Группы оценки реактогенности вакцин. Выборка для оценки реактивности вакцин.

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Назначение: медицина, вакцинология, для оценки реактогенности, иммунологической безопасности и эффективности существующих и вновь разрабатываемых вакцин. Сущность: исследуют миграционную активность лейкоцитов крови до и после вакцинации в присутствии Шига-токсина in vitro и при выявлении стимулирования миграционной активности более, чем на 20 % по сравнению с контролем, оценивают вакцину как реактогенную и иммунологически небезопасную. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Формула изобретения

1. Способ оценки реактогенности и иммунологической безопасности вакцины, включающий взятие крови до и после вакцинации, исследование количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, оценку полученных результатов, отличающийся тем, что исследуют миграционную активность лейкоцитов крови in vitro в присутствии Шига-токсина и при уровне стимуляции миграционной активности более 20% по отношению к контролю оценивают вакцину как реактогенную и иммунологически небезопасную.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация Шига-токсина составляет 10 -4 10 -10 мг/мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к медицине и вакцинологии, и предназначается для оценки поствакцинальных реакций при иммунизации, для объективной оценки реактогенности, иммунологической безопасности и эффективности существующих и вновь разрабатываемых вакцин.

Общераспространенными критериями оценки реактогенности вакцинных препаратов являются такие показатели, как степень выраженности общих и местных реакций. Регистрируется повышение температуры тела, проявления интоксикации организма (головная боль, недомогание и т.д.), изменения при проведении общего клинического анализа крови, мочи, определения функциональной активности печени по количественному содержанию ферментов. При оценке местных реакций учитывается гиперемия и инфильтрация в месте введения вакцины, а также увеличение и болезненность лимфатических узлов.

Предварительная оценка вакцинных препаратов производится на лабораторных животных, у которых наряду с термометрированием и взвешиванием проводят при вскрытии макроскопический осмотр внутренних органов и гистологически исследования иммунной, кроветворной и нервной систем.

Однако эти параметры, хотя и необходимы, но не дают полного представления о степени нежелательных воздействий вакцинных препаратов и, как правило, не позволяют прогнозировать и предупреждать поствакцинальных осложнения.

Предложены способы определения иммунологической безопасности вакцин. Известно, что функция иммунной системы заключается не только в обеспечении невосприимчивости организма к инфекции. Иммунная система обеспечивает поддержание иммунологического гомеостаза, осуществляет иммунологический надзор, создает толерантность к "своему", препятствует развитию злокачественных новообразований, реагирует на все патофизиологические нарушения внутренней среды организма.

Предложены различные иммунологические реакции для контроля иммунологической безопасности вакцин. Предусматривается два уровня изучения влияния вакцин на иммунную систему: лабораторно-экспериментальное (доклиническое) и клиническое испытание.

На лабораторных животных вакцины исследуют, определяя гематологические показатели (полный клинический анализ крови по общепринятой методике), морфологии иммунной системы (гистологическое изучение тимуса, селезенки, лимфатических узлов разной локализации, лимфоидного аппарата кишечника, костного мозга), иммунокомпетентные клетки селезенки (абсолютное и относительное количество ядросодержащих клеток, макрофагов, Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций), определяют фагоцитарную активность макрофагов, ставят цитотоксический и розеточный тесты, РБТЛ спонтанную и под действием митогенов ФГА, Кон-А, ЛПС, ставят реакцию Ерна, исследуют иммунореактивность на неродственные антигены (например, эритроциты барана), определяют аллергизирующее действие вакцин и аутоиммунные реакции в реакциях гиперчувствительности замедленного и немедленного типа. ГЗТ определяют по отеку лапки мыши или в РТМЛ.

На этапе клинических испытаний, кроме обычных клинических обследований и кожных тестов на неродственные антигены, определяют ин витро абсолютное и относительное содержание лейкоцитов, нейрофилов, лимфоцитов, моноцитов цитотоксическим тестом, методом розеткообразования, люминесцентным методом с помощью моноклональных антител к поверхностным маркерам клеток, фагоцитарную активность макрофагов с дрожжеподобными грибами Candida albicans и стафилококком, функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с Т- и В-клеточными митогенами; определяют численность и функциональную активность регуляторных Т-лимфоцитов в РБТЛ, содержание в сыворотке иммуноглобулинов основных классов, антитела на тканевые аутоантигены иммуноферментным анализом.

Предлагается также критерий оценки повреждающего действия вакцин на гематологические показатели, в целом на стволовые кроветворные клетки в тестах определения эндо- и экзоколониеобразования в селезенке.

Реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), как указано выше, предлагается для определения ГЗТ как при испытании вакцины на доклиническом этапе, так и при клинических исследованиях.

Этот способ определения реактогенности и иммунологической безопасности вакцин был выбран нами в качестве ближайшего аналога.

Однако известный "Порядок и методы контроля безопасности вакцин." предусматривает применение многих известных методов анализа клеточного и гуморального иммунитета, трудоемок, требует сложного специального оборудования и дорогостоящих реактивов.

Известный способ является близким к описываемому по технической сущности и по достигаемому результату, на основании чего выбран нами в качестве аналога.

Однако описываемый нами способ принципиально отличается от предложенного способа тем, что вместо многих (около 20) иммунологических тестов используется один интегративный тест клеточной миграции лейкоцитов крови на микрокультуры, ин витро и реакция ставится в присутствии Шига токсина в специально подобранных разведениях. Наряду с торможением миграции лейкоцитов учитывается альтернативный феномен стимуляция миграции лейкоцитов, выявление и степень выраженности которой свидетельствует о наличии и тяжести иммунопатологических нарушений в организме в результате иммунизации.

Это достигается путем постановки теста клеточной миграции, позволяющего учитывать не только торможение, но и, главным образом, ускорение миграции клеток на микрокультуры, например, СТКМ и использованием в качестве разрешающего антигена Шига токсина, выявляющего антигеннеспецифическую гиперчувствительность лейкоцитов крови при патологических нарушениях в организме. Метод отличается тем, что для определения реактогенности вакцин, для оценки течения поствакцинальных реакций и вакцинального процесса берут тест определение миграционной активности лейкоцитов периферической крови на микрокультуры ин витро, который отражает сложные взаимоотношения между Т-, В-лейкоцитами и макрофагами, лимфокинами, включая количественные, качественные и функциональные особенности этих компонентов реакции в момент исследования. В качестве разрешающего антигена берут широко распространенный среди бактерий Шига токсин в специально подобранных разведениях, выявляющих раннюю антигеннеспецифическую гиперчувствительность лейкоцитов крови и проявляющуюся в ускорении их миграционной активности при иммунопатологических нарушениях в организме.

1. Определение реактогенности К-сальмонеллезного антигена на животных.

Мышам линии СВА вводят поверхностный К-сальмонеллезный антиген, приготовленный методом трихлоруксусной экстракции из мутантного штамма S.typhimurium 20 красный (ТХУ 30 кр), предназначенный в качестве вакцинного препарата. Препарат вводят в дозах 100,0, 10,0, 1,0, 0,1 мкг/мышь внутрибрюшинно. Все испытуемые дозы не вызывали гибели мышей, хотя в пересчете на килограмм веса составляют соответственно 100, 10, 1, 0,1 человеческих доз. (Одна человеческая доза составляет 400 мкг для взрослого человека). Через 3 ч, 1,2 недели исследуют миграционную активность (МАЛ) в скрининговом тесте клеточной миграции (СТКМ) в некоторой модификации: периферическую кровь берут из ретроорбитального синуса мышей каждой группы, состоящей из 2-3 животных, в общем объеме 0,2-0,3 мл в пробирку с коническим дном, содержащую 0,5-1,0 мл разводящего раствора специального состава, отстаивают, из надосадка получают лейкоциты, разводят до концентрации 2-4 млн/мл и с помощью специального штатива для направленной фиксации наконечников разливают в лунки плоскодонных штативов, предварительно заполненных культуральной средой специального состава, содержащей в двух рядах лунок соответственно: исследуемый К-антиген и Шига токсин в предварительно подобранных концентрациях (10 -4 - 10 -10 мг/мл).

После образования микрокультуры и инкубации ее с тестируемыми антигенами в CO 2 -инкубаторе при 37 o C в течение 18 ч учитывают результаты. Определяют процент торможения или ускорения миграции (ИМ) по сравнению с контролем (без антигенов в среде культивирования). Достоверными измерениями МАЛ считали ИМ более 20 к контролю. Пример определения реактогенности К-сальмонеллезного антигена представлен на фиг.1. Через 3 ч после введения мышам К-антигена в дозе 100,0 мкг МАЛ к гомологичному антигену характеризовалась незначительными изменениями (20). Доза 10 мкг вызывала небольшое торможение МАЛ (-22), меньшие дозы 1,0 и 0,1 мкг вызывали значительное торможение (-40 и -38 соответственно) МАЛ в присутствии К-антигена. Отсутствие стимуляции МАЛ при К-антигене в среде соответствует ранее полученным данным о безопасности К-антигена как вакцинного препарата. Вместе с тем отсутствие или слабо выраженное торможение МАЛ на очень большие дозы (100,0 и 10,0 мкг) позволяет заключить, что они не безразличны для проявления клеточного иммунитета и, по-видимому, угнетают его. Дозы 1,0 и 0,1 мкг, дающие выраженное торможение МАЛ, являются оптимальными для создания протективного иммунитета к заражению вирулентным штаммом, что было установлено ранее проведенными исследованиями на мышах. На основании этих данных были подобраны ориентировочные оптимальные дозы для человека. При разрешении СТКМ ин витро Шига токсином эти данные не только были подтверждены, но получены более четкие результаты. На большие дозы (100,0 и 10,0 мкг) отмечена стимуляция МАЛ, на дозы 1,0 и 0,1 мкг выраженное торможение. Ускорение МАЛ к Шига токсину свидетельствует о большей чувствительности МАЛ к этому антигену и неблагоприятном патологическом воздействии больших доз К-антигена на организм. Таким образом, определение МАЛ на специфический антиген вакцинного препарата и Шига токсин может быть использовано для определения реактогенности, антигенспецифической и антигеннеспецифической безопасности и оценки эффективности вакцинных препаратов на стадии доклинических испытаний. Антигеннеспецифическая стимуляция Шига токсином МАЛ периферической крови является ранним высокочувствительным информативным показателем ин витро реактогенности вакцин. Этот метод можно использовать уже через 3 ч после введения препарата и на протяжении 7-10 сут, в течение которых показатели МАЛ постепенно снижаются. Раннее выявление начала поствакцинальных осложнений делает возможным принятие предохранительных мер против поствакцинальных осложнений.

2. Использование способа для определения реактогенности и иммунологической безопасности вакцинных препаратов на клиническом этапе.

Для определения миграционной активности лейкоцитов можно использовать любой метод, позволяющий определять как торможение, так и, что особенно важно, ускорение миграции клеток, например, СТКМ. Постановка СТКМ у людей осуществляется, в основном, по описанной методике. Внесенные нами изменения касаются адаптации методики для исследования минимальных количеств периферической крови (из пальца 0,2-0,3 мл). В качестве разрешающего антигена используют Шига токсин, выявляющий антигеннеспецифическую гиперчувствительность лейкоцитов при патологических состояниях организма. Кроме того, используют специфические антигены, входящие в состав вакцинного препарата. Например, при испытании брюшнотифозной вакцины берут О-, Ви-, К-антигены. Взрослые добровольцы (67 чел) были иммунизированы новой брюшнотифозной вакциной (Ту ТХУ) /9/, содержащей О-, Ви- и К-антигены в дозах 200,0; 400,0; 800,0 мкг, одно- и друкратно; коммерческой спиртовой брюшнотифозной вакциной (СВ) в дозе 500 млн м.кл. + 400 мкг Ви-антигена и спиртовой вакциной, обогащенной Ту ТХУ-вакциной в разных дозовых сочетаниях. Отбор лиц, подлежащих вакцинации, и наблюдение после нее проводились по общепринятым клиническим и лабораторным критериям: учитывались общие и местные реакции, проводилось термометрирование, анализ крови, мочи, определяли ферменты печени и пр. Параллельно до иммунизации и через 48 ч, 1, 3 нед и 4-6 мес после иммунизации ставили СТКМ с О-, Ви-, К-антигенами и Шига токсином ин витро. На основании общепринятых показателей ТуТХУ-вакцина оказалась слабо реактогенным препаратом в дозах 200-400 мкг, вызывающим, в основном, слабые общие реакции (температура до 37,5 o C) в 33-65 случаев, соответственно, значительно уменьшающиеся через 24 ч и полностью исчезающие через 48 ч. Вакцина не вызывала местных реакций даже в дозе 800,0 мкг. При сочетанном применении ТХУ + СВ препаратов установлено увеличение реактогенности, в особенности при увеличении доз: появлялись средние и сильные температурные реакции, спиртовая вакцина обусловливала появление местных реакций. При использовании теста определения миграционной активности лейкоцитов в присутствии Шига токсина значительно увеличивалась информативность исследований при оценке ректогенности вакцин. Усиление МАЛ к Шига токсину и ее выраженность коррелировали с выраженностью температурных реакций, являющихся основным интегральным показателем иммунопатологических нарушений в организме после приема вакцин (фиг.2). Сопоставление показателей усиления МАЛ с обычно используемыми показателями реактогенности вакцин (СОЭ, местные реакции) свидетельствует о преимуществах предлагаемого способа (таблица). Таким образом, определение МАЛ к Шига токсину является высоко чувствительным антигеннеспецифическим показателем гиперчувствительности лейкоцитов при иммунопатологических нарушениях при вакцинации. Усиление МАЛ к Шига токсину является тестом для определения реактогенности и иммунологической безопасности вакцинных препаратов.

Основным преимуществом способа, особенно при использовании в качестве разрешающего антигена Шига токсина, является его высокая чувствительность и эффективность при выявлении патологических отклонений гомеостаза, в том числе иммунного, при разработке и испытании (доклиническом и клиническом) вакцинных препаратов. Способ отличается от известных общепринятых методов определения реактогенности и иммунологической безопасности относительной простотой и доступностью, возможностью использования одного показателя миграционной активности лейкоцитов крови в интегративном тесте взаимодействия многих иммунокомпетентных клеток и их медиаторов в микрокультуре в том естественном количественном соотношении, функциональном состоянии, в котором они находятся в организме на момент исследования.

Изобретение обладает большой экономической эффективностью, величина которой будет зависеть от широты его использования в вышеперечисленных областях научно-экспериментальных и клинических исследований.

Группы оценки реактогенности вакцин. Выборка для оценки реактивности вакцин.

ММА имени И.М. Сеченова

Острые респираторные инфекции являются самыми распространенными заболеваниями человека. Они регистрируются повсеместно и в любое время года, но приобретают массовый характер во время сезонного подъема заболеваемости, который охватывает период с октября по март.

В последние годы большое внимание уделяется специфической профилактике гриппа, особенно в группах риска, подверженных тяжелому течению инфекции. Для профилактики гриппа наиболее широкое применение находят инактивированные вакцины, содержащие антигены к трем штаммам вируса гриппа - A/H3N2, A/H1N1 и B. В настоящее время существует три поколения вакцин: первое - цельновирионные (обычные), второе - расщепленные (сплит) и третье - субъединичные (наиболее современные). Цельновирионные вакцины состоят из инактивированных цельных вирионов вируса гриппа и содержат, помимо необходимых для иммунизации антигенов, большое количество балласта в виде нуклеокапсида вируса. Расщепленные вакцины производятся из инактивированных расщепленных вирусов гриппа и содержат, наряду с поверхностными, внутренние антигены. Субъединичные вакцины содержат только поверхностные протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) и являются препаратами с наиболее высокой степенью очистки от компонентов вируса при равной иммуногенности с предыдущими поколениями.

Вакцина Инфлювак, содержащая в 0,5 мл стандартной дозы 15 мкг гемагглютинина, в зависимости от штамма вируса, относится к субъединичным вакцинам.

В литературе имеется достаточно сравнительных характеристик серологии и реактогенности различных типов вакцин. Однако в этих работах не определена профилактическая (количественная оценка активности) и противоэпидемическая (свойство вакцины предотвращать развитие эпидемии при тех или иных условиях) эффективность вакцины Инфлювак при массовом ее применении. С целью более полной оценки эффективности вакцины были проведены исследования во взрослых коллективах и у детей.

Учитывая необходимость в специфической иммунопрофилактике военнослужащих, она была проведена впервые за предыдущие годы в одном из коллективов с использованием вакцины Инфлювак. Вакцинация молодого пополнения в момент их прибытия и военнослужащих подразделения с различными сроками службы (октябрь-ноябрь 1999 г), проводимая в комплексе противоэпидемических мероприятий, позволила на фоне предполагаемого эпидемического подъема зарегистрировать показатели лишь на 7-12% превышаюшие уровень круглогодичной заболеваемости, являющиеся самыми низкими за время многолетнего наблюдения.

Все клинические варианты респираторных заболеваний в наблюдаемый период (1999-2000 гг.) в иммунизированном коллективе протекали в легкой форме и не требовали активной медикаметозной терапии. Впервые за исследовательскую практику на фоне специфической иммунопрофилактики не было отмечено достоверных различий в уровне заболеваемости гриппом и ОРЗ среди лиц молодого пополнения и военнослужащих со сроками службы от 1 до 1,5 лет (p>0,05). Сумма предотвращенного экономического ущерба составила не менее 500-700 тыс. рублей.

В аналогичном коллективе, выбранном в качестве контрольного, на фоне рутинных профилактических и противоэпидемических мероприятий уровень заболеваемости соответствовал прогнозируемому и в 4,2 раза превысил показатели в опытном коллективе (рис. 2).

В третьем исследовании под наблюдением находились 127 детей (в возрасте 3-16 лет) с различной соматической патологией. Из них были сформированы 2 группы: 1 - 71 пациент, в которой детям была сделана прививка вакциной Инфлювак, 2 - 56 человек составила контрольную группу. Вакцину вводили внутримышечно в объеме 0,5 мл однократно - в связи с перенесенным ранее гриппом. Одна иммунизирующая доза вакцины содержала по 15 мкг гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа А/Сидней/5/97 (Н3N2), А/Пекин/262/95 (Н1N1), В/Яманаши/166/98, подобный В/Пекин/184/93. Иммуногенность вакцины Инфлювак оценивали путем постановки реакции торможения гемагглютинации (РТГА) по общепринятой методике на основе результатов исследования порций крови, собранных до иммунизации и через 28 дней после введения вакцины. В качестве антигенов для постановки серологических реакций использовали диагностикумы, аналогичные штаммам, входящим в состав вакцин - А/Сидней/5/97 (H3N2), А/Пекин/262/95 (Н1N1), и В/Яманаши/166/98, подобный В/Пекин/184/93. Оценку антигенной активности вакцины проводили по числу диагностических приростов титров антител (в 4 раза и более), динамике уровня средних геометрических титров антител, уровню иммунологической защиты путем определения процента лиц с титрами специфических антител 1:40 и выше до и после вакцинации. Результаты постановки РТГА представлены в табл. 1 и на рис. 3. 4-х кратную сероконверсию регистрировали у большинства привитых вакциной Инфлювак как в исходно серонегативной, так и серопозитивной группах: от 83,3 до 92,3% и от 61,5 до 100% соответственно.

Особенно важно определить процент лиц с защитным титром антител 1:40 и выше (так называемую иммунную прослойку) до и после иммунизации. Как видно из табл. 2, у привитых вакциной Инфлювак ко всем трем штаммам вируса гриппа отмечалось статистически достоверное нарастание процента лиц с защитным титром антител через 28 дней после прививки по сравнению с соответствующими показателями до иммунизации (р<0,05). В то же время в контрольной группе как до, так и после вакцинации эти показатели оставались практически на одном уровне во всех случаях (р<0,5).

Таким образом, вакцина Инфлювак характеризуется высокими показателями профилактической и противоэпидемической защиты, обладает слабой реактогенностью, как у детей, так и у взрослых, не вызывает необычных и побочных реакций при массовом применении.

После введения Инфлювака отмечается статистически достоверное увеличение процента детей с защитными титрами ко всем штаммам вируса гриппа. Наряду с этим следует отметить, что после иммунизации отмечается значительное уменьшение числа детей с низким уровнем титров антител одновременно со статистически достоверным увеличением числа детей с высоким уровнем титров антител, что подтверждает высокую иммуногенность Инфлювака.

Инактивированная гриппозная вакцина -

Инфлювак (торговое название)

1. Б.С. Бессмертный, Л.Б. Хейфиц. Оценка эффективности мероприятий по профилактике инфекционных болезней. М: Медицина; 1963.

2. Т.М. Поллок. Испытания профилактических препаратов, применяемых для борьбы с инфекционными болезнями. ВОЗ, Женева, 1967.

3. В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. Вакцинопрофилактика и лечение гриппа у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. М. 1998; 1: 17-21.

4. И.В. Полеско, Е.И. Бурцева, А.Н. Слепушкин. Вакцинопрофилактика гриппа у детей. Педиатрия. 1998; 6.

5. В.Е. Байер, А.М. Палаш, А.Д. Остерхауз. Сравнению иммуногенности и реактогенности субъединичных, цельновирионных и расщепленных вакцин против гриппа. Русский Медицинский Журнал. 2000; 8, 5: 237-241.

6. Т.А. Бектемиров, Г.А. Ельшина, М.А. Горбунов и др. Результаты изучения эфффективности гриппозной инактивировванной субъединичной вакцины Инфлювак. Муждународный журнал медицинской практики. 2000; 9: 47-51.

7. О.В. Шамшева, В.Ф. Учайкин, Е.И. Бурцева и др. Эффективность иммунопрофилактики гриппа субъединичной вакциной Инфлювак у детей с соматической патологией. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000; 45, 4: 24-26.

С 1 января 2014 г., согласно подписанному президентом В.В. Путиным Федеральному закону «О внесении изменения в статью 9 Федерального закона “Об иммунопрофилактике инфекционных болезней”», национальный календарь профилактических прививок России включает в себя профилактические прививки против 12 инфекций: гепатита В, дифтерии, коклюша, кори, краснухи, полиомиелита, столбняка, туберкулеза, эпидемического паротита, гемофильной инфекции, пневмококковой инфекции и гриппа (табл. 1) [1]. В ближайшее время будет опубликован новый национальный календарь профилактических прививок России, в котором будут прописаны сроки и схемы иммунизации против введенной в календарь с 2014 г. пневмококковой инфекции. В данной статье приводится действующий в настоящий момент календарь прививок № 51н от 31 января 2011 г.

Иммунизация против дифтерии
Основным методом защиты от дифтерии является вакцинопрофилактика, которая направлена на создание невосприимчивости населения к этой инфекции. У привитых против дифтерии людей вырабатывается антитоксический иммунитет, который защищает от токсических форм дифтерии и летальных исходов [8].
Для иммунизации против дифтерии используют вакцины: АКДС; адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин (АДС-анатоксин); анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный c уменьшенным содержанием антигенов жидкий (АДС-М-анатоксин); адсорбированный дифтерийный анатоксин с уменьшенным содержанием антигена (АД-М-анатоксин). Лицензированные в России дифтерийные анатоксины адсорбированы на алюминия гидроксиде, содержат консервант мертиолят [4].
Вакцинации против дифтерии подлежат дети с 3-месячного возраста, а также подростки и взрослые, ранее не привитые против этой инфекции. Препарат вводят в/м в верхний наружный квадрант ягодицы или передненаружную область бедра в дозе 0,5 мл. Первую вакцинацию проводят в возрасте 3 мес., вторую - в 4,5 мес., третью - в 6 мес. Первую ревакцинацию проводят через 12 мес. после законченной вакцинации [3].
Вакцинации АКДС-вакциной подлежат дети с 3-месячного возраста до 3-х лет 11 мес. 29 дней. Вакцинацию проводят 3-кратно с интервалом 45 дней [3].
АДС-анатоксин вводят детям от 3-х мес. до 6 лет, имеющим противопоказания к введению АКДС или переболевшим коклюшем. Курс вакцинации состоит из 2-х прививок с интервалом 45 дней. Первую ревакцинацию АДС-анатоксином проводят однократно через 9-12 мес. после законченной вакцинации [3]. Если ребенок, перенесший коклюш, уже получил одну прививку АКДС, то ему вводят одну дозу АДС-анатоксина с ревакцинацией через 9-12 мес. В случае если переболевший коклюшем ребенок получил уже 2 вакцинации АКДС, ему проводят ревакцинацию АДС-анатоксином через 9-12 мес. [4].
АДС-М-анатоксин используют для ревакцинации детей 7 и 14 лет и взрослых без ограничения возраста каждые 10 лет, а также для вакцинации против дифтерии и столбняка детей с 6-летнего возраста, ранее не привитых против дифтерии. Первую ревакцинацию проводят с интервалом в 6-9 мес. после законченной вакцинации однократно. Последующие ревакцинации проводят в соответствии с национальным календарем [3].
АДС-М-анатоксин также используют в качестве замены АКДС-вакцины (АДС-анатоксина) у детей с сильными общими реакциями (температура до 40°С и выше) или поствакцинальными осложнениями на указанные препараты. Если реакция развилась на первую вакцинацию АКДС (АДС-анатоксином), то АДС-М-анатоксин вводят однократно не ранее чем через 3 мес. Если реакция развилась на вторую вакцинацию, то курс вакцинации против дифтерии и столбняка считают законченным. В обоих случаях первую ревакцинацию АДС-М-анатоксином проводят через 9-12 мес. Если реакция развилась на третью вакцинацию АКДС (АДС-анатоксином), то первую ревакцинацию АДС-М-анатоксином проводят через 12-18 мес. [9].
АД-М-анатоксин применяют для плановых возрастных ревакцинаций лиц, получивших столбнячный анатоксин в связи с экстренной профилактикой столбняка [4].
При введении АКДС вакцины, анатоксинов АДС, АДС-М, АД-М сокращение интервалов не допускается. При вынужденном увеличении интервала очередную прививку проводят в максимально близкие сроки, определяемые состоянием здоровья ребенка. Пропуск одной прививки не влечет за собой повторение всего цикла вакцинации. Прививки можно проводить одновременно с другими прививками календаря, при этом прививки проводят разными шприцами в разные участки тела [3].
Иммунизация лиц, переболевших дифтерией, имеет свои особенности. Заболевание дифтерией любой формы у непривитых детей и подростков расценивается как первая вакцинация, у получивших до заболевания одну прививку - как вторая вакцинация. Дальнейшие прививки проводятся согласно действующему календарю профилактических прививок. Детям и подросткам в возрасте до 16 лет, привитым против дифтерии (получившим законченную вакцинацию, одну или несколько ревакцинаций) и переболевшим легкой формой дифтерии без осложнений, дополнительная прививка после заболевания не проводится. Очередная возрастная ревакцинация им выполняется через интервалы времени, указанные в действующем календаре прививок. Дети и подростки, привитые 2 или более раз и перенесшие тяжелые формы дифтерии, должны быть привиты препаратом в зависимости от возраста и состояния здоровья однократно в дозе 0,5 мл, но не ранее чем через 6 мес. после перенесенного заболевания. Последующие ревакцинации им следует проводить согласно действующему национальному календарю профилактических прививок. Взрослым, переболевшим дифтерией в легкой форме, дополнительная прививка против дифтерии не проводится. Ревакцинацию им следует провести через 10 лет. Взрослые, перенесшие тяжелые формы дифтерии (токсические), должны быть привиты двукратно против дифтерии, но не ранее чем через 6 мес. после перенесенного заболевания. Последующие ревакцинации проводятся каждые 10 лет [3].

Иммунизация против столбняка
В Российской Федерации на протяжении последних лет не регистрируется столбняк новорожденных, и ежегодно регистрируется спорадическая заболеваемость столбняком среди других возрастных групп населения. Предупреждение заболеваний столбняком достигается путем вакцинации не менее 95% населения. Иммунизация проводится трехкратной вакцинацией детей к 12 мес. жизни и последующими возрастными ревакцинациями к 24 мес. жизни, в 7 и 14 лет [3, 4].
Прививки проводят комбинированной вакциной АКДС и анатоксинами АДС, АДС-М. Для экстренной профилактики столбняка используют как моновалентный столбнячный анатоксин (АС), так и иммуноглобулины.

Иммунизация против полиомиелита
Для профилактики полиомиелита в России используется 2 вида вакцин: отечественную живую оральную полиовакцину (ОПВ) и импортные инактивированные полиовакцины (ИПВ). Согласно рекомендациям ВОЗ и национальному календарю профилактических прививок, первые 2 вакцинации против полиомиелита в 3 и 4,5 мес. проводят вакциной ИПВ, третья вакцинация в 6 мес., а также ревакцинации в 18, 20 мес. и в 14 лет проводятся вакциной ОПВ [2]. Допустимо проведение всего курса вакцинаций и ревакцинаций против полиомиелита инактивированными вакцинами. Использование как ОПВ, так и ИПВ приводит к формированию системного иммунитета у 96-100% привитых после 3-х инъекций вакцин, при этом ИПВ имеет преимущества перед ОПВ в показателях иммуногенности к полиовирусам 1 и 3 типов, ОПВ более активно формирует местный иммунитет [4].
Использование ИПВ при первых двух введениях необходимо для профилактики развития вакциноассоциированного паралитического полиомиелита (ВАПП) [4, 10]. Также с целью профилактики ВАПП детей, не имеющих сведений об иммунизации против полиомиелита, не привитых против полиомиелита или получивших менее 3 доз полиомиелитной вакцины, разобщают с детьми, привитыми вакциной ОПВ, на срок 60 дней с момента получения детьми последней прививки живой полиовакцины. В детских закрытых коллективах (домах ребенка и др.) в целях профилактики возникновения контактных случаев ВАПП, обусловленных циркуляцией вакцинных штаммов полиовирусов, для вакцинации и ревакцинации детей применяется только вакцина ИПВ. При иммунизации вакциной ОПВ одного из детей в семье медицинский работник должен уточнить у родителей (опекунов), имеются ли в семье не привитые против полиомиелита дети, и при наличии таковых рекомендовать вакцинировать не привитого ребенка (при отсутствии противопоказаний) или разобщить детей сроком на 60 дней [10]. Однако у иммунодефицитных лиц вакцинный вирус может выделяться значительно дольше. Так, ВОЗ с 1961 по 2005 г. зарегистрировала 28 таких лиц, из них 6 выделяли вакцинный вирус более 5 лет, в 2006-2007 гг. в 6 странах выявили еще 20 таких случаев [4]. Поэтому детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями, иммунизация против полиомиелита проводится только инактивированной вакциной независимо от их ВИЧ-статуса [2].
Существует также проблема вакцинных вирусов, которые возвращают свои вирулентные свойства при пассаже через кишечник человека. Такие вирусы-ревертанты циркулируют в популяциях с недостаточно высоким охватом вакцинацией и вызывают заболевание. Поэтому даже после ликвидации на земном шаре дикого вируса полиомиелита может сохраняться опасность возникновения паралитического заболевания, вызванного вирусами-ревертантами. Избежать этого можно путем полного перехода на ИПВ [4].
Прививки против полиомиелита могут быть совмещены с другими календарными прививками [3, 12].
Укорочение интервалов между первыми тремя прививками против полиомиелита не допускается. Возможно сокращение интервала между третьей и четвертой прививками до 3-х мес., в том случае если интервалы между первыми тремя прививками были значительно удлинены [4, 12].

Иммунизация против кори, краснухи, паротита
Методом специфической профилактики и защиты населения от кори, краснухи и эпидемического паротита является вакцинопрофилактика.
Вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита подлежат дети в возрасте с 12 мес., не болевшие указанными инфекциями. Постановка туберкулиновой пробы, которая также проводится в возрасте 12 мес., возможна либо до вакцинации, либо через 6 нед. после нее. Это связано с тем, что вакцинальный процесс может вызвать временное снижение чувствительности кожи к туберкулину, что послужит причиной ложного отрицательного результата.
Ревакцинацию против указанных инфекций проводят однократно в возрасте 6 лет перед поступлением ребенка в школу, чтобы защитить детей, не давших сероконверсии после первой вакцинации. Ревакцинацию перед школой следует делать даже тем детям, у которых вакцинация была проведена позже декретированного срока (в возрасте 2-5 лет), при этом интервал между первой и второй прививкой должен составлять не менее 6 мес. [4].
Вакцинации против краснухи подлежат девочки в возрасте 13 лет, ранее не привитые или получившие одну прививку.
Вакцинацию и ревакцинацию против кори, краснухи, эпидемического паротита проводят моновакцинами и комбинированными вакцинами (корь, краснуха, паротит). Препараты вводят однократно подкожно в дозе 0,5 мл под лопатку или в область плеча. Допускается одномоментное введение вакцин разными шприцами в различные участки тела [3]. Для профилактики кори, краснухи и паротита применяются только живые аттенуированные (ослабленные) вакцины.
Отечественные коревой и паротитный вакцинные штаммы культивируются на фибробластах эмбрионов японских перепелов, зарубежные - куриных эмбрионов [4, 11]. Данную информацию важно учитывать при сборе аллергоанамнеза перед вакцинацией.

Иммунизация против гемофильной инфекции типа b (ХИБ)
Вакцинация является единственным эффективным методом профилактики ХИБ-инфекции, особенно учитывая возрастание резистентности возбудителя к антибиотикам. ВОЗ рекомендует включение конъюгированных ХИБ-вакцин во все программы иммунизации младенцев. К 2008 г. 136 государств - членов ВОЗ внесли вакцинацию против данной инфекции в свои календари иммунопрофилактики [14]. В 2011 г. вакцинация против ХИБ-инфекции была включена в национальный календарь прививок России. Проводится вакцинация против ХИБ-инфекции в соответствии с инструкциями по применению вакцин детям, относящимся к группам риска, а именно: с иммунодефицитными состояниями или анатомическими дефектами, приводящими к резко повышенной опасности заболевания ХИБ-инфекцией; с онкогематологическими заболеваниями и/или длительно получающим иммуносупрессивную терапию; ВИЧ-инфицированным или рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей; находящимся в закрытых детских дошкольных учреждениях (дома ребенка, детские дома, специализированные интернаты (для детей с психоневрологическими заболеваниями и др.), противотуберкулезные санаторно-оздоровительные учреждения).
Курс вакцинации против гемофильной инфекции для детей в возрасте от 3 до 6 мес. состоит из 3-х инъекций с интервалом 1,5 мес.
Для детей, не получивших первую вакцинацию в 3 мес., иммунизация проводится по следующей схеме: дети в возрасте от 6 до 12 мес. получают 2 инъекции с интервалом в 1-1,5 мес.; дети от 1 года до 5 лет - однократную инъекцию. Защитный титр антител сохраняется не менее 4-х лет [4]. Отечественных вакцин против ХИБ-инфекции пока не разработано. Зарубежные вакцины против ХИБ-инфекции могут быть представлены монопрепаратами, а также входить в состав комбинированных вакцин вместе с АаКДС, ИПВ, вакциной против гепатита В.

Краткий обзор клинических исследований иммуногенности и безопасности гриппозной вакцины

Всемирная система мониторинга циркуляции вирусов, новые технологии выделения и очистки отдельных протективных субъединиц и использование новых субстратов для выращивания вакцинных вирусов позволяют производить эффективные и безопасные препараты в необходимых объемах. Отечественные современные высокотехнологичные инактивированные гриппозные вакцины можно рассматривать как наглядный пример реализации накопленных знаний в сочетании с применением инновационных технологий.

Вакцина Гриппол® Нео — одна из современных отечественных вакцин последнего поколения семейства «Гриппол®» — представляет собой усовершенствованный аналог препаратов Гриппол® и Гриппол® плюс, применяемых для массовой вакцинопрофилактики россиян в рамках национального проекта «Здоровье». Гриппол® Нео сконструирован с применением комбинации двух инновационных технологий: вакцина включает безопасный водорастворимый адъювант Полиоксидоний® и антигены, выделенные из штаммов вируса гриппа, выращенных на культуре клеток линии MDCK — Madine Darby Canine Kidney. Так же, как и в других вакцинах семейства «Гриппол®», содержание вирусных антигенов в Грипполе® Нео втрое меньше по сравнению с существующими зарубежными вакцинными препаратами. Как и вакцина Гриппол® плюс, Гриппол® Нео не содержит консерванта и производится на современном фармацевтическом предприятии в соответствии с международными требованиями GMP, в готовой к применению упаковке — шприц-дозе [1]. Важно отметить, что Гриппол® Нео стала первой российской гриппозной вакциной, не противопоказанной людям с аллергией на белок куриного яйца ввиду того, что куриные эмбрионы полностью исключены из технологического процесса.

Доклиническая оценка вакцины Гриппол® Нео проводилась несколькими аккредитованными организациями согласно утвержденным протоколам. В различных моделях было показано, что в дозах, многократно превышающих человеческую, вакцина не оказывает токсического, пирогенного, аллергизирующего действия как на взрослых, так и на неполовозрелых и новорожденных животных, безопасна для иммунной системы как в короткие, так и в отдаленные сроки после вакцинации. Результаты доклинических исследований позволили рекомендовать ее к проведению клинических исследований.

Цель данной статьи — ознакомить читателей с результатами клинических исследований вакцины Гриппол® Нео.

Оценка безопасности вакцины Гриппол® Нео у взрослых добровольцев

Клиническое рандомизированное сравнительное двойное слепое контролируемое исследование в параллельных группах (Фаза I), проводимое с целью оценки безопасности, включало 60 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 18-54 лет [2]. Все участники, отобранные в соответствии с критериями включения/исключения, были случайным образом распределены в три группы по 20 человек. Течение поствакцинального процесса, регистрацию и классификацию реакций осуществляли в соответствии с утвержденным протоколом и с учетом требований национальных регулятивных документов и рекомендаций 5. Оценка реактогенности показала, что из симптомов нарушения общего состояния в основном регистрировали слабость (у 3,1% вакцинированных); из местных реакций у 4,0% вакцинированных регистрировали боль в месте инъекции при физической нагрузке или надавливании.

В табл. 1 представлено общее число вакцинированных по группам с местными и общими реакциями на прививку.

Таким образом, на основании анализа результатов исследований было установлено, что препарат Гриппол® Нео безвреден для вакцинации людей. Не выявлено сильных поствакцинальных или неожиданных реакций, серьезных нежелательных явлений. Вакцина рекомендована для проведения клинических исследований по расширению контингентов с включением детей 3-17 лет.

Безопасность вакцины Гриппол® Нео при вакцинации детей 3-17 лет

В эпидемическом сезоне 2009-2010 гг. в период с октября по апрель на базе НИИ детских инфекций ФМБА, НИИ гриппа РАМН и ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» проведено рандомизированное, двойное, слепое, контролируемое сравнительное исследование, включившее 180 детей в возрасте от 3 до 17 лет.

Для вакцинации детей использовали инактивированную субъединичную адъювантную вакцину Гриппол® Нео, в одной вакцинирующей дозе (0,5 мл) содержащую по 5 мкг очищенных протективных антигенов (гемагглютинин и нейраминидаза), выделенных из вируса гриппа типа А и В, выращенного в культуре клеток МDCK, связанных с водорастворимым иммуноадъювантом Полиоксидоний®. Исследования проведены в соответствии с протоколом, утвержденным компетентными регулятивными органами и согласованным с Комитетом МИБП и ФГУН ГИСК им. Л. А. Тарасевича. После получения информированного согласия от самих участников или их родителей дети были рандомизированно распределены в две группы, по 90 человек в каждой: первую группу вакцинировали Грипполом® плюс, вторую Грипполом® Нео. Вакцинацию проводили в три этапа. На первом этапе иммунизировали детей старшей возрастной группы (12-17 лет). После оценки реактогенности вакцины у детей старшего возраста была проведена иммунизация следующей возрастной группы (7-11 лет), далее — в аналогичном режиме — вакцинировали детей младшей возрастной группы (3-6 лет). После введения вакцины привитые в течение 30 минут находились под наблюдением врача, ответственного за проведение вакцинации, и в течение 5 дней под амбулаторным наблюдением медицинского персонала.

Оценку реактогенности проводили в поствакцинальном периоде с нулевого по пятый дни исследования, анализируя жалобы на недомогание, лихорадку и любые другие симптомы как проявление системных реакций, а также боль в месте инъекции, появление гиперемии и отека как симптомы местных реакций. Далее оценивали состояние пациентов в течение трех недель после прививки. Дополнительно в течение трех месяцев после вакцинации были собраны данные обо всех случаях инфекционных, соматических и аллергических заболеваний.

Местные вакцинальные реакции расценивали как слабые, если отек и гиперемия в месте введения вакцины не превышали 25 мм в диаметре, средние при диаметре 25-50 мм и сильные при диаметре более 50 мм. В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям слабой степени, средней и выраженную. Из местных реакций у одного ребенка регистрировали боль в месте инъекции при надавливании.

В табл. 2 представлены данные по количеству местных и общих реакций у привитых.

Таким образом, 94,4% привитых вакцинацию переносили бессимптомно. Полученные результаты свидетельствуют о высоком профиле безопасности и хорошей переносимости вакцины [8].

Мониторинг заболеваемости вакцинированных в течение трех месяцев после прививки выявил по два случая заболевания легкими формами ОРВИ в каждой группе.

На основании проведенных исследований были внесены изменения в инструкцию по применению вакцины Гриппол® Нео: вакцина рекомендована для вакцинации детей с трех лет и взрослых без ограничения возраста.

Иммуногенность вакцины Гриппол® Нео

Оценку иммуногенности проводили у тех же контингентов для двух дозировок гриппозной субъединичной адъювантной вакцины Гриппол® Нео — по 5 и по 10 мкг гемагглютинина (ГА) каждого из трех рекомендованных штаммов.

Парные сыворотки, взятые до и спустя 21 день после иммунизации, анализировали в методе реакции торможения гемагглютинации (РТГА) в соответствии с описанием МУ 3.3.21758-03.

Уровень сероконверсий (процент лиц с четырехкратным увеличением титра антител после вакцинации) для трех вакцинных штаммов А/H1N1, A/H3N2 и В варьировал в диапазоне от 77,4% до 92,6%; уровень серопротекций (процент людей с защитными титрами антител после вакцинации) составил от 93% до 97%, кратность прироста титров антител — 7,5 до 18,5 соответственно. Результаты оценки иммуногенности двух доз вакцины Гриппол® Нео у исходно серонегативных взрослых представлены в табл. 3.

Из таблицы видно, что две дозы вакцины (по 5 и по 10 мкг ГА каждого из актуальных штаммов) достоверно не отличаются. В качестве конечной дозировки была выбрана доза (5 + 5 + 5) мкг ГА каждого штамма.

Таким образом, Гриппол® Нео обладает хорошей иммуногенностью и удовлетворяет всем трем критериям, сформулированным Европейским комитетом для гриппозных вакцин [9].

Заключение

Неоднократно показано, что сезонная вакцинопрофилактика гриппа является надежным средством, не только обеспечивающим защиту от гриппа, но и способствующим повышению резистентности организма к другим вирусным ОРВИ. Именно результаты независимых исследований, показавшие высокую профилактическую эффективность иммунизации, стали основанием для включения прививки от гриппа в Национальный календарь профилактических прививок. А необходимость ежегодной вакцинации, в свою очередь, стала стимулом для создания ареактогенных вакцин, обладающих высочайшим профилем безопасности.

При производстве вакцины Гриппол® Нео использованы наиболее передовые технологии в области создания гриппозных вакцин: втрое сниженное содержание антигенов, отсутствие в составе вакцины консервантов и антибиотиков, отсутствие белков куриного яйца, включение безопасного иммуноадъюванта Полиоксидоний®; атравматическая игла для безболезненной инъекции. Вакцина Гриппол® Нео позволяет исключить единственное абсолютное противопоказание к вакцинации против гриппа — аллергию на белок куриного яйца. Хочется отметить, что в России ситуация с гриппозными вакцинами полностью обеспечивает возможности для своевременного проведения вакцинации в рамках Национального календаря профилактических прививок и Национальной программы «Здоровье».

Литература

Некрасов А. В., Пучкова Н. Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол® плюс — современная защита от гриппа // РМЖ. 2008, № 23 (16): 1-4.

Войцеховская Е. М., Вакин В. С., Васильева А. А., Кузнецова Е. В. и др. Иммуногенность новой гриппозной вакцины // Лечащий Врач. 2009, № 10: 77-79.

Локоткина Е. А., Харит С. М., Черняева Т. В., Брусов Н. К. Поствакцинальные осложнения (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Пособие для врача. Под ред. Ивановой В. В. СПб, 2004, 79 с.

Методы определения показателей качества иммунобиологических препаратов для профилактики и диагностики гриппа: Методические указания МУ 3.3.2.1758-03.2003.

Озерецковский Н. А., Федорова А. М. и др. Иммунопрофилактика-2007. Под ред. Таточенко В. К. М., 2007, 192 с.

Отчет «Клинические испытания вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адъювантной Гриппол® ТС (I фаза). НИИ гриппа, С.-Пб, 2007.

Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Харит С. М., Черняева Т. В. и др. Вакцина Гриппол® Нео:Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности (фаза II) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009, № 5 (48): 54-60.

Харит С. М., Ерофеева М. К., Никаноров Н. Ю. и др. Безопасность вакцинации детей в возрасте 3-7 лет субъединичной адъювантной гриппозной вакциной, содержащей антигены вируса гриппа, выращенного на стерильной культуре клеток MDCK // Вопросы современной педиатрии. 2010, август, № 4.

CPMP/EWP/1045/01. Concept paper on the revision of the CPMP/BWP Note for Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines CPMP/BWP/214/96.

М. К. Ерофеева*, доктор медицинских наук
И. Ю. Никаноров*
С. М. Харит**, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Романенко***, кандидат медицинских наук

* НИИ гриппа Северо-Западного отделения РАМН, Санкт-Петербург
** НИИ детских инфекций ФМБА, Санкт-Петербург
*** ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области», Екатеринбург

Контактная информация об авторах для переписки: 197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, дом 15/17

Критерии оценки эффективности вакцинации

Что такое иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации? Какие показатели используются при оценке эпидемиологической эффективности вакцинации? В каких случаях при оценке эффективности вакцинации используют когортный метод и метод «с

Что такое иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации?
Какие показатели используются при оценке эпидемиологической эффективности вакцинации?
В каких случаях при оценке эффективности вакцинации используют когортный метод и метод «случай-контроль»?

Эффективность иммунопрофилактики многих инфекционных болезней доказана многолетней мировой практикой. Сегодня представляется бесспорным тот факт, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные убедительно свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных реакций на введение современных вакцин несоизмеримо ниже, чем при возникновении соответствующей инфекции. Триумфом вакцинации явилась эрадикация оспы во всем мире. После определенного периода «благополучия» наблюдается увеличение заболеваемости многими хорошо и давно известными инфекционными болезнями (чума, холера, дифтерия, туберкулез, малярия и др.); за последние 20 лет открыто около 30 новых возбудителей и болезней человека. Причиной «возвращения» многих болезней следует считать неблагоприятное влияние комплекса социально-экономических и экологических факторов, среди которых не последнее место занимает и свертывание программ иммунизации населения. В частности, применительно к России можно говорить о наличии неоправданно большого числа противопоказаний для вакцинации детей, необоснованных отказов и отводов от прививок, широкой кампании в прессе против вакцинации, массовом использовании препаратов с уменьшенным содержанием антигенов, несоблюдении «холодовой цепи». Все это привело к формированию низкой иммунной прослойки населения и росту заболеваемости рядом инфекционных болезней, управляемыми средствами иммунопрофилактики. Страна пережила эпидемию дифтерии, крупную вспышку полиомиелита, повысилась заболеваемость корью, коклюшем, эпидемическим паротитом. Такое неблагополучие нельзя объяснить только социальными переменами последних лет — «прослойка» невакцинированных детей формировалась в течение последних двух десятилетий.

Вакцинация относится к числу мероприятий, требующих значительных материальных затрат, поскольку предусматривает охват прививками широких слоев населения. В связи с этим важно иметь правильное представление об эффективности иммунизации. Эффективность иммунизации оценивается по трем группам критериев:

показатели документированной привитости (охват прививками),
показатели иммунологической или клинической эффективности,
показатели эпидемиологической или полевой эффективности.

Показатели охвата прививками позволяют косвенно оценить возможное состояние популяционного иммунитета. Объективными критериями качества вакцинного препарата, а также состояния защищенности коллектива против того или иного инфекционного заболевания являются показатели иммунологической (клинической) и эпидемиологической (полевой) эффективности. По степени иммунологической эффективности можно судить о том, «работает» ли вакцина, в то время как эпидемиологическая эффективность позволяла сделать вывод, «помогает ли прививка людям» [5, 7]. Иными словами, иммунологическая эффективность вакцины и эффективность иммунизации как профилактического мероприятия — разные понятия. Если под иммунологической эффективностью вакцины принято понимать способность препарата вызывать выработку иммунитета у привитого человека, то эффективность иммунизации оценивается на основании различия в заболеваемости в группе привитых и непривитых лиц [3, 4].

Сбор сведений о вакцинированности осуществляется на уровне педиатрического участка по данным журналов профилактических прививок (ф. 064-у), карт профилактических прививок (ф. 063-у), истории развития ребенка (ф. 112-у), сертификата о профилактических прививках (ф. 156-у). Эта информация передается в территориальные центры Госсанэпиднадзора, последние анализируют ее по территориям и переадресуют вышестоящим учреждениям. Оценка привитости проводится на основании изучения величины охвата прививками лиц декретированного возраста в соответствии с действующим календарем профилактических прививок, утвержденным приказом МЗ РФ № 375 от 18.12.1997 г. Нормативными показателями охвата прививками в возрастных группах детей до трех лет следует считать 95%, в старших возрастных группах — 97-98%. Опыт борьбы с оспой показал, что 80-90%-ный охват прививками недостаточен для ликвидации инфекции. Оспу удалось ликвидировать лишь тогда, когда было привито 99% населения. Это обстоятельство важно учитывать при решении задачи ликвидации других инфекций.

Среди болезней, с которыми реально можно бороться средствами активной иммунизации, видное место занимают корь, краснуха и паротит. Вакцинопрофилактика привела к существенному снижению показателей заболеваемости этими инфекциями; среди заболевших уменьшился удельный вес детей прививаемых возрастов, снизились очаговость и пораженность детских дошкольных учреждений. Особенно заметные успехи в этом плане достигнуты в ряде стран за последние два-три десятилетия, что позволило прогнозировать ликвидацию данных заболеваний. В России в последние годы отмечается рост заболеваемости этими инфекциями.

Оценка иммунологической эффективности осуществляется выборочно среди различных групп населения и прицельно в индикаторных группах населения (получающих в соответствии с возрастом прививки), а также в группах риска (детские интернаты, дома ребенка и др.). Основные требования, предъявляемые к иммунологическим исследованиям, сводятся к следующему:

короткий промежуток времени, в течение которого исследуются все сыворотки;
стандартность диагностических препаратов, сыворотки и диагностикумов;
высокая чувствительность иммунологического теста для определения антител [4]. Для этого используется весь арсенал серологических исследований (РНГА, РТГА, ИФА и др.). Выбор теста для оценки иммунологической эффективности вакцины зависит от характера иммунитета при данной инфекции. Например, для столбняка, дифтерии, кори, паротита критерием эффективности вакцины является определение уровня циркулирующих антител, а для туберкулеза, туляремии и бруцеллеза — клеточные реакции, например кожные пробы замедленного типа. К сожалению, для большинства инфекций, в основе которых лежит клеточный иммунитет, защитные уровни клеточных реакций не установлены.

Изучение иммунологической эффективности вакцин проводится путем сопоставления титров специфических антител в сыворотке крови привитых до и в разные сроки после иммунизации, а также путем сравнения этих результатов с данными уровня антител, полученными в те же сроки при обследовании лиц, которым вводили плацебо или препарат сравнения. Плацебо помещают в точно такие же ампулы или флаконы, как и изучаемую вакцину. В ряде случаев целесообразно, исходя из этических соображений, использовать вместо плацебо вакцины, предназначенные для профилактики других инфекционных заболеваний. При этом схема иммунизации, дозировка и место введения препарата должны быть такими же, как и в группе испытуемых.

Необходимость проведения подобных исследований определена неоднозначностью понятий «привит» и «защищен». Имеющийся опыт свидетельствует о том, что эти понятия далеко не всегда совпадают. Это было отмечено рядом авторов, когда речь шла о дифтерии, кори и эпидемическом паротите. Как показали исследования, проведенные сотрудниками НИИ вирусных препаратов РАМН [2] в ряде детских коллективов Москвы и в других районах страны, около 40% детей дошкольного и младшего школьного возраста не имели антител к вирусу эпидемического паротита и, таким образом, были подвержены значительному риску развития этого заболевания.

Иммунологическая активность вакцины может отражать ее профилактическую эффективность в том случае, если известен защитный уровень иммунологических показателей при данной инфекции. Защитный уровень антител устанавливается заранее в опытах с однонаправленным препаратом. Для каждой инфекции определяется свой защитный титр антител: для кори, паротита и гриппа он равен 1:10; для столбняка 1:20; для дифтерии 1:40 по РПГА; для коклюша 0,03 МЕ/мл; гепатита В 0,01 МЕ/мл по иммуноферментному анализу и т. д. При инфекциях, в отношении которых не установлен защитный уровень антител, приходится проводить испытания профилактической эффективности вакцин по показателям заболеваемости данной инфекцией.

Наиболее объективную оценку иммунологической эффективности вакцин можно получить при вакцинации серонегативных к специфическим антигенам людей. Из таких лиц формируют опытную и контрольную группы. Оценку иммуногенности вакцинного препарата осуществляют на основе определения разницы в числе лиц, имеющих антитела в этих двух группах. Коэффициент иммунологической эффективности определяют по следующей формуле:

КЭ — коэффициент иммунологической эффективности;
А — число привитых испытуемым препаратом, у которых исследовали парные сыворотки крови;
Б — то же в контрольной группе лиц;
α — число привитых с возникшим иммунологическим сдвигом;
β — то же в контрольной группе.

Сформировать группы лиц, у которых не определялись бы антитела к широко распространенным возбудителям (грипп, гепатит А и др.), подчас бывает довольно сложно. В таких случаях нередко эффективность препаратов оценивают по нарастанию титров специфических антител до и после вакцинации как в основной, так и в контрольной группе. Иммунологические сдвиги, возникающие при вакцинации, оцениваются также по проценту сероконверсии. Вакцина считается высокоэффективной, если процент сероконверсии составляет 90% и выше. Кроме того, важное значение имеет продолжительность сохранения поствакцинального протективного иммунитета. После введения вакцины против желтой лихорадки она составляет 10-15 лет, брюшнотифозной (вакцины вианвак и Vi тифин) — 3 года, гепатита В — не менее 7-10 лет. Опубликованы результаты исследований о сохранении антител к вирусу краснухи от 9 до 21 года после прививки, причем серонегативность обнаруживалась только у 1% привитых вакциной рудивакс [9].

Для оценки и наблюдения за уровнем популяционного иммунитета проводится плановый серологический (иммунологический) контроль. Он позволяет выявить группы людей, наиболее подверженных риску заболевания, оценить степень защищенности лиц, привитых с нарушением схемы иммунизации или не имеющих документов о вакцинации, дать оценку и составить прогноз изменения эпидемиологической ситуации на конкретной территории. Отбор лиц для обследования в целях изучения иммуноструктуры осуществляется на основе кластерной выборки, рекомендованной ВОЗ. Экстренный серологический контроль проводится в очагах инфекционных заболеваний с целью выявления неиммунных лиц, которые контактировали с источником инфекции и подлежат срочной активной или пассивной иммунизации. Он также показан среди лиц с неясным прививочным анамнезом, при оценке вакцинального процесса у детей из групп риска развития поствакцинальных осложнений и привитых щадящими методами. Исследования иммунологической (клинической) эффективности вакцин могут определять, является ли вакцина иммуногенной и защищает ли она тех, кто привит. В то же время исследования относительной иммуногенности не могут определять, какая из схем вакцинации обеспечивает лучшую защиту, и результаты испытаний клинической эффективности трудно экстраполировать на условия рутинного применения вакцины в общей популяции. Таким образом, хотя исследования иммунологической эффективности вакцин необходимы, они часто не в состоянии помочь правильно оценить преимущества вакцинации.

В условиях плановой вакцинации контролируемые испытания представляются как непрактичными, так и неэтичными. Поэтому применяются обычные эпидемиологические исследования, детально описанные Оренштейном и соавт. [8]. Исследования эпидемиологической (полевой) эффективности прививки прямо отвечают на вопрос, помогает ли прививка людям. Оценка эпидемиологической эффективности предусматривает сбор информации об уровне заболеваемости, проявлениях эпидемического процесса во времени, в пространстве и среди различных групп населения. Кроме того, сопоставляются данные о заболеваемости на территории, где иммунизацию проводили, и там, где ее не проводили, при условии одинакового уровня заболеваемости на этих территориях в течение нескольких предыдущих лет.

В качестве примера можно привести программу всеобъемлющей иммунизации вакциной M-M-R II в Финляндии. Через несколько лет после начала реализации программы заболеваемость корью, краснухой и паротитом уменьшилась более чем на 90%, а к концу 12-летней программы местные случаи кори, паротита и краснухи были ликвидированы. Кроме того, заболеваемость энцефалитами у детей снизилась на треть, и прекратился рост заболеваемости диабетом I типа среди детей 5-9 лет, что также может являться результатом кампании иммунизации [14].

Основными критериями оценки эффекта массовой иммунизации служат показатели не только заболеваемости, но и смертности; изменения в характере очаговости, сезонности и цикличности, возрастной структуре болеющих, а также клиническом течении соответствующей вакцине инфекционной болезни, которые учтены за достаточно длительный период времени до и после проведения прививок. Предусматривается определение индекса эффективности, коэффициента (показателя) защищенности, коэффициента тяжести клинического течения болезни.

Коэффициент защищенности (Е) определяется по формуле:

α — заболеваемость среди лиц, получивших препарат;
β — заболеваемость среди лиц, не получивших препарат.

По показателю защищенности можно определить, какой процент людей из числа получающих вакцинный препарат защищен от заболевания. Показатель защищенности может с известной долей достоверности выводиться из показателя непосредственного риска, определяемого в ходе когортного эпидемиологического исследования.

Индекс эффективности показывает, во сколько раз заболеваемость среди лиц, получивших препарат, ниже заболеваемости среди лиц, его не получивших. Он определяется по формуле.

Индекс эффективности вакцинации равен показателю относительного риска.

Следует также отметить, что вакцинация представляет собой весьма результативное в экономическом плане мероприятие. Согласно данным специалистов Центра по контролю за инфекционными болезнями (США, Атланта), 1 долл., вложенный в вакцинации против кори, дает прибыль, равную 11,9 долл. Прибыль при иммунизации против полиомиелита равна 10,3 долл., паротита - 6,7 долл. Известно, что на 1 долл., вложенный сегодня в вакцинацию против краснухи, приходится 7,7 долл., которые сейчас тратятся на борьбу с этим заболеванием. Экономический эффект удваивается, если используется тривакцина (корь-краснуха-паротит). Иммунопрофилактика коклюша и инфекций, вызываемых гемофильной палочкой, приносит прибыль, соответственно равную 2,1-3,1 и 3,8 долл. На ликвидацию оспы было затрачено 313 млн. долл., величина предотвращенного ущерба ежегодно составляет 1-2 млрд. долл. Ни одна отрасль народного хозяйства не дает такой впечатляющей отдачи. Все затраты на мероприятия, проведенные под эгидой ВОЗ по ликвидации оспы, окупились в течение одного месяца после провозглашения ее ликвидации.

Литература

Читайте также: