП), энтероглюкагона и их влияние на пищеварительную систему
А.И. Хавкин (1), Н.М. Богданова (2), Е.М. Белова (3)
1) ОСП НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия; 3) Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
В статье представлены современное определение функциональных гастроинтестинальных нарушений, последние критерии младенческих кишечных колик и возможные причины их развития, описание основных нейропептидов и их функций.
Введение
Функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГР) занимают одно из ведущих мест у детей первого года жизни. По определению ФГР представляют собой устойчивые комплексы гастроинтестинальных симптомов, развивающихся из-за комбинации нарушений моторики, висцеральной чувствительности и мукозального гомеостаза в определенных социально-средовых условиях и/или при наличии психологических личностных особенностей, семейной предрасположенности. Понятие «мукозальный гомеостаз» включает эпителиоциты, в т.ч. секреторные и иммунокомпетентные клетки, миоциты, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные окончания и сплетения энтеральной нервной системы, слизь, пристеночную микробиоту [1, 2].
Специалистами Международной группы, изучающими функциональные заболевания органов пищеварения (Римские критерии-ІІІ и -IV), выделено две группы ФГР желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей в зависимости от возраста: ФГР - у новорожденных и младенцев до 4-летнего возраста (группа G) и ФГР - у детей и подростков (группа H). Младенческие кишечные колики (КК) относятся к группе G-5.
Колика означает «боль в толстой кишке» (от греческого «colicos») и является эквивалентом синдрома абдоминальной боли [6]. Еще в 1960-х гг. педиатр М. Вессель обратил внимание на закономерности при возникновении колик у младенцев: колики начинаются в течение первых 3 недель после рождения; продолжаются около 3 часов в сутки; встречаются преимущественно у детей первых 3 месяцев жизни. Долгое время клиническая практика считала неизменным этот постулат в характеристике младенческих КК (критерии Wessell, или правило трех) [3, 7, 8]. Римские критерии-IV пересмотрели эти критерии. В настоящее время они включают возраст младше 5 месяцев жизни, пароксизмы раздражения, беспокойства или плача, которые начинаются, прекращаются без очевидной причины и не могут быть предупреждены, эпизоды продолжаются не более 3 часов в день, имеют место по крайней мере 3 дня в неделю, не менее 1 недели, нормальное самочувствие младенца между эпизодами болей [2, 4, 5]. Распространенность младенческих КК среди детей первых месяцев жизни колеблется от 10 до 40% [9, 10].
Основные причины КК у детей: повышенное газообразование, аллергические и псевдоаллергические реакции, введение продуктов прикорма, синдром мальабсорбции, нарушения становления микробиоценоза кишечника, характер питания матери, поздний старт пищеварительных ферментов, а также морфофункциональная незрелость периферической иннервации кишечника, дисфункция центральной и периферической регуляции посредством нейропептидов [7, 8, 11-15].
Нейропептиды (НП) - биологически активные соединения (гастроинтестинальные гормоны), представляющие собой пептиды и амины. Для них характерна относительно короткая последовательность цепи, как правило, состоящая из 5-52 аминокислотных остатков [7]. НП участвуют в регуляции обмена веществ, поддержании гомеостаза, воздействуют на иммунные процессы, играют важную роль в механизмах памяти, процессах обучения, формирования паттерна сна и пищевого поведения, в регуляции кишечной моторики и т.д. 18. Источником НП служат эндокринные клетки слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы и кишечника [19].
Нейропептиды, играющие роль в генезе КК у младенцев
К наиболее важным нейропептидам, играющим роль в генезе КК у младенцев, относят холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид, панкреатический полипептид, секретин, мотилин и др. [20].
Панкреатический полипептид (РYY) секретируется L-клетками кишечника и РР-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, присутствуя в кровотоке в двух активных формах, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер: PYY (1-36) и его продукт расщепления, PYY (3-36). PYY является селективным агонистом рецепторов Y2 (Y2R), которые в изобилии представлены в гиппокампе [20]. Панкреатический полипептид служит антагонистом холецистокинина, подавляет секреторную активность клеток поджелудочной железы и стимулирует выработку желудочного сока, задерживая пищу в желудке, влияет на обмен веществ и пищевое поведение 26.
Сходным действием обладает нейропептид Y (NPY), который широко распространен в организме человека и участвует в различных физиологических процессах. Доказано действие NPY в регулировании обмена веществ, аппетита, его связи с потреблением пищи и ожирением, болевым синдромом, патологией сердечно-сосудистой системы [27].
Холецистокинин секретируется I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тонкой кишки. Он обнаружен в панкреатических островках и различных кишечных нейронах. Стимуляторами секреции холецистокинина служат поступающие в тонкую кишку из желудка в составе химуса белки, жиры, особенно с наличием жирных кислот с длинной цепью, составные компоненты желчегонных трав, кислоты и гастрин-рилизинг пептид [28]. Холецистокинин представляет полипептид - нейротрансмиттер, который выступает медиатором в разнообразных процессах, происходящих в организме, в т.ч. в пищеварении. Холецистокинин регулирует пищевое поведение, вызывая чувство сытости и контролируя аппетит. Стимулирует секрецию в поджелудочной железе, моторику желчного пузыря и кишечника. Обладает свойствами антидепрессантов, имеет отношение к эмоциям страха и патогенезу шизофрении. При распаде холецистокинина образуется ряд продуктов, способных снижать эффекты морфина и энкефалинов в отношении болевой чувствительности [18].
Гастрин преимущественно вырабатывается G-клетками желудка и поджелудочной железой. Увеличивает секрецию соляной кислоты, пепсина, бикарбонатов, секретина, холецистокинина, соматостатина и некоторых других пептидов, участвующих в пищеварении. Тормозит опорожнение желудка, приводит к расширению сосудов желудка посредством увеличения продукции простагландина Е. Участвует в регуляции пищевого поведения, снижая мотивацию поиска пищи [20-22, 29, 30].
Мотилин - полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника, расположенными на дне (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки) [31]. Мотилин усиливает тонус нижнего пищеводного сфинктера, стимулирует опорожнение желудка и моторику толстой кишки [32].
Секретин - пептидный гормон, вырабатываемый S-клетками слизистой оболочки тонкой кишки и участвующий в регуляции секреторной деятельности поджелудочной железы. Состоит из 27 аминокислотных остатков. Он приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и повышению секреции гормонов поджелудочной железой [20].
В литературе активно обсуждается, что развитие КК у младенцев обусловлено не только процессом формирования микробиоты, но и функциональной незрелостью гуморальной регуляции кишечника на фоне особенностей его анатомического строения (длинная брыжейка, маятникообразные движения кишечника). Ряд исследований по определению уровня гастроинтестинальных гормонов в крови детей с КК показал, что независимо от вида вскармливания у них повышена концентрация мотилина, уровень же гастрина и вазоактивного интестинального пептида не отличается от нормы 36.
Есть данные о повышении уровня грелина (пептидного гормона, секретируемого P/D-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка). Предполагают, что данный гормон может играть причинно-значимую роль в развитии младенческих КК, вызывая изменения аппетита, усиление перистальтики и приводя к болевому синдрому 38.
Отмечено, что у детей в течение первых месяцев жизни уровень серотонина в крови высокий, а холецистокинина - низкий [40]. Первый - важнейший нейротрансмиттер, регулирующий моторику ЖКТ, второй участвует в восприятии боли, обладает седативным действием и оказывает влияние на моторику кишечника и желчного пузыря, а также вызывает расслабление сфинктера Одди. Роль холецистокинина в генезе КК у младенцев доказана. Ученые полагают, что сниженная концентрация холецистокинина может обусловливать более высокую возбудимость детей с КК [41].
Такой гормон, как мелатонин, имеющий значение в развитии паттерна сна и бодрствования, у новорожденных достаточно высок, затем быстро снижается в первые недели жизни и вновь повышается к 3 месяцам. Снижение концентрации мелатонина ассоциировано с повышенной тревожностью, возникновением приступов беспокойства и нарушением сна [42].
Заключение
Несмотря на большой объем материала, посвященного младенческим КК, изучение роли нейропептидов в генезе их развития является перспективным направлением, поскольку позволит синтезировать таргентные (молекулярно-прицельные) препараты, которые будут максимально эффективны для купирования синдрома абдоминальной боли, не будут иметь побочных эффектов и позволят профилактировать отдаленные негативные последствия младенческих КК (синдром раздраженного кишечника, мигрень).
Литература
1. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей (в свете римских критериев IV). Методическое пособие для врачей.М., 2016.140 с.
2. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. принципы диагностики и лечения(в свете римских критериев IV). М., 2018.
3. Hyman P.E., Milla P.J., Bennigа M.A., et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Am. J. Gastroenterol. 2006;130(5):1519-26.
4. Benninga S., Nurko M.A., Faure C., et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler. Gastroenterol. 2016;150(6):1443-55. Doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.016.
5. Drossman D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV. Gastroenterol. 2016;150:1262-79. Doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.032.
6. Конь И.Я., Сорвачева Т.Н. Диетотерапия функциональных нарушений органов ЖКТ у детей первого года жизни. Лечащий врач. 2004;2:55-9.
7. Корниенко Е.А., Вагеманс Н.В., Нетребенко О.К.Младенческие кишечные колики: современные представления о механизмах развития и новые возможности терапии. Педиатрия. 2010;89(6);161-71.
8. Анастасевич Л.А. Кишечные колики у детей раннего возраста: причины, диагностика, лечение. РМЖ. 2008;16(3):154.
9. Critch J. Infantile colic: Is there a role for dietary interventions? Paediatr Child Health. 2011;16(1):47-9.
10. Бердникова Е.К. Функциональные кишечные колики и их коррекция у детей первых месяцев жизни. Дисс. докт. мед. наук. М., 2011.
11. Богданова Н.М., Чернова Т.М. Функциональные нарушения органов пищеварения у младенцев: причины возникновения, критерии диагностики и возможности коррекции с помощью пробиотиков. Медицинский совет. 2018;2:150-54.
12. Гурова М.М., Новикова В.П. Эволюционные аспекты неонатальной гастроэнтерологии (часть 2): Формирование кишечного микробиома и значение фактора питания в первые месяцы жизни. Вопросы детской диетологии. 2018;17(1):34-41.
13. Гурова М.М., Новикова В.П. Эволюционные аспекты неонатальной гастроэнтерологии (часть 1). Вопросы детской диетологии. 2017;15(4):37-44.
14. Vandenplas Y., Ludvig T., Szajewska H. Implications and management of gastrointestinal disorders. Essential Knowledge Briefings. 2015;49-67.
15. Иванов Д.О., Новикова В.П. Диагностика лактазной недостаточности у новорожденных. Медицина: теория и практика. 2018;3:124-30.
16. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Новикова В.П. и др. Пищевое поведение и пищевое программирование у детей. СПб., 2015.
17. Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система (гормональная регуляция функций органов пищеварительной системы). Л., 1983. 272 с.
18. Соловьев В.Б. Нейропептиды: структурно-функциональная классификация. Actualscience. 2015;1(4):22-35.
19. De Wied D. The neuropeptide concept. Progr. Brain Res. 1987;72:93-108.
20. Strader A.D., Woods S.C. Gastrointestinal hormones and food intake. Gastroenterol. 2005;128:175-91.
21. Griebel G., Holsboer F. Neuropeptide receptor ligands as drugs for psychiatric diseases: the end of the beginning? Nat Rev Drug Disc. 2012;11:462-78. Doi: 10.1038/nrd3702.
22. Hallberg M. Neuropeptides: Metabolism to Bioactive Fragments and the Pharmacology of Their Receptors. Med Res Rev. 2014:1-57. Doi: 10.1002/med.21323.
23. Sun E.W.L., Martin A.M., Young R.L., Keating D.J.The Regulation of Peripheral Metabolism by Gut-Derived Hormones. Front Endocrinol (Lausanne). Rev. 2019;4(9):754. Doi: 10.3389/fendo.2018.00754.
24. Wu Y., He H., Cheng Z., et al. The role of neuropeptide Y and peptide YY in the development of obesity via gut-brain axis. Curr Protein Pept Sci. 2019. Doi: 10.2174/1389203720666190125105401.
26. Ueno H., Yamaguchi H., Mizuta M., Nakazato M. The role of PYY in feeding regulation. Regul Pept. 2008;145(1-3):12-6.
27. Листопадова А.П., Петренко Ю.В. Нейропептид Y:физиологическая роль и клиническое значение. Медицина: теория и практика. 2018;3:157-62.
28. Марри Р., Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В.Биохимия человека. Том 2. 2015. 272 с.
29. Алиев А.А. Гастрин-рилизинг пептид - потенциальный участник бульбарных механизмов регуляции дыхания. Вестник Самарского государственного университета. 2011;2(83);209-15.
30. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Перепелюк З.В. Регуляторные пептиды. Учебно-методическое пособие. 2014. 74 с.
31. Motilin Z.I. Oxford: Elsevier Science. 1990. 282 p.
32. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия: учебник для биологических и медицинских ВУЗов. Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996. 470 с.
33. Lothe L., Ivarsson S.A., Lindberg T. Motilin, vasoactive intestinal peptide and gastrin in infantile colic. Acta Paediatr Scand. 1987;76(2):316-20.
34. Lothe L., Ivarsson S.A., Ekman R., Lindberg T. Motilin and infantile colic. A prospective study. Acta Paediatr Scand. 1990;79(4):410-16.
35. Savino F., Grassino E.C., Guidi C., et al. Ghrelin and motilin concentration in colicky infants. Acta Paediatr. 2006;95(6):738-41.
36. Savino F. Focus on infantile colic. Acta Paediatr. 2007;96(9):1259-64.
37. Meydanli M.M., Engin-Ustün Y., Ustün Y., et al. Relationship between meconium staining, umbilical cord plasma motilin level and infantile colic. J Reprod Med. 2006;51(9):704-8.
39. Vandenplas Y., Ludvig T., Szajewska H. Implications and management of gastrointestinal disorders. Essential Knowledge Briefings. 2015:49-67.
40. Blass E.M., Shide D.J. Endogenous cholecystokinin reduces vocalization in isolated 10-day-old rats. Behav Neurosci. 1993;107(3):488-92.
41. Захарова И.Н., Еремеева А.В. Кишечные младенческие колики, их коррекция. Consilium Medicum. Педиатрия. 2009;1:43-4.
42. Weissbluth L., WeisBsbluth M. Infant colic: the effect of serotonin and melatonin circadiBum rhythms on the intestinal smooth muscle. Med. Hypotheses. 1992;39:164-67.
Об авторах / Для корреспонденции
Рассмотрены современные представления о влиянии опиатов и опиоидных пептидов на функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), их взаимодействии с различными типами опиатных рецепторов (ОР). Обсуждаются возможности использования лекарственных препаратов - агонистов ОР (опиаты, даларгин, лоперамид, тримебутин). Наибольший интерес представляет тримебутин (Тримедат) - полный агонист всех трех основных типов ОР (?, ?, ?), вследствие чего являющийся универсальным регулятором моторики. Механизм действия Тримедата связан со стимуляцией ОР на протяжении всего ЖКТ. Тримебутин может применяться при синдроме раздраженной кишки, у пациентов с функциональной неязвенной диспепсией, различных дискинетических расстройствах у детей.
Несмотря на то что история применения опия в качестве лекарственного средства насчитывает не одно столетие, только во второй половине прошлого века были расшифрованы основные механизмы действия опийсодержащих веществ, выявлены структуры организма, обеспечивающие это действие. В 1971 г. Goldstein A. и соавт. [1] открыли в мозгу специфические рецепторы для морфина (опиатные рецепторы - ОР). Позднее было установлено, что ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5 × 105 дальтон. Этот комплекс состоит из белка и кислых липидов и в интактной мембране соединен с аденилциклазой [2]. К моменту открытия ОР были уже хорошо известны их основные экзогенные лиганды (морфин, героин, фентанил, кодеин и др.), а несколько лет спустя были найдены и эндогенные лиганды, которыми оказались опиоидные пептиды (ОП): эндорфины, энкефалины, динорфины [3]. Под термином “лиганда” подразумевается молекула биологически активного вещества, взаимодействующая с каким-либо участком рецептора.
В организме человека ОР пред-ставлены как в структурах нервной системы, так и в клетках периферических органов и тканей [4], в т. ч. в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Предполагается, что взаимодействие лигандов с ОР вызывает в соответствующих клетках-мишенях специфический ответ, опосредованный общими внутриклеточными посредниками - цАМФ и кальцием.
Изучение связывания лигандов с ОР, а также результаты биотестирования позволили выявить в организме несколько разновидностей ОР. Наиболее изучены и охарактеризованы мю- (μ), дельта- (δ) и каппа(κ) рецепторы. В меньшей степени исследованы эпсилон- (ε), лямбда- (λ) и кси- (ξ) рецепторы. Некоторые из указанных структур подразделяются на субтипы, например δ1- и δ2-, κ1-и κ2-рецепторы. В начале 1990-х гг. μ-, δ-, κ-рецепторы были клонированы, что позволило объединить их в группу рецепторов, сопряженных с G-белком [5]. Гетерогенность ОР обеспечивает различные биологические эффекты. Например, в центральной нервной системе μ-рецепторы опосредуют анальгетические эффекты опиатных лигандов, а δ-рецепторы участвуют в регуляции поведенческих эмоциональных реакций и влияют на функции висцеральных органов [6]. В ЖКТ обнаружены все основные типы ОР (μ, κ, δ), располагающиеся как на мембранах гладкомышечных клеток, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС): в ганглиях подслизистого и межмышечного сплетений толстой и тонкой кишки, в интрамуральных волокнах и предположительно в железистом аппарате 7.
Эндогенные лиганды ОР пред-ставлены главным образом ОП. Эти пептиды обладают многочисленными физиологическими эффектами, что сразу привлекло внимание ученых самых разных направлений [10]. В исследованиях 1980-1890-х гг. в добавление к уже известным представителям этого класса нейропептидов были охарактеризованы такие ОП, как эндоморфины, киоторфины, дельторфины, и ряд других. Обнаружены вещества, по структуре и действию близкие к опиоидам: дерморфины, FMRF-амид и FMRF-аминоподобные пептиды, экзогенное вещество казоморфин и др. Вся совокупность опиоидов и их лигандов сейчас составляет единую эндогенную опиоидную систему [11]. Некоторые авторы используют термин “опиатергическая система”.
Первоначально основное внимание исследователей привлекали психоневрологические и поведенческие реакции, обусловленные опиодами, велся поиск новых обезболивающих средств на основе этих соединений. Однако по мере накопления научных фактов стало очевидным, что ОП активно влияют на деятельность висцеральных органов. Так, например, они участвуют в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, влияя на частоту и ритм сердечных сокращений, уровень артериального давления. После того как ОП и их предшественники (препроэнкефалин и др.) обнаружили в тканях предсердий и желудочков, была выдвинута гипотеза о существовании собственной опиоидной системы сердца, которая может играть определенную роль в развитии функциональных изменений в нормальном и “пораженном” миокарде [12]. Кроме того, опиоиды участвуют в деятельности иммунной системы, эндокринных желез, легких и почек, регулируют температуру тела. Таким образом, ОП - одна из важнейших систем регуляции гомеостаза.
В ходе научных исследований было установлено, что висцеральные (в т. ч. гастроэнтерологические) эффекты лигандов ОР, как правило, опосредуются сигма-рецепторами и в меньшей степени - μ-ОР. Известно, что основная часть ОП продуцируется мозговыми структурами, однако в выработке этих пептидов участвует и эндокринный аппарат ЖКТ. Так, ОП были обнаружены в эндокринных клетках желудка, морфологически сходных с G-клетками, вырабатывающими гастрин, кортикотропин и соматотропин. Значительное количество энкефалиноподобного иммунореактивного материала содержится в волокнах блуждающего нерва. Энкефалиноподобная иммунореактивность обнаружена в нервных волокнах пищевода у некоторых животных, причем эти волокна локализованы как в наружном мышечном слое, так и в мышечном слое эзофагеальной слизистой оболочки. В кишечнике и поджелудочной железе определяется значительное количество эндогенных ОП различных типов. Все эти факты свидетельствуют, что ЖКТ выступает в роли продуцента ОП.
К структурам ЖКТ, содержащим ОР, относятся:
• эндокринные G-подобные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аналогичные клетки поджелудочной железы (предположительно);
• нейроны и волокна межмышечного сплетения Ауэрбаха;
• энкефалинергические волокна в составе блуждающего нерва;
• эффекторные клетки (гладкомышечные и клетки железистого аппарата).
Проведено огромное количество работ по изучению влияния ОП на деятельность органов пищеварения. К сожалению, результаты их нередко противоречивы, что может быть обусловлено гетерогенностью ОР и их лигандов, различной аффинностью использованных лигандов к тем
или иным популяциям рецепторов, широким спектром применявшихся доз. Например, до сих пор нет четкого ответа на вопрос о направленности секреторной реакции желез желудка на введение ОП. Так, польский физиолог Konturek S.I. [15] неоднократно сообщал о стимулирующем действии опиоидов на желудочную секрецию собак (использовались морфин, метионин-энкефалин, стабильный аналог FK 33824). Многие другие зарубежные исследователи наблюдали противоположный эффект опиоидов. В отечественных работах превалируют данные об ингибирующих свойствах ОП в отношении желудочной секреции, полученные в опытах на собаках [16, 17]. На снижение базального уровня гастрина под влиянием лейцинэнкефалина указывали Смагин В.Г. и соавт. [18].
В 1980-е гг. в экспериментах на цистеаминовой модели дуоденальной язвы было показано, что эндогенные ОП, особенно некоторые их синтетические аналоги, обладают выраженным противоязвенным действием, снижают уровень сывороточного гастрина. Предполагалось, что
противоязвенное действие опиоидов опосредовалось взаимодействием с δ-рецепторами [11].
В отношении влияния лигандов ОР на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутреннем введении ингибируют экзокринную секрецию, стимулированнуюй как гормональными, так и пищевыми раздражителями [10, 11].
В дальнейшем на основании полученных данных в нашей стране был разработан первый в мире лекарственный препарат на основе эндогенного лейцин-энкефалина, предназначенный для лечения язвенной болезни. Он был создан путем направленного синтеза в лаборатории ВКНЦ АМН СССР и получил название "даларгин" [18]. Данный препарат является гексапептидным аналогом фрагмента ОП динорфина с аминокислотой последовательностью Tyr-DAla-Gly-Phe-Leu-Arg, даларгин преимущественно связывается с δ-ОР и в меньшей степени - с μ-рецепторами. Поскольку этот препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, он рассматривается как ОП периферического действия.
В силу отсутствия центральных эффектов даларгин не вызывает привыкания и зависимости. Доказано, что фармакологическое действие даларгина реализуется исключительно через ОР, что было подтверждено способностью специфического антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать
или устранять эффекты гексапептида. Экспериментальные данные о способности даларгина блокировать развитие эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, стимулировать процессы регенерации и заживления нашли подтверждение в клинических испытаниях этого пептидного препарата у больных с обострением дуоденальной язвы. Однако в настоящее время даларгин сравнительно редко используется для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, т. к. по эффективности уступает ингибиторам протонной помпы.
В то же время сегодня даларгин активно и достаточно успешно применяется при лечении хронического и острого панкреатитов, панкреонекроза, для заживления панкреатических свищей. Терапевтическое действие препарата при панкреатитах обусловлено стимуляцией лимфатического дренажа поджелудочной железы, улучшением процессов микроциркуляции в зоне поражения, снижением уровня панкреатических ферментов в крови и лимфе, ограничением очагов панкреонекроза [11]. Анализ литературных данных свидетельствует, что по эффективности даларгин при рассматриваемой патологии сопоставим с другим известным лекарственным средством - октреотидом (аналог соматостатина) [19].
Что касается моторной функции ЖКТ, то опиаты могут оказывать на кишечную моторику разнонаправленные действия, как стимулирующее, так и релаксирующее [8]. С одной стороны, ОП действуют опосредованно, ингибируя холинергические стимулирующие нейроны и высвобождение
ацетилхолина, подавляя таким образом моторную активность. С другой - они ингибируют высвобождение вазоактивного интестинального пептида (ВИП) из нейронов мышечной оболочки кишечника и стимулируют моторную активность кишки [7, 8]. Кроме того, ОП оказывают прямое действие через ОР гладких мышц и ганглиев ЭНС, направленность которого зависит от типа рецепторов и степени аффинности опиоидной субстанции к тому или иному ОР. Так, κ-рецепторы опосредуют блокаду возбуждающих нейронов ЭНС и угнетение моторики ЖКТ, в т. ч. толстой кишки, тогда как с воздействием на μ- и δ-ОР связана блокада тормозных нейронов, что ведет к усилению моторики [9]. ОП способны также снижать секрецию воды и электролитов в кишечнике, что определяет их антидиарейное действие.
Следует учитывать, что реальные возможности использования опиатов при патологии ЖКТ достаточно ограничены (см. таблицу). Так, морфий и его дериваты применяются только как анальгетики, вызывая быстрое привыкание. У даларгина, о котором говорилось выше, основной областью применения на настоящий момент является панкреатология, а его влияние на моторику и болевую перцепцию изучено недостаточно. Эффективным антидиарейным средством является лоперамид - κ-опиатный агонист, блокирующий пропульсивную кишечную активность.
Наибольший интерес среди препаратов, взаимодействующих с ОР, в настоящее время вызывает тримебутин (Тримедат) - полный агонист всех трех основных типов ОР (μ, κ, δ), вследствие чего являющийся универсальным регулятором моторики. Механизм действия Тримедата связан со стимуляцией ОР на протяжении всего ЖКТ, на другие рецепторы он не действует. Препарат влияет на моторику ЖКТ несколькими путями. Во-первых, будучи полным агонистом ОР, он оказывает прямое действие на гладкомышечные клетки через рецепторы на миоцитах и в ганглиях ЭНС, имитируя действие энкефалинов. При этом связывание с κ-ОР приводит к снижению мышечной активности, а связывание с μ- и δ-ОР вызывает ее стимуляцию. Во-вторых, тримебутин влияет на высвобождение кишечных пептидов: повышает уровень мотилина - стимулятора моторики и снижает уровень ВИП - релаксанта гладких мышц ЖКТ [20]. Тримебутин ускоря-ет эвакуацию из желудка, индуцирует преждевременную фазу III мигрирующего моторного комплекса в кишечнике и модулирует сократительную способность толстой кишки. Было также установлено, что тримебутин ослабляет рефлексы, вызванные расширением просвета кишки у животных и поэтому он может модулировать висцеральную чувствительность.
Вследствие гармонизации функций отдельных ОР тримебутин оказывает модулирующее (стимулирующее или расслабляющее) влияние на тонус гладкомышечных клеток и перистальтическую активность ЖКТ в зависимости от их исходного состояния.
Одной из важнейших функций опиатной системы организма является ее антиноцицептивное действие. Влияние экзогенных и эндогенных опиатов на болевую перцепцию достаточно хорошо изучено. Оно осуществляется через анальгезирующую систему организма, включающую энкефалинергические интернейроны в среднем и продолговатом мозге, лимбической системе, задних рогах спинного мозга. Этот универсальный механизм реализуется при боли любого генеза и локализации (абдоминальной, нейромышечной, травматической, онкологической и др.). Конечный обезболивающий результат зависит от локализации эффекторных клеток-мишеней и болевых рецепторов в разных органах. Тот же механизм является точкой приложения лекарственных препаратов - агонистов ОР при боли, обусловленной синдромом раздраженной кишки (СРК).
Тримебутин продемонстрировал выраженное действие на функции толстой кишки при СРК 22. В обзоре M. Delvaux и D. Wingate анализируется влияние тримебутина при СРК по результатам 12 клинических исследований, в т. ч. рандомизированных [20]. Указано, что препарат не только действует как спазмолитик, но и купирует характерный болевой синдром, обусловленный висцеральной гиперальгезией [21]. По-видимому, тримебутин влияет на болевую перцепцию путем описанных выше периферических механизмов, включая повышение порога болевой чувствительности и модифицию оценки боли [20].
Ряд клинических исследований был посвящен влиянию тримебутина на индукцию двигательной функции различных отделов ЖКТ. В двойных слепых контролируемых исследованиях тримебутин вызывал к ускорение опорожнения желудка у пациентов с функциональной неязвенной диспепсией [20, 24, 25]. Показано также, что этот препарат нормализует работу сфинктера Одди после холецистэктомии [26]. Следует отметить, что тримебутин может с успехом использоваться в педиатрической практике при различных дискинетических расстройствах.
В арсенале гастроэнтерологов сейчас практически нет средств, стимулирующих двигательную активность толстой кишки. С этой точки зрения наиболее интересны две работы, позволяющие говорить о способности тримебутина значительно усиливать моторику толстой кишки. В одном из исследований препарат был эффективен при лечении пациентов с хроническим идиопатическим запором. При этом тримебутин повышал электрофизиологическую активность кишечника и достоверно ускорял толстокишечный транзит по сравнению с группой плацебо и исходными показателями (60
часов против 95 и 105 соответственно) [27]. Во втором исследовании тримебутин в дозе 400 мг/сут внутривенно эффективно устранял послеоперационный парез кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [20]. Все приведенные данные свидетельствуют о хорошем терапевтическом действии тримебутина на различные функции ЖКТ [28].
Результаты недавних экспериментальных исследований пока рано оценивать. Так, хорошо известный μ-опиатный антагонист налоксон в определенных условия индуцировал моторную активность кишечника крыс, а новый μ-опиатный агонист Damgo вызывал значимое ингибирование моторики. В том же исследовании высокоселективный κ-агонист U50488H существенно подавил кишечную моторику, хотя другой такой же селективный препарат не привел к ожидаемой стимуляции, не оказав на моторику кишки вообще никакого действия [34].
Таким образом, применение ОП и их синтетических аналогов опиатов в гастроэнтерологии очень перспективно прежде всего потому, что эти вещества реализуют естественные пути регуляции в организме. Однако требуются дополнительные контролируемые исследования для уже существующих препаратов этого ряда и разработка новых средств данной группы.
Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
И.В. Маев, А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова, Е.В. Белявцева, М.Г. Задорова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Обсуждаются проблема развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и тактика ее лечения с учетом основных патогенетических механизмов. На сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является кислотосупрессивная терапия, в частности, с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако с учетом того, что даже самые эффективные ИПП не влияют на первопричину болезни - нарушение двигательной функции пищеварительного тракта, при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование лекарственных средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Препаратом нового поколения прокинетиков является итоприда гидрохлорид (Ганатон) - антагонист дофаминовых D2-рецепторов и блокатор ацетилхолинестеразы. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики Ганатона позволяют применять его у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии как в комбинации с ИПП, так и в виде монотерапии.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нижний пищеводный сфинктер, дуодено-гастральный рефлюкс, прокинетики, итоприда гидрохлорид, ингибиторы протонной помпы
В развитии многих распространенных гастроэнтерологических заболеваний, в первую очередь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), важную роль играют нарушения двигательной функции пищеварительного тракта. В основе развития ГЭРБ лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции органов эзофагогастродуоденальной зоны, приводящее к систематическим, длительным забросам в пищевод желудочного и дуоденального содержимого, являющегося повреждающим агрессивным агентом для слизистой оболочки пищевода.
Патогенетические механизмы развития ГЭРБ
Считается, что ГЭРБ развивается как результат дисбаланса между агрессивным воздействием забрасываемых компонентов и трехступенчатой системой защиты пищевода, включающей противорефлюксные барьеры, механизмы очищения от кислоты и тканевую резистентность 2. Компоненты, определяющие повреждающие свойства забрасываемых веществ, представлены соляной кислотой, пепсином, солями желчных кислот (связанными и свободными) и панкреатическими ферментами. Повреждение пищевода определяется значением рН желудочного содержимого. Если значение рН нейтральное или щелочное, как у пациентов после гастрэктомии или с атрофическим гастритом, повреждающими агентами являются свободные соли желчных кислот и ферменты поджелудочной железы. Вместе с тем ионы водорода являются основным повреждающим агентом рефлюктата, причем их способность оказывать повреждающее действие зависит и от времени воздействия, и от концентрации, т. е. от рН [2, 4].
Антирефлюксные барьеры, представляющие первую ступень трехступенчатой защиты пищевода, включают нижний пищеводный сфинктер (НПС), интраабдоминальный сегмент пищевода, диафрагмальные ножки, диафрагмально-пищеводную связку, розетку слизистой оболочки и острый угол Гиса [5]. Большое значение придается снижению базального давления в области НПС [6]. НПС и диафрагма - главные структуры, ответственные за создание высокого давления (от 10 до 30 мм рт. ст.) в желудочно-пищеводном переходе. Эта зона предотвращает рефлюкс, поскольку отделяет две смежные зоны низкого давления: в полости желудка (на 5 мм рт. ст.выше атмосферного давления) и в полости пищевода (на 5 мм рт. ст. ниже атмосферного давления). Тоническое давление, создаваемое гладкой циркулярной мышцей НПС, усиливается при сокращении ножек диафрагмы во время вдоха и выдоха и в моменты, когда повышается внутрижелудочное давление, например при чихании, кашле, наклоне туловища [5]. В покое тоническое сокращение НПС поддерживается кроме внутренностного тонуса его мышцы холинергическими возбуждающими нейронами. Краткое расслабление НПС при проглатывании пищи сопровождается перистальтической волной, которая закрывает и очищает просвет пищевода.
Как у здоровых людей, так и при ГЭРБ наблюдается такое явление, как преходящее, транзиторное расслабление НПС [7, 8], которое вызывается чаще всего растяжением стенок желудка при приеме пищи для уменьшения внутрижелудочного давления путем сброса воздуха из газового пузыря желудка (отрыжка воздухом). При этом кроме отрыжки воздухом (часто при расслаблении НПС) возникновение рефлюкса желудочного содержимого объясняется тем, что преходящие расслабления НПС сохраняются в зоне высокого давления так же длительно (около 20 секунд), как и расслабления НПС, инициированные глотанием, но при этом не возникает очищающей просвет пищевода перистальтической волны [9]. У больных ГЭРБ описанные явления отмечаются часто, длительно [10] и являются причиной появления симптомов заболевания (изжоги, отрыжки, срыгивания).
В целом при ГЭРБ описаны три основные ситуации, когда возникает патологический рефлюкс: при преходящем расслаблении НПС, недостаточной функции НПС и вследствие повышенного внутрибрюшного давления.
Причина частого преходящего расслабления НПС при ГЭРБ остается неясной. Вместе с тем все большее число исследователей склоняются к мнению о взаимосвязи патологии запирательного механизма НПС при ГЭРБ с нарушенной моторной активностью желудка, его замедленным опорожнением, приводящим к растяжению стенок органа, или с повышенной чувствительностью к нормальному растяжению желудка, в т. ч. на фоне воспалительного процесса в стенке желудка 12. По мнению Трухманова А.С., с патофизиологической точки зрения ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [11]. Более того, ряд авторов утверждают, что нарушение моторной функции желудка может быть важным, если не главным, фактором возникновения и развития ГЭРБ [13, 15-17]. Особое внимание уделяется таким нарушениям моторики желудка и 12-перстной кишки, как желудочные дисритмии, сопровождающиеся замедленной эвакуацией из проксимальных отделов желудка, нарушения антродуоденальной координации и дуодено-гастральный рефлюкс (ДГР) 20. Примечательно, что для антродуоденальной дискоординации характерными симптомами являются изжога, отрыжка кислым, горьким, срыгивание пищи, т. е. характерные симптомы ГЭРБ.
При изучении нами моторной активности желудка и 12-перстной кишки методом динамической гастросцинтиграфии у 204 пациентов с ГЭРБ выявлено значительное преобладание (68,6%) случаев замедленной желудочной эвакуации (рис. 1). Причем при III степени ГЭРБ по классификации Savary-Miller данный тип дисмоторики наблюдался в 100% случаев.
Рис. 1. Частота выявления нарушений эвакуаторной
функции желудка у больных ГЭРБ
(данные динамической гастросцинтиграфики) (%)
Периферическая компьютерная электрогастроэнтерография (ПКЭГЭГ) в 76% случаев выявила изменения по типу функциональной дискоординации моторики желудка и 12-перстной кишки. Причем до приема пищи 23,2% пациентов демонстрировали сниженную электрическую активность желудка при нормальных показателях моторной активности 12-перстной кишки с последующей нормализацией моторики желудка после приема пищи. У 45,8% больных натощак обнаружена повышенная электрическая активность 12-перстной кишки с нормализацией моторной активности после пищевой стимуляции при неизмененных показателях электрической активности желудка, т. е. транзиторная гиперкинезия 12-перстной кишки. В 31% случаев были выявлены пониженные показатели электрической активности 12-перстной кишки натощак, которые нормализовались после пищевой стимуляции с одновременным отсутствием каких-либо изменений электрической активности на частотах желудка. Характерно, что во всех трех случаях, но с разной частотой, наблюдался ДГР, который значительно чаще (93%) регистрировался у пациентов со вторым вариантом дисмоторики.
В целом частота выявления ДГР у всех больных ГЭРБ методом ПКЭГЭГ составила 82,4%, возрастая прямо пропорционально степени тяжести болезни (рис. 2). Это подтверждает данные о том, что с ростом степени тяжести ГЭРБ растет и число смешанных рефлюксов (содержимое желудка + содержимое 12-перстной кишки). Такая закономерность не может не учитываться, т. к. именно смешанные рефлюксы в большом числе случаев приводят к такому грозному осложнению ГЭРБ, как пищевод Барретта (появление в пищеводе цилиндроклеточной метаплазии плоского эпителия с угрозой развития в дальнейшем аденокарциномы).
Рис. 2. Частота выявления ДГР
у пациентов ГЭРБ методом ПКЭГЭГ
Также важную роль в патогенезе ГЭРБ играет нарушение моторики самого пищевода, включающее изменение силы и продолжительности перистальтических сокращений, повышение или снижение тонуса его сфинктеров. В патогенезе ГЭРБ имеют значение ослабление перистальтики пищевода, которое приводит к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности стенок пищевода при рефлюксе; снижение давления НПС; избыточная релаксация и деструктуризация его антирефлюксной функции [2].
Немаловажная роль в возникновении моторных нарушений пищевода и желудка, лежащих в основе развития ГЭРБ, отводится дисбалансу парасимпатического и симпатического звеньев нервной регуляции органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и как следствие его - нарушению перистальтической активности. Вегетативная регуляция моторно-эвакуаторной активности органов эзофагогастродуоденальной зоны осуществляется с участием основных рецепторов (холинергических, адренергических, дофаминергических, серотониновых, мотилиновых, холецистокининовых) и важнейших мессенджеров, включая гастроинтестинальные гормоны, стимулирующие (ацетилхолин, мотилин, гастрин, серотонин, инсулин, субстанция Р) и тормозящие, угнетающие моторную активность (дофамин, секретин, холецистокинин, оксид азота, глюкагон, соматостатин, энкефалины, вазоактивный интестинальный пептид). Одним из важнейших мессенджеров, оказывающих угнетающее влияние на гладкомышечные элементы желудка, является дофамин, секретируемый в отдельных участках желудочной стенки и действующий через специализированные, здесь же расположенные дофаминовые рецепторы. Дисбаланс координирующего действия стимуляторов и ингибиторов моторики органов пищеварительного тракта, выражающийся, к примеру, в избыточной дофаминовой активности, приводит к гипомоторной дискинезии пищевода, желудка, 12-перстной кишки вплоть до появления некоординированных сокращений, антордуоденальной дискоординации, функциональному гастро- и дуоденостазу. При этом часто наблюдается параллельное снижение давления в НПС, развиваются недостаточность кардии и патологический гастроэзофагеальный рефлюкс.
Определенное значение в развитии моторных нарушений, лежащих в основе патогенеза ГЭРБ, имеют влияние на моторику некоторых компонентов пищи (жиров, шоколада, цитрусовых, томатов, кофе, алкоголя и др.), а также прием медикаментозных средств (холинолитиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и доноров оксида азота - нитратов) и курение.
К органическим причинам, приводящим к развитию ГЭРБ, относят рефлюкс при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, связанный с исчезновением угла Гиса - важного анатомического элемента запирательного механизма кардии [2].
Все вышесказанное указывает на то, что нарушение моторной активности верхних отделов ЖКТ в патогенезе ГЭРБ является определяющим фактором, который создает условия для контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода, возникновения морфологических изменений и клинических проявлений болезни.
Тактика лечения ГЭРБ
Вместе с тем на сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является устранение закисления в пищеводе путем блокады кислотной продукции, осуществляемой обкладочными железами желудка с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП); связывания агрессивных компонентов желудочного содержимого; создания препятствия для контакта последних со слизистой оболочкой пищевода (путем применения антацидов, альгинатов).
Следует сказать, что данный подход к лечению ГЭРБ продиктован, с одной стороны, реальными успехами в купировании не только клинических, но и морфологических проявлений болезни, предотвращением осложнений, а при длительной поддерживающей кислотосупрессивной терапии - и стабилизацией состояния на нормальных показателях закисления пищевода. С другой стороны, до последнего времени в арсенале терапевта, гастроэнтеролога отсутствовали эффективные и безопасные средства для коррекции моторных расстройств у больных ГЭРБ, которые бы позволяли осуществлять достаточно длительный контроль моторики, не вызывая побочных эффектов, свойственных имеющимся на фармакологическом рынке прокинетикам.
В связи с этим на сегодняшний день препаратами выбора в лечении ГЭРБ, эффективно подавляющими кислотную секрецию в желудке, являются ИПП, особенно последнего поколения (пантопразол, рабепразол). При эрозивных формах болезни они становятся обязательным компонентом.
Однако следует иметь в виду, что даже самые эффективные на сегодняшний день ИПП не влияют на первопричину болезни - нарушенную функцию запирательного механизма кардии, моторику желудка и 12-перстной кишки, поэтому после прекращения их приема у большей части больных сравнительно быстро возникает рецидив заболевания. В ряде случаев ИПП не устраняют некоторые симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики пищевода и желудка, гиперчувствительностью желудка к растяжению. В подобных случаях при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование прокинетиков.
Разбирая особенности средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы ЖКТ, необходимо отдельно остановиться на следующих препаратах:
- Бетанехол - холинергический агонист, достоверно повышает базальное давление НПС, усиливает сокращения пищевода, секрецию слюны, уменьшает явления гастроэзофагеального рефлюкса, но не ускоряет замедленную желудочную эвакуацию [22]. Вместе с тем клиническое применение данного препарата резко ограничено из-за выраженных побочных эффектов, в первую очередь повышения секреции соляной кислоты, дизурических расстройств, появления спастических болей в животе, развития бронхоспазма и др. [23].
- Метоклопрамид (Церукал) - неселективный блокатор дофаминовых рецепторов; местом действия являются хеморецепторная триггерная зона головного мозга и верхние отделы ЖКТ. Препарат оказывает нормализующее действие на двигательную активность желудка, увеличивает амплитуду антральных сокращений, координирует гастродуоденальную моторику, ускоряет желудочную эвакуацию, расслабляет 12-перстную кишку, уменьшает выраженность ДГР. Однако, проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат нередко вызывает выраженные побочные эффекты в виде экстрапирамидных реакций, сонливости, заторможенности и др., особенно при длительном применении.
- Домперидон (Мотилиум) - по механизму действия также является антагонистом периферических и центральных дофаминовых рецепторов. Место действия - хеморецепторная триггерная зона головного мозга и верхние отделы ЖКТ. Препарат усиливает перистальтику желудка, нормализует его опорожнение, увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрума и 12-перстной кишки, устраняет дискоординацию пилоробульбарной зоны, уменьшает ДГР, а также повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Препарат слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, но при длительном применении наблюдаются повышение уровня пролактина в плазме крови и соответствующие побочные эффекты.
- Цизаприд (Координакс) - агонист серотонина, один из наиболее эффективных препаратов группы прокинетиков. Механизм его действия связан с высвобождением ацетилхолина из миоэнтерального сплетения, активацией серотониновых рецепторов. Кроме того, цизаприд оказывает прямой контрактильный эффект на гладкую мускулатуру ЖКТ и в отличие от других прокинетических средств способен стимулировать моторику всех отделов ЖКТ. Однако из-за серьезных побочных эффектов - удлинения интервала Q-T и появления желудочковых аритмий - применение цизаприда резко ограничено.
- Макролиды (эритромицин и его дериваты) взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин способен вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, однако широкого применения при лечении пациентов с ГЭРБ эритромицин не нашел, поскольку его эффект на моторику пищевода практически отсутствует. Кроме того, обнаружено значительное снижение эффективности действия эритромицина на фоне атонии желудка при длительном его применении,что создает препятствия для использования данного препарата при ГЭРБ [24].
Опыт применения перечисленных прокинетиков при ГЭРБ, особенно таких препаратов, как метоклопрамид, домперидон и цизаприд, как в нашей стране, так и за рубежом достаточно велик, однако из-за большого спектра побочных эффектов, вызываемых препаратами прежних поколений, и кратковременности их действия целесообразность применения последних нередко ставилась под сомнение [25, 26].
Ганатон в лечении ГЭРБ
Открытые клинические исследования итоприда гидрохлорида в США, Японии, Германии, Индии и других странах показали высокую клиническую эффективность препарата у больных функциональной диспепсией, хроническим гастритом, диабетическим гастропарезом и ГЭРБ. Препарат отличает хорошая переносимость и отсутствие значимых побочных эффектов. У пациентов с функциональной диспепсией и диабетическим гастропарезом итоприд эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет антродуоденальную дискоординацию 29.
При использовании итоприда гидрохлорида в составе комбинированной терапии с ИПП у пациентов с ГЭРБ обнаружено, что данный прокинетик достоверно усиливает сократительную активность НПС, что подтверждается увеличением давления в его области, а также усиливает моторную активность желудка, ускоряет желудочную эвакуацию и нормализует нарушенную гастродуоденальную координацию [30]. Важной положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность его длительного применения без развития каких-либо значимых побочных эффектов. Так, Inoue K. и соавт. (1999), применяя итоприд по 50 мг 3 раза в сутки в течение 7 недель у больных хроническим гастритом с явлениями рефлюкс-эзофагита, получили хороший клинический эффект: исчезновение жалоб у 67% пациентов с изжогой в отсутствие побочных эффектов [31].
Таким образом, с появлением на отечественном рынке эффективного и безопасного прокинетика итоприда гидрохлорида (Ганатона) открываются новые возможности проведения полноценной патогенетической терапии ГЭРБ, включая коррекцию моторных расстройств пищевода, желудка и 12-перстной кишки, восстановление их нормальной миоэлектрической активности и взаимной координации.
Применение Ганатона у больных ГЭРБ возможно как в режиме монотерапии при легких формах болезни, так и в составе комбинированного с ИПП лечения.
По-видимому, с учетом особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата Ганатон возможно его применение у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии и в комбинации с ИПП, и в режиме монотерапии. При этом не исключена коррекция стандартных доз обеих составляющих в сторону уменьшения.
Читайте также: