Этологический анализ психотропных средств. Развитие экспериментальной нейрофармакологии

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Е. Г. Щекина, к. ф. н., доцент, С. М. Дроговоз, д. м. н., проф., зав. кафедрой фармакологии НФаУ

Известно, что в выборе лекарств особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. Практически все лекарственные препараты, обладая фармакологическим действием, способны вызывать нежелательные эффекты, что может стать причиной тяжелых осложнений и даже привести к летальному исходу. По данным литературы, частота возникновения побочных реакций при применении лекарств составляет около 30%. В настоящее время актуальность проблемы побочного действия лекарств возросла, что можно объяснить резким увеличением ассортимента фармацевтического рынка, а также ростом количества препаратов, обладающих высокой фармакологической активностью, и недостаточной избирательностью механизмов действия ряда лекарств.

Одной из новых групп, оказывающих значительное и многообразное влияние на организм человека, являются психотропные и нейротропные препараты. Современная психо- и нейрофармакология включает около 11 групп лекарственных препаратов:

I. Нейролептики (антипсихотики или большие транквилизаторы) — препараты, оказывающие редуцирующее воздействие на симптоматику психотического уровня и купирующие различные формы психоза.

II. Транквилизаторы (анксиолитики, малые транквилизаторы, антифобики) — препараты, оказывающие седативное, противотревожное и антифобическое действие и применяемые преимущественно при лечении неврозов.

III. Антидепрессанты (тимоаналептики) — препараты, оказывающие влияние на патологически сниженное настроение и используемые в лечении различных депрессивных состояний.

IV. Нормотимики (тимоизолептики) — препараты, регулирующие аффективные расстройства и оказывающие профилактическое действие при фазнопротекающих психозах.

V. Ноотропные (нейрометаболические стимуляторы, церебропротекторы) — препараты, обладающие положительным нейрометаболическим действием, повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, включая гипоксию, а также оказывающие положительное влияние на когнитивные функции.

VI. Психостимуляторы — препараты, оказывающие специфическое стимулирующее влияние на ЦНС и используемые при лечении астено-адинамических состояний, а также для коррекции побочных действий препаратов, угнетающих ЦНС.

VII. Аналептики — препараты ургентной медицины, возбуждающие жизненно важные центры продолговатого мозга и тем самым восстанавливающие нарушенные функции дыхания и кровоснабжения.

VIII. Психодизлептики (галлюциногены) — вещества, обладающие способностью вызывать иллюзии, галлюцинации, расстройства мышления и настроения. Препараты этого класса применяются только в научных экспериментах и не используются в клинической практике.

IX. Снотворные средства (гипнотики) — препараты различных классов, обладающие способностью восстанавливать процесс засыпания, продолжительность и глубину сна при их нарушении.

X. Противопаркинсонические средства — препараты, применяемые для лечения болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.

XI. Антиконвульсанты — препараты, уменьшающие и купирующие судороги при эпилепсии и других патологических состояниях.

Механизмы действия ряда психотропных препаратов разнообразны и не всегда полностью изучены. Общим в механизме действия психотропных препаратов является их влияние на нейромедиаторный обмен в ЦНС (вмешательство в медиаторную передачу). Известные в настоящее время медиаторы, играющие определенную роль в механизме действия этих препаратов, можно разделить на несколько групп: аминокислоты (тормозные — ГАМК, глицин, таурин; возбуждающие — глутамат, аспартат), катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), ацетилхолин, серотонин, гистамин и пептиды (вазопрессин, окситоцин, аденозин и др.) Избирательность действия препаратов, влияющих на ЦНС, определяется их способностью воздействовать в различных направлениях на определенные рецепторы или изменять обмен этих медиаторов. Нейропрепараты можно условно разделить на средства общего и избирательного действия. Например, нейролептики, три- и тетрациклические антидепрессанты изменяют практически весь нейромедиаторный обмен, оказывая влияние на дофаминергическую, серотонинергическую, адренергическую, холинергическую, гистаминергическую передачу. Транквилизаторы увеличивают активность ГАМК-ергических нейронов. Антипаркинсонические средства повышают дофаминергическую передачу и снижают влияния глутаматергических и холинергических нейронов. Основные механизмы действия психотропных препаратов представлены в таблице 1.

Блокируют Д 2 -дофаминовые рецепторы, а также α-адренорецепторы, М-холинорецепторы,
Н 1 -гистаминовые и серотониновые — 5-НТ 2 -рецепторы в ретикулярной фармации, ядрах
среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусе

Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами в лимбической системе, таламусе,
гипоталамусе, ретикулярной формации, что увеличивает активность ГАМК-ергической
системы, оказывающей тормозящее влияние на другие нейромедиаторные системы мозга,
что приводит к угнетению активности норадреналина, серотонина, дофамина и ацетилхолина
в ЦНС

Повышают активность норадреналина, серотонина, дофамина, за счет ингибирования
моноаминооксидазы (МАО), уменьшения обратного захвата моноаминов и усиления
выделения медиаторов из пресинаптических мембран

Тормозят дофаминергическую, ГАМК-ергическую и холинергическую системы в области
диэнцефальных структур мозга, включая гипоталамус и лимбическую систему

Активизируют ГАМК-ергическую и другие нейромедиаторные системы мозга, обмен
аминокислот. Пирацетам усиливает синтез дофамина, понижает уровень норадреналина
в головном мозге, увеличивает плотность холинорецепторов и содержание в них
ацетилхолина. Влияют на обмен серотонина в ЦНС. Активируют синтез белка и РНК
в нервных клетках, улучшают утилизацию глюкозы, усиливают синтез аденозинтрифосфата

Способствуют высвобождению катехоламинов, в первую очередь, норадреналина
и дофамина, стимулируют адренергические и дофаминергические рецепторы, уменьшают
обратный захват этих катехоламинов, а также умеренно ингибируют МАО. Кофеин
угнетает фосфодиэстеразу, что ведет к накоплению цАМФ, конкурентно связывается
с аденозиновыми рецепторами

Прямо и рефлекторно стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры
продолговатого мозга. Стрихнин блокирует действие тормозных аминокислотных
нейромедиаторов (главным образом, глицина), облегчает проведение возбуждения
в межнейронных синапсах спинного мозга

Взаимодействуют, главным образом, с бензодиазепиновыми и барбитуратными рецепторами
в лимбической системе, что увеличивает активность ГАМК-ергической системы

Восполняют дефицит дофамина в базальных ядрах (леводопа), стимулируют
постсинаптические дофаминовые Д 2 -рецепторы в экстрапирамидной системе
(бромокриптин, ропинирол), тормозят распад дофамина (ингибиторы МАОВ и КОМТ)
или его обратный захват пресинаптической мембраной (селегилин, энтакапон). Амантадин
блокирует активность NМДА-рецепторов возбуждающих аминокислот, увеличивает
синтез дофамина, его выход в синаптическую щель и тормозит обратный захват, обладает
холинолитическим действием. Антихолинергические препараты блокируют центральные
и периферические М-холинорецепторы

Угнетают патологическую активность нейронов в эпилептогенных очагах моторных зон коры
и подкорковых структур головного мозга. Блокируют Na-каналы нейрональных мембран,
Са-каналы Т-типа в таламусе, активность карбоангидразы, проявляют ГАМК-миметическое
действие, уменьшают возбуждающее действие на ЦНС аминокислот (глутамата, аспартата),
блокируют центральные Н-холинорецепторы

Для всех групп препаратов, действующих на ЦНС, фармакологическим является общее и избирательное психотропное действие.

Однако даже если избирательность препарата достаточно высока, его действие может затрагивать несколько функций ЦНС и стать причиной нежелательных побочных действий.

Все побочные действия психотропных средств можно классифицировать следующим образом:

связанные с механизмом и фармакодинамикой;
обусловленные абсолютной или относительной передозировкой, потенцированием;
аллергические реакции немедленного и замедленного типа;
синдромы отмены.

Типичными для каждого класса психотропов являются неврологические и психосоматические побочные эффекты, связанные с их механизмом действия. Закономерности развития побочных эффектов можно предположить согласно принципам фармакологической логики, зная механизм действия группы препаратов. Чаще всего побочные действия связаны с адренолитическим, холинолитическим, дофаминоблокирующим, каталептогенным, гистаминергическим действием. Систематизация основных побочных эффектов психотропных препаратов по механизмам действия представлена в таблице 2.

Блокада дофаминовых D2-
рецепторов

- экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, гиперкинезы, дискинезии);
- обменно-эндокринные нарушения, подавление гипоталамических гипофизарных
функций (гинекомастия, аменорея, увеличение массы тела, снижение либидо, нарушение
терморегуляции)

Увеличение активности
дофаминергической передачи

- гипотензия;
- брадиаритмия;
- развитие психозов

- ортостатическая гипотония;
- тахикардия;
- нарушение сердечного ритма и сократительной способности миокарда;
- гиперседация

- брадиаритмия;
- бронхоспазм;
- ангиоспазм;
- гипотензия;
- гиперседация

Стимуляция α- и β-
адренорецепторов

- тахиаритмия;
- гипертензия;
- гипергликемия;
- возбуждение ЦНС

- сухость во рту;
- атония кишечника и мочевого пузыря (запоры, задержка мочеиспускания);
- нарушение аккомодации;
- синусовая тахикардия;
- задержка эякуляции и нарушение эрекции у мужчин;
- аноргазмия у женщин;
- развитие холинолитического делирия

- ортостатическая гипотония;
- бронхоспазм;
- аритмия;
- апное;
- остановка сердца

- гиперсаливация;
- бронхоспазм;
- брадиаритмия
- снижение АД;
- судорожные реакции;
- повышение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов (колики, спазмы)

Блокада гистаминовых H1-
рецепторов

- ортостатическая гипотония;
- увеличение массы тела;
- повышение аппетита;
- гиперседация

Блокада 5-НТ2-серотониновых
рецепторов

- повышение аппетита;
- увеличение массы тела;
- нарушение эякуляции и эрекции у мужчин

Блокада обратного
захвата серотонина
нервными окончаниями
и при назначении
серотонинергических
антидепрессантов
с ингибиторами МАО,
кломипрамином, L-
триптофаном и другими
серотонинергическими
препаратами

- снижение аппетита;
- задержка эякуляции у мужчин;
- аноргазмия у женщин;
- нарушение менструального цикла;
- диспептические расстройства, диарея;
- сухость во рту;
- головная боль, тремор, дизартрия;
- нарушения походки;
- серотониновый синдром (гипертермия, мышечная ригидность, судороги, нарушение
сознания)

Повышение активности
ГАМК-ергической системы

- сонливость;
- гиперседация;
- нарушение координации движений;
- привыкание;
- пристрастие

Уменьшение активности
глитаматергических нейронов

- гипотензия;
- судорожные реакции

Токсические осложнения возникают, как правило, при передозировке психотропных препаратов.

Необходимо учитывать возможность накопления токсических концентраций препарата в результате нарушений их метаболизма (поражение печени) или выведения (поражение почек), что у пожилых пациентов может возникнуть даже при применении лекарства в терапевтических дозах.

Также необходимо обращать внимание на потенцирующее действие психотропных препаратов при их сочетанном применении и при одновременном употреблении алкоголя. Действуя на разные медиаторные процессы, психотропные препараты могут как усиливать, так и ослаблять эффекты друг друга. Алкоголь нарушает биотрансформацию лекарств, повышает возможность кумуляции и увеличивает их действие на ЦНС, вызывая парадоксальные реакции. При этом сами психотропы также усиливают токсическое действие алкоголя.

Особенностью аллергических реакций при приеме нейропрепаратов является их непредсказуемость. Чаще всего это местные проявления, но иногда аллергические реакции на психотропные препараты протекают очень тяжело. Например, генерализованный буллезный дерматит при терапии хлорпромазином может стать причиной летального исхода.

Важным побочным эффектом психофармакологических препаратов является синдром отмены. Синдром отмены представляет собой обострение заболевания при резком прекращении применения препарата. Для психотропных препаратов он характеризуется проявлением комплекса психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств и протекает очень тяжело. Внезапное одномоментное прекращение применения психотропных средств является выраженным стрессорным фактором, способным произвести значительные изменения нейромедиаторного обмена в ЦНС.

С целью предотвращения развития синдрома отмены прекращать лечение психотропными препаратами следует постепенно, медленно снижая дозы используемых лекарств, с переходом на другие группы препаратов. Иногда в психофармакотерапии синдром отмены может использоваться как самостоятельный альтернативный «стрессовый» метод лечения.

Поэтому одной их самых важных проблем психо- и нейрофармакологии остается изучение связи между синаптической передачей и нарушениями нервной и психической деятельности. Дальнейшие исследования всех видов воздействия лекарств на ЦНС будут направлены на открытие новых медиаторов, а также изучение функций нейромедиаторов и механизмов синаптической передачи, что даст возможность усиления селективности фармакологического эффекта и снижения побочных эффектов препаратов. Это является главной перспективой развития нейрофармакологии.

1. Гусев Е. И., Дробышева Н. А., Никифоров А. С. Лекарственные средства в неврологии. Практическое руководство. М., 1998. — 304 с.

2. Зборовский А. Б., Тюренков И. Н. Осложнения фармакотерапии. — М.: Медицина, 2003. — 544 с.

3. Каплан Г. И., Седок Б. Д. Клиническая психиатрия. В 2 т. — М.: Медицина, 1994. — 528 с.

4. Кукес В. Г. Клиническая фармакология: Учебник. М., 2007. — 528 с.

5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология / В 2 томах (пер. с англ.). М., 1993. — С. 638-668.

6. Малин Д. И. Побочное действие психотропных средств. — Москва, Вузовская книга. — 2000. — 207 с.

7. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15‑е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. — 1200 с.

8. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. — Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Фолиант», 2007. — 736 с.

9. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996. — 282 с.

10. Харкевич. Фармакология: Учебник. — 9‑е изд., перераб., доп. и испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 736 с.

Трофимов. Нейрофармакология для психологов

• Психология отдельных видов деятельности. Отраслевая психология → Медицинская психология

Аннотация:
«Нейрофармакология для психологов» предназначена для студентов-гуманитариев, в первую очередь для будущих психологов. Эта дисциплина преподается автором на старших курсах, когда основные сведения по физиологии забываются, поэтому в начале книги вспоминаются синаптическая передача и основы нейроэндокринологии, где рассматриваются моменты возможного воздействия вещества, лекарственного препарата и последующих нервно-психических изменений. Студенты-гуманитарии не сталкиваются с фармакологией, поэтому в следующем разделе излагаются основы этой дисциплины (особенности эффекта вещества в зависимости от его дозы, пути введения, длительности воздействия и т. п.). В третьей части книги изложена частная нейрофармакология, к которой обычно сводятся учебники по этой дисциплине. Рассматриваются конкретные классы и группы лекарственных нейротропных средств, приводятся примеры таких препаратов. В практической деятельности психологу придется столкнуться с наркотическими проблемами, поэтому в конце даются основы наркологии, — общие закономерности, современная классификация наркотических средств и соединений, вызывающих токсикомании, приводятся примеры таких конкретных веществ.

Экспериментально-психологическое исследование

Такое исследование позволяет найти источник проблем в жизни, дисгармонии, разладов в психологическом плане, и т.д. У детей данная диагностика определяет развитие психики, и насколько ее уровень соответствует возрасту. Если ребенок отстает от сверстников в развитии, то ЭПИ подскажет, что стало причиной этого: издержки воспитания или все дело в природной незрелости центральной нервной системы.

Благодаря экспериментально-психологическому исследованию можно вовремя провести коррекцию личности подростков. В этот период важно на ранних стадиях выявить дисгармонию в ее формировании, нарушения в психосексуальном становлении.

По результатам ЭПИ специалисты разрабатывают реабилитационную программу, которая дает положительные результаты в короткие сроки.

Методы исследования

Тестовые методики при этом используются разные:

стандартизированные, т.е. опросники разного типа, психометрическое тестирование;
нестандартизированные - оценивающие деятельный процесс пробы, а не сам результат
нейропсихологические, диагностирующие местные поражения головного мозга
проективные, отражающие внутренний мир индивидуума - цветовые, рисунки и другие тесты.

Психолог подбирает набор методов исследования индивидуально для определенного испытуемого, и обязательно находит общий язык с испытуемым, чтобы тесты проходили в форме живого, доверительного общения, во взаимодействии.

Исследование длится для взрослых не более двух часов, причем, вряд ли процесс можно назвать утомительным для пациента, так как все методики совсем не скучные и, как правило, вызывают интерес.

Дети проходят ЭПИ 30-45 минут. Их заинтересовывают тем, что все происходит в форме игры.

ЭПИ психосексуальной сферы уделяется особое внимание при обследовании пациентов сексолога.

Проводить ЭПИ психосексуальной сферы может только медицинский психолог, который имеет специальную подготовку в данной области. Состоит оно из двух составляющих: общего исследования и психосексуальной сферы. Общего протокола для первого исследования не существует - все зависит от особенностей пациента.

Экспериментально-психологического исследование психосексуальной сферы имеет цель составление картины индивидуальных особенностей человека в плане полового самосознания, направленности сексуального влечения, установок в области половых отношений, а также постановку диагноза.

Обязательными компонентами такого исследования является наблюдение за пациентом и беседа с ним. В качестве методик применяются такие:

цветовой тест отношений
маскулинность и фемининность (МиФ)
•тест «руки»
кодирование
рисуночные
возрастная модификация
фигура-поза-одежда.

Это лишь минимальный набор методик, который может быть расширен.

Заключение ЭПИ психосексуальной сферы

По результатам исследования составляется стандартное заключение, начинающееся с введения. В нем указывается характеристика пациента и описывается его поведения в ходе исследования, особенности мышления и эмоциональных реакций.

Вторая часть - основная. В ней описываются конкретные результаты, которые показало ЭПИ, то есть дается характеристика личности в плане полового самосознания по следующим пунктам:

Идентичность половой роли.
Сексуальные предпочтения.
Собственное представление о поведениях женщины и мужчины и об их функциях, принятых в обществе.
Установки пациента по отношению к представителям противоположного пола, их эмоциональное восприятие.
Стандартное поведение индивида в соответствии с его возрастом и полом.
Особенности усвоения половой роли.

Далее идет резюме, подводящее черту и делающее обобщения-выводы из всего вышесказанного.

Как генетика и пол влияют на эффект нейролептиков

Обзор

Авторы

Редакторы

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: В этой статье мы попытались разобраться в том, почему лекарства работают по-разному у мужчин и женщин, и в том, что, с точки зрения фармакогенетики, может помешать эффективно лечить шизофрению нейролептиками.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Введение

Известно, что на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов влияет множество факторов. Это не только возраст, различные заболевания, вредные привычки, образ жизни пациента, но пол и мутации в генах. Генетические вариации, чаще всего представленные однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП), по последним данным [1], определяют до 50% побочных эффектов от лекарственных препаратов и резистентности к ним у пациентов с шизофренией. В свою очередь гены, в которых находятся ОНП, кодируют определенные белки, участвующие в процессах метаболизма — превращения — лекарственных средств в организме. Найденные ОНП не имеют привязки к полу, но все-таки, как оказалось, именно он существенно влияет и на проявление, и на течение болезни, и на восприятие лекарств организмом пациента.

Женщины и мужчины хоть и болеют одними и теми же заболеваниям, но переносят их по-разному. И речь здесь идет даже не о частоте распространенности или склонности к заболеванию среди представителей определенного пола, а именно о тяжести их течения и разной эффективности лекарств у мужчин и женщин. Например, женщины тяжелее переносят болезни суставов (спондилоартрит) [15], а смертность и осложнения от сердечно-сосудистых заболеваний выше у мужчин [16]. Известно, что люди испытывают дискомфорт и страдания из-за заболевания, ограничивающего их жизнь. Однако есть и другие, которые вносят изменения, преобразующие жизнь, включая исцеление в психологической, социальной и духовной сферах, независимо от исхода болезни. Необходимо отметить, что в психофармакологии именно конечный результат — социальная адаптация пациента — очень сильно зависит от эффективности и безопасности препаратов. Ведь именно в этой сфере представлен широчайший спектр лекарственных препаратов с разнообразными и далеко не всегда до конца выясненными механизмами действия, способными вызвать массу побочных эффектов в связи с влиянием на центральную нервную систему. К данной категории относятся и нейролептики, которые до сих пор подвергаются тщательному изучению.

Словарь терминов

Генетические особенности особенности человека, которые опосредованы его генотипом. Лекарственный препарат (ЛП) лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемое для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности (Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Маркеры биологические признаки, которые используются в качестве индикатора в организме человека. Нейролептики психотропные ЛП, которые устраняют бред, галлюцинации и другие проявления психоза. ОНП замена одного нуклеотида в ДНК, однонуклеотидный полиморфизм. Особенности пола особенности человека, которые связаны с его полом. ПЦР полимеразная цепная реакция, экспериментальный метод молекулярной биологии, способ значительного увеличения малых концентраций определенных фрагментов нуклеиновой кислоты (ДНК) в биологическом материале (пробе). Резистентность к ЛП устойчивость организма к определенным ЛП. Рестрикционный анализ установление мест расщепления одной или несколькими рестриктазами конкретной нуклеотидной последовательности ДНК. Семейство цитохрома Р450 сложная система, которая состоит из различных изоформ цитохрома Р450, расположенная в печени и отвечающая за метаболизм различных соединений. Фармакогенетика раздел клинической фармакологии, который изучает роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственный препарат (ЛП). Фармакодинамика раздел фармакологии, который изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛП. Фармакокинетика раздел фармакологии, который изучает процессы всасывания, выведения, распределения и метаболизм ЛП. Фармакологический ответ ответ организма на введение какого-либо определенного ЛП. Фенотип совокупность признаков и биологических свойств организма, которые обусловлены генотипом и средой. Шизофрения психическое расстройство личности, в результате которого идет распад процессов мышления и эмоциональных реакций.

(При написании определений была использована PharmGKB).

Различные аллельные варианты гена могут существенно влиять на кодируемые ими белки и, далее, на фармакологический ответ. Сюда относятся: ферменты биотрансформации, транспортеры, молекулы-мишени, белки, которые сопряжены с молекулами-мишенями. Действие этих белков в совокупности формирует ответ на лечение. ОНП представляют собой либо замену, либо вставку, либо выпадение одного нуклеотида. Именно ОНП отвечают за изменение фармакологического ответа на лекарство в целом. Здесь возможны разные варианты развития фармакологического ответа: либо лекарство слишком мощно воздействует на пациента, что приводит к большей степени выраженности побочных эффектов, либо пациент склонен к развитию резистентности, то есть не восприимчив к действию данного лекарства, или же у пациента все параметры находятся в пределах обозначенной нормы. В первом случае врачи стараются подбирать лекарство с наименьшим спектром побочных эффектов или же значительно снижают дозировку. Во втором случае анализируют, к каким конкретно препаратам у пациента возможно развитие резистентности. И в третьем случае врачи просто подбирают препарат и прописывают дозировку по стандарту [1].

Основные генетические маркеры, связанные с изменением метаболизма нейролептиков

Метаболизм лекарств осуществляется в печени, в большей степени — различными подсемействами цитохрома Р450. Самыми важными являются: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4.

Рисунок 1. Фармакокинетическое взаимодействие на уровне биотрансформации

В транспорте многих лекарств участвует, в том числе и Р-гликопротеин, который кодируется геном MDR1. Этот транспортер помогает лекарствам проникать через гематоэнцефалический барьер — барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой, — что очень важно, например, для нейролептиков и в целом для препаратов, применяемых в психиатрии.

Рассмотрим маркеры, которые в большей степени влияют на метаболизм и транспорт нейролептиков. [1]

Рисунок 2. Модификации генов, которые влияют на действие и метаболизм лекарств

CYP2D6

Если пациент гомозиготен или гетерозиготен по так называемым медленным аллельным вариантам: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, то не рекомендуется применение типичных — старых, мощных, — нейролептиков или же применение типичного нейролептика галоперидола в малых дозах. Возможно применение атипичных — более новых — нейролептиков, например, таких как клозапин и оланзапин. Это объясняется тем, что у таких пациентов медленный метаболизм, в связи с чем лекарство дольше задерживается в организме и длительнее выводится. Все это чревато развитием побочных эффектов, среди них наиболее неприятным является экстрапирамидное расстройство, которое значительно осложняет жизнь и социальную адаптацию пациента, даже приводя к мысли о суициде.
Дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2. Здесь стоит отметить важные моменты: не рекомендуется применение типичных нейролептиков; рекомендуется применение атипичных нейролептиков, например, таких как клозапин и оланзапин.
Генотип CYP2D6*1/*1. Это значит, что пациенту можно прописывать как типичные, так и атипичные нейролептики по стандарту 4.

CYP1A2

Ингибитором этого фермента является антидепрессант флувоксамин, который способен повышать токсичность таких препаратов, как клозапин и оланзапин.
Табакокурение снижает эффективность всех нейролептиков, поэтому курящим пациентам на время лечения придется в разы сократить употребление табака.
Кофеин, оральные контрацептивы, антибиотик ципрофлоксацин являются конкурентными ингибиторами, поэтому повышается риск побочных эффектов нейролептиков. Для предотвращения нежелательных реакций следует ограничить себя в потреблении продуктов, содержащих кофеин, а также оральных контрацептивов и антибиотиков из группы фторхинолонов.
«Быстрый» аллельный вариант CYP1A2*1F(AA): такие пациенты обладают быстрым метаболизмом — лекарства не задерживаются надолго в организме и быстро выводятся. Поэтому им рекомендуется прописывать дозировку выше стандартной 4.

CYP3A4

В отличие от мужчин, у женщин активность этого фермента выше [1], из-за чего лекарства метаболизируются быстрее и обладают меньшей эффективностью.
Пациенты, гомозиготные или гетерозиготные по этому аллелю, резистентны ко многим нейролептикам. Это необходимо учитывать при выборе лекарств [1], 5.
Грейпфрутовый сок является ингибитором этого фермента, что тормозит превращение, метаболизм лекарств, приводит к слишком сильно выраженным побочным эффектам. На время лечения следует отказаться от его применения.
У пациентов с этим аллелем выявлена слабая эффективность нейролептиков рисперидона и оланзапина.

MDR1 влияет на проходимость нейролептиков через гематоэнцефалический барьер.
Изменение активности этого транспортера ведет к изменению количества нейролептиков, которые пройдут через биологический барьер.
T-аллель полиморфных вариантов G2677T/A и C3435T гена MDR1. У пациентов с такой генетической особенностью выражен хороший ответ на нейролептик оланзапин.
C-аллель полиморфизма C3435T гена MDR1. У носителей такого полиморфизма, выявлена невосприимчивость не только ко многим нейролептикам, но также к антидепрессантам [1] и нормотимикам [1], 8.

Гены системы серотонина

Генетические особенности серотониновой системы тоже оказывают свое влияние на фармакологический ответ при приеме нейролептиков, а также на течение самого психического заболевания.

Так, если пациенты гомозиготны по 102-му положению гена 5-НТ2А, то подвержены более тяжелому течению шизофрении, большим количествам госпитализаций в клинику. Также отмечено, что такие пациенты более чувствительны к действию нейролептика рисперидона. Это должны взять во внимание лечащие врачи, поскольку такие пациенты считаются одними из самых тяжелых [12].

Фармакогенетическое тестирование

Для того чтобы обнаружить аллельные варианты генов, рассмотренных выше, необходимо провести фармакогенетическое тестирование, которое проводится только с согласия пациента или его представителя. Перед этим врач-психиатр подробно рассказывает о том, что такое фармакогенетическое тестирование, зачем и как оно проводится, для чего необходимо и что дадут результаты этого теста. В качестве биологического материала могут выступать кровь, слюна, соскоб буккального эпителия. Тестирование проводится в несколько этапов:

Выделение ДНК из представленного образца биологического материала пациента.
Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).
При необходимости проведение рестрикционного анализа.
Выявление и описание результатов.

После получения результатов составляется подробный отчет, в который обязательно входит перечень и объяснение найденных аллельных вариантов, какие лекарственные препараты подходят пациенту, а какие — не нужно применять [1].

Половые особенности

Как уже упоминалось выше, не только аллельные варианты генов могут влиять на процессы фармакокинетики и фармакодинамики лекарств, но также огромный вклад вносят половые особенности [17]. Дело в том, что шизофрения протекает у мужчин и женщин по-разному (рис. 3). Если говорить о риске ее развития, то мужчины/женщины находятся в соотношении 1,4:1 [17]. Выделим некоторые яркие особенности, которые по отдельности присущи женщинам и мужчинам [17].

На рисунке 3 мы видим различия течения шизофрении у женщин и мужчин. Также видим, что для женщин при лечении шизофрении больше подходят типичные нейролептики (например аминазин и галоперидол), а для мужчин атипичные нейролептики (например оланзапин и клозапин). Таким образом, можно сделать вывод, что пол имеет большое значение при течении такого психического заболевания, как шизофрения. Это учитывается врачами-психиатрами при назначении нейролептиков.

Рисунок 3. Половые особенности при развитии шизофрении

Заключение

Как мы видим, такие характеристики, как генетические особенности и пол пациента, очень важны при назначении нейролептиков, ведь они влияют на метаболические процессы внутри организма и на течение психических заболеваний (рис. 4). Не раз было показано, что даже непсихотропные препараты, применяемые для лечения пациентов с шизофренией, могут существенно повлиять на качество их жизни и вернуть в социальную среду [18]. Получение новых знаний об особенностях организма пациента поможет врачам бороться с такими проблемами, как внезапные, непредсказуемые и тяжелые нежелательные реакции на препараты или отсутствие эффекта от лекарств. Это, в свою очередь, улучшает качество медицинской помощи пациентам и дает надежду на скорейшее их выздоровление.

Рисунок 4. Общая схема влияния генетики и пола на фармакологический ответ. Эта информация необходима врачам-психиатрам при составлении плана лечения для пациентов с психическими заболеваниями, а именно шизофренией.

Лаборатория экспериментальной патологии нервной системы и нейрофармакологии

В результате многолетних морфофизиологических исследований в лаборатории были разработаны принципы организации межкортикальных и таламо-кортикальных взаимоотношений в условно-рефлекторной деятельности. Выявлено структурно-функциональное обеспечение сложных форм поведения как основы компенсаторно-восстановительных и адаптационных процессов в ЦНС, показана роль ассоциативных структур мозга в экстраполяционном поведении. На основе фармакологических исследований выявлены нейромедиаторные механизмы адаптивного поведения; выдвинуто положение о ведущей роли саморегуляции моноаминергических систем мозга и некоторых нейропептидов в компенсаторных процессах при экспериментальной патологии мозга.

В лаборатории осуществляется моделирование на лабораторных животных ряда нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона, Гентингтона, Альцгеймера и др.), а также изучение структурно-функциональных и нейрохимических закономерностей, лежащих в основе их возникновения. Проводится тестирование in vivo новых лекарственных препаратов - потенциальных нейропротекторов. Успешно разрабатываются экспериментальные аспекты нейротрансплантации на основе применения технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Читайте также: