Химиотерапия рецидива рака яичника (терапия второй линии)

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила - 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Прогрессирование болезни может наступить в ранние сроки, менее 6 месяцев, так называемый «ранний рецидив», в период 6-12 месяцев и в более поздние сроки после окончания химиотерапии. Подобная клиническая ситуация позволила исследователям выделить рак яичников резистентный, умеренно чувствительный и высокочувствительный к современным противоопухолевым препаратам.

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

В настоящее время за рубежом и в России в качестве первой линии химиотерапии рака яичников «золотым стандартом» является комбинация Карбоплатина и Паклитаксела (Таксола). Однако, до сих пор широко используется схема, включающая Цисплатин и Циклофосфан.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Противоопухолевый препарат

Доза и режим

Лечебный
эффект (%)

175 мг/м 2
- 24 часовая инфузия

50 мг/м 2
- 21 день

1,5 мг/м 2
- 5 дней

1 мг/м 2
- 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней

130 мг/м 2
- двухчасовая инфузия каждый 21 день

110 мг/м 2
- инфузия каждый 21 день

200 мг/м 2
- инфузия каждый 21 день

3,5 мг/м 2
- инфузия каждый 21 день

Липосомальный Доксорубицин (Доксил)

50 мг/м 2
- раз в 21 день

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Цисплатин, доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Kunkеl et al, 1998 (20)

1000 мг/м 2
- 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
- в 1 день

Safra et al, 1999 (21)

1000 мг/м 2
- 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
- 1 и 8 дни

Nagourney et al, 2000 (22)

750 мг/м 2
- 1 и 8 дни, каждые 28 дней

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9-29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Карбоплатин доза

Orlando et al, 2000 (23)

1 г/м2 - 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

Du Bois et al, 2000 (24)

1 г/м2 - 1 и 8 дни, каждый 21 день

Jackisch et al, 2001 (25)

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Гемцитабин

Таксол

Общий
лечебный
эффект (%)

Полная
регрессия
(%)

Poole C. et al, 1998 (26)

1 мг/м 2 - 1, 8, 15 дни

135 мг/м 2 - 8 день

Roman L. et al, 2001 (27)

1 мг/м 2 - 1, 8 и 15 дни

80 мг/м 2 - 1, 8 и 15 дни

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В то же время при первично-резистентных опухолях и так называемом «раннем рецидиве» опухоли до 6 месяцев после применения схем 1-й линии химиотерапии использование различных препаратов и схем лечения во 2-й линии оказалось эффективным в 20-50% случаев. Однако полные ремиссии, к сожалению, редки.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.

Химиотерапия рецидива рака яичника (терапия второй линии)

После впечатляющего прорыва в лечении рака яичников при появлении вначале препаратов платины, а затем таксанов, существенных изменений до настоящего времени не произошло. Клинические исследования последних лет идут по пути изучения модификаций уже известных схем, присоединение третьего компонента к уже известному режиму, изучение различных путей введения цитостатиков, активному использованию хирургии на различных этапах лечения заболевания и индивидуальному подбору лечения, основываясь на молекулярно-биологических и генетических характеристиках опухоли.

Одной из основных задач онкогинекологов является обнаружение факторов снижающих риск развития заболевания и совершенствование скрининговых программ с целью выявления РЯ на ранних стадиях.

Одним из крупных достижений последнего года был опубликованный анализ 45 проведенных эпидемиологических исследований по применению пероральных контрацептивов с целью снижения риска развития рака яичников . Результаты исследований показали, что у женщин, применявших пероральные контрацептивы, риск развития рака яичников снижался на 20% за каждые 5 лет приема препаратов. Риск развития РЯ остается пониженным на протяжении более 30 лет после прекращения приема пероральных контрацептивов, однако с течением времени степень его снижения ослабевает. Если препарат отменен менее чем 10 лет назад, то снижение пропорционального риска на каждые 5 лет приема контрацептивов составляет 29%, при отмене 10-19 лет назад-19%, 20-29 лет назад-15%. Ранее уже было известно о роли пероральных контрацептивов в снижение риска развития РЯ за счет подавления овуляции, однако этот анализ является наиболее крупным (анализированы данные более 110000 женщин) [1].

Все больше появляется работ по внедрению в практику нового маркера НЕ4, который используется в комбинации с СА-125 для скрининга и диагностики РЯ. При совместном использовании обоих маркеров из 566 исследованных женщин у 129 был выявлен рак яичников и у 22- пограничные опухоли. Повышение НЕ4 отмечалось в 80% при РЯ, а СА-125- в 48% случаях и повышение хотя бы одного из маркеров отмечалось в 91% всех случаев рака яичников[2].

Маркер СА-125 также используется при наблюдении за больными, в процессе лечения РЯ (для выявления рецидива и оценки эффективности противоопухолевого лечения). Для многих онкологов повышение маркера после ранее проведенного лечения являлось сигналом к немедленному началу терапии 2 линии. В этом году опубликованы данные проспективного рандомизированного исследования (MRC OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера, но отсутствием признаков рецидива при физикальном/инструментальном обследовании рандомизировали на налюдение до появления объективных признаков рецидива (263 пациентки) или начало терапии II линии немедленно после 2-х кратного повышения уровня СА-125 (264 больные)[3]. При наблюдении 49 месяцев от рандомизации, различий в медиане выживаемости в группах не было отмечено (HR 1.01, 95%CI 0.82-1.25, p=0.91). В группе пациенток с немедленным лечением химиотерапию в среднем начинали на 5 месяцев раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии. Таким образом, в настоящее время появились убедительные данные о том, что рациональным сигналом к началу химиотерапии второй линии являются клинические признаки рецидива, т.к. более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) не улучшает выживаемость больных.

Дискутабельным до настоящего времени оставался вопрос о необходимости проведения забрюшинной лимфодиссекции при РЯ. В этом году был опубликован анализ 11 известных исследований, сравнивающих выживаемости пациенток с системной лимфаденэктомией и без нее. Суммарно в этих исследованиях, проведенных с 1995 по 2008г, приняли участие 30.534 пациенток эпителиальным раком яичников [4]. Во всех исследованиях продемонстрировано преимущество системной лимфаденэктомии ( HR 0.76, 95%CI, 0.65-0.88) как в группе пациенток (3 исследования) с ранними стадиями РЯ ( FIGO I-II) (HR 0.70, 95%CI, 0.63-0.77), так и у больных распространенными стадиями заболевания (FIGO III-IV) (HR 0.91, 95%CI, 0.85-0.96)( 5 исследований). Таким образом, вопрос об увеличении объема оперативного вмешательства с обязательным включением системной лимфаденэктомии на сегодня также решен.

В этом году достаточно много работ посвящено роли Пегилированного Липосомального Доксорубицина (ПЛД) в лечении рака яичников, как в 1-ой линии, так и при рецидивах. В мультицентровом рандомизированном исследовании MITO-2, сравнивались комбинации карбоплатина с паклитакселом и карбоплатина с ПЛД у 820 пациенток с IC-IV стадией распространенного рака яичников в качестве первой линии лечения. Общая эффективность лечения комбинацией паклитаксела с карбоплатином составила 59%,а ПЛД с карбоплатином- 57% ( р=0.70). При оценке нетаргетных очагов, полная ремиссия в группе пациенток, леченных паклитакселом и карбоплатином наблюдалась в 33% случаев, а в группе с ПЛД и карбоплатином - в 29% (р=0.64). Таким образом, эффективность комбинаций оказалась одинаковой, однако они значимо различались по токсическому профилю. В подгруппе пациенток, получавших ПЛД с карбоплатином, чаще отмечалось развитие анемии всех степеней тяжести (68% в сравнении с 59%), тромбоцитопении (48% в сравнении с 19%), однако значительно реже встречалась алопеция (14% в сравнении с 63%), нейротоксичность (15% в сравнении с 47%), диарея (6% в сравнении с 14%). Кожная токсичность и стоматит встречались у 20% больных, получавших ПЛД, в сравнении с 6% и 9%, соответственно, в группе с паклитакселом. [5]

Стандартным подходом к лечению пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ является использование комбинированных режимов паклитаксела или гемцитабина с препаратами платины ( по результатам исследований ICON 4/ AGO OVAR -2.2 и AGO - OVAR NCIC CTG EORTC GCG ). При детальном анализе исследований оказалось, что большой (чем в общей популяции больных) процент пациенток в 1-ой линии лечения не получали таксанов. В исследовании ICON4 только 43% больных, леченных комбинированным режимом паклитаксела с карбоплатином в качестве 1-ой линии получали таксаны с препаратами платины. А в исследовании AGO-OVAR NCIC CTG EORTC GCG- 68% пациенток, леченных гемцитабином и карбоплатином, получали комбинированные режимы с таксанами в 1-ой линии лечения. [6,7 ]

В этой связи в настоящее время проводится исследование по сравнению паклитаксела с карбоплатином и келикса с карбоплатином у пациенток с платино-таксаночувствительным рецидивом РЯ (СALYPSO).Т.е все больные в качестве 1-ой линии получали комбинацию таксанов с препаратами платины. В исследование включено 976 пациенток с рецидивом заболевания, развившимся более 6 месяцев спустя от окончания платино- и таксаносодержащей химиотерапии 1-ой линии. При медиане наблюдения 21 месяц, медиана времени до прогрессирования в группе пациенток, леченных экспериментальным режимом (карбоплатин+ ЛПД) составила 11.3 месяца, а группе паклитаксела с карбоплатином - 9,4 месяца ( HR 0.821 95% CI;0.72-0.94, p=0.005). На настоящий момент умерло только 308 пациенток, включенных в исследование, что не позволяет оценить общую выживаемость. Результаты лечения и токсичность представлена в таблице 1.

Курс химиотерапии при раке яичников

Химиопрепараты — лекарственные средства, которые повреждают клетки во время деления. В первую очередь их мишенью являются раковые клетки, так как они активно размножаются. Но «под удар» попадают и некоторые здоровые ткани, в связи с этим возникают побочные эффекты, иногда весьма серьезные.

Химиотерапия — один из трех основных методов лечения онкозаболеваний, наряду с хирургией и лучевой терапией.

Врачи «Евроонко» проводят курсы химиотерапии любой сложности, при раке яичников любой стадии. Мы руководствуемся международными протоколами и применяем оригинальные европейские и американские препараты с доказанной эффективностью.

Какие химиопрепараты применяют при раке яичников?

Существуют разные группы препаратов с различными механизмами действия. Чаще всего применяют препараты платины (цисплатин, карбоплатин) в комбинации с таксанами (паклитаксел). Первые повреждают ДНК раковых клеток, тормозя их размножение и приводя к гибели, вторые повреждают внутриклеточные структуры, необходимые для деления клеток.

Также применяют другие виды химиопрепаратов:

альтретамин (Гексален);
капецитабин (Кселода);
циклофосфамид (Цитоксан);
доцетаксел (Таксотер);
доксорубицин (Адриамицин);
этопозид (VP-16);
гемцитабин (Гемзар);
ифосфамид (Ифекс);
иринотекан (Камптозар);
мелфалан (Алкеран);
пеметрексед (Алимт);
топотекан (Гикамтин);
винорелбин (Навельбин).

Обычно химиопрепараты при раке яичников вводят внутривенно. Некоторые (альтретамин, этопозид) принимают в виде таблеток. Иногда препараты вводят интраперитонеально — в брюшную полость. Во время операции хирург оставляет в животе катетер, второй конец которого выводят наружу и соединяют с порт-системой — небольшим резервуаром, одна из стенок которого представляет собой тонкую мембрану.

Порт-систему подшивают под кожу, при этом под ней должна находиться плотная костная структура, например, ребро или кость таза. Когда в брюшную полость нужно ввести химиопрепарат, врач протыкает специальной иглой кожу и мембрану порт-системы, и вводит раствор.

Таргетные препараты

Таргетные препараты — современные средства для борьбы с раком, которые, в отличие от классических химиопрепаратов, атакуют только раковые клетки и не затрагивают здоровые. У каждого таргетного препарата есть специфическая мишень — молекула, которая играет важную роль в развитии рака.

Американская авторитетная организация NCCN, на стандарты которой ориентируются врачи «Евроонко», рекомендует при злокачественных опухолях яичников три таргетных препарата:

Бевацизумаб. Блокирует VEGF — вещество, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов, необходимых для обеспечения опухоли кислородом и питательными веществами.
Олапариб. Блокирует фермент PARP, который участвует в репарации поврежденной ДНК.
Пазопаниб. Блокирует фермент тирозинкиназу, которая играет важную роль во многих клеточных функциях.

Гормональные препараты

Некоторые опухоли яичников являются гормонозависимыми, то есть растут под действием эстрогенов и прогестерона. В таких случаях могут быть эффективны гормональные препараты: тамоксифен, мегестрола ацетат, анастрозол, экземестан, леупролид ацетат. Гормональную терапию назначают при рецидивах опухолей яичников.

Что такое циклы?

Из-за того, что химиопрепараты повреждают не только опухолевые, но и здоровые клетки, применять их нужно с осторожностью, по особым правилам. После того как больной получил определенную дозу, его организм должен «отдохнуть».
Химиотерапию проводят циклами. Один цикл (введение препарата + перерыв) при раке яичника может продолжаться 7, 14, 21 или 28 дней.

Курсы химиотерапии на разных стадиях рака яичников

Для каждой стадии рака яичников существуют четкие алгоритмы лечения — они называются протоколами. Протоколы составлены на основании наблюдений за тысячами онкологических пациентов. В них прописаны оптимальные комбинации химиопрепаратов, количество и продолжительность циклов.

Врачи «Евроонко» работают по протоколам NCCN — авторитетной американской ассоциации, в которую входят крупнейшие онкоцентры США. Мы также можем продолжить лечение по протоколу, которым руководствовался ваш предыдущий лечащий врач.

На I стадии рака яичников проводят хирургическое лечение, которое дополняют 3-6 циклами химиотерапии. Назначают комбинации карбоплатина с паклитакселом или доцетакселом.

На II-IV стадиях лечение начинают с хирургического вмешательства, а если оно невозможно — с курса химиотерапии, чтобы уменьшить размер опухоли. Количество циклов увеличивается до 6-8. Применяют комбинации паклитаксела с цисплатином или карбоплатином, доцетаксел + карбоплатин, бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин.

Рецидив рака яичников лечат сочетаниями различных химиопрепаратов, таргетных и гормональных препаратов.

Один из основных критериев подбора терапии — чувствительность опухоли к препаратам платины. Если рецидив произошел менее чем через полгода после курса химиотерапии, это означает, что рак плохо реагирует на лечение карбоплатином и цисплатином. Если рецидив произошел более чем через полгода, значит, препараты платины работали хорошо, и их можно назначить снова.

Главный принцип работы «Евроонко» звучит так: «помочь можно любому пациенту, на любой стадии рака». Наши врачи берутся за подготовку и проведение курса химиотерапии в случаях, когда женщинам отказывают в лечении в других больницах. Паллиативная терапия в сочетании с противоопухолевым лечением помогает продлить жизнь, обеспечить её достойное качество без боли и других мучительных симптомов.

Лечение рака яичников

Лечение рака яичников более трёх десятилетий базировалось на применении в качестве «золотого стандарта» бюджетной комбинации цисплатина с циклофосфаном, безоговорочно отвергнутой сегодня. Эффективные схемы химиотерапии, дополненные таргетными препаратами, не изменили значимости хирургического вмешательства для избавления от рака и не лишили операцию лидирующих позиций в программе терапии.

Несмотря на технические сложности и большой объём хирургии, операция при раке яичника необходима, но не всегда возможна на первом этапе.

Какие варианты рака яичников возникают

Рак яичников неоднороден — это восемь клеточных вариантов злокачественного процесса, развивающиеся из разных элементов слизистой оболочки яичников. К раку не относятся тоже злокачественные, но возникающие из другой по структуре ткани герминогенные и гранулезоклеточные опухоли.

Каждый морфологический вариант имеет собственные перспективы на дальнейшее развитие и индивидуальную чувствительность к лечебным мероприятиям:

Наиболее многочисленную группу представляет серозная карцинома низкой или высокой злокачественности, иногда с признаками гормональной чувствительности — рецепторами половых гормонов на мембранах клеток;
Эндометриоидная карцинома может быть манифестацией генетической мутации, связанной с наследственным раком;
Муцинозная и серозно-муцинозная карциномы, выделяют специфические белки, которые определяются в крови больной женщины под названием «онкомаркеры» РЭА и СА-19.9;
Светлоклеточная карцинома, как правило, обещает высокую вероятность рецидива;
Недифференцированный тип относится к процессам очень высокой агрессивности при такой же высокой чувствительности к цитостатикам;
Редкие в онкогинекологической практике опухоль Бреннера и смешанная эпителиальная карцинома.

Когда химиотерапия заменяет операцию

При всех клеточных вариантах рака яичников без операции излечение не гарантируется. Операция выполняется даже при обширном поражении брюшной полости и при асците. Всегда желательно полное удаление всех видимых раковых очагов, но, когда это технически невыполнимо, ограничиваются частью опухолевых узлов, а оставшиеся уничтожают химиотерапией.

Лапароскопические операции при раке яичников не признаются стандартом лечения, поскольку не позволяют обнаружить и удалить все рассыпанные по брюшной полости новообразования, лапароскопия используется исключительно для диагностики.

Отказывают в хирургическом вмешательстве при наличии в малом тазу неподвижной из-за подрастания к тазовым костям — «вколоченной» опухоли, когда внутренние половые органы, сосуды и нервные пучки спаяны с поражёнными яичниками в единый и неразделимый конгломерат. Противопоказание для хирургии — «выход» рака за пределы брюшной полости, а также метастазы в пупок или органы вне брюшной полости, что считается 4 стадией.

При невозможности хирургического вмешательства на первом этапе проводится химиотерапия. Стандарт лекарственного лечения — сочетание паклитаксела или доцетаксела с платиновым производным (цисплатин, карбоплатин).

Какие новые методы используются при раке яичников

Новые, помимо обновлённого стандарта химиотерапии, методы и способы лечения рака яичников отозвались существенным увеличением продолжительности жизни и процента излечившихся женщин.

Первый из новых методов — цитостатическое лечение на 3 стадии рака яичников можно из внутривенного переформатировать на внутрибрюшинное введение, если во время операции установить лапаропорт. Введение препарата в брюшную полость легче переносится и можно вводить лекарство в большей дозе.
Второе обновление касается лечения пациенток с 3 и 4 стадиями рака яичников — это добавление к стандартной химиотерапии моноклонального антитела бевацизумаба, повышающего результативность терапии. В качестве поддержки достигнутого результата введения могут продолжаться и после завершения всех циклов химиотерапии, в общей сложности чуть больше года. Препарат не рекомендуется использовать до операции.
Третье обновление — использование блокатора фермента олапариба для сохранения позитивных результатов, достигнутых при лечении рецидивной опухоли цитостатиками.
Четвёртая новация — признание эффективности гормональной терапии при раке яичников и назначение антигормонов профилактически и при генерализации. Так при наличии рецепторов половых гормонов в клетках серозной карциномы низкой злокачественности могут назначаться гормональные препараты.
Пятая — существенно улучшает результат операции совмещение внутриполостной химиотерапии с локальной гипертермией (HIPEC). Это действительно инновационная методика пока доступна единичным клиникам и нашей тоже.
Шестое — применение при рецидиве нечувствительного к платине рака принципа метрономной терапии, когда стабилизация ракового процесса достигается регулярным приёмом небольших доз цитостатиков в таблетках.

Химиотерапия в лечении рецидива рака яичников

О неблагополучии после успешного первичного лечения и свободных от проявлений болезни месяцев и лет (ремиссии) может свидетельствовать двукратное и дважды констатированное повышение онкомаркера СА-125, но вопрос о возобновлении химиотерапии будет поставлен только при обнаружении новых или увеличении «старых» опухолевых узлов.

Варианты химиотерапии при возврате болезни:

Если после завершения первичной химиотерапии прошло меньше полугода, то схему лекарств полностью меняют, предлагая для лечения только один цитостатик из восьми возможных, а некоторые препараты можно комбинировать с бевацизумабом;
Если рецидив случился более чем через полгода после завершения первичного лечения, то говорят о чувствительности к платиновым производным, что позволяет и дальше включать их в комбинацию вместе с ранее не применяемыми препаратами и бевацизумабом;
Два свободных от болезни года позволяют вернуться к первичной схеме ХТ.

Проводят от 4 до 6 курсов, при резистентности, которая проявляется продолжающимся увеличением опухоли, предлагается метрономная терапия или антигормоны, но только при наличии рецепторов. Если достигается позитивный результат, для его закрепления возможен приём олапариба, блокирующего восстанавливающий ДНК фермент.

При муцинозном раке неплохо «работают» цитостатики, традиционно используемые при раке кишки, при светлоклеточном варианте — иринотекан с циплатином. При исчерпании эффекта химиотерапии оба варианта рака могут ответить на лучевую терапию, если нет асцита.

Когда пациентке отказывают в продолжении лечения, мотивируя его «бесперспективностью и вредностью» для здоровья, наши врачи найдут возможность помочь, в том числе с включением в международный протокол лечения. В нашей клинике придерживаются индивидуального подхода, который всегда базируется на доказательной медицине, поэтому на всех этапах развития заболевания рассматривают возможность и целесообразность оперативного лечения. Даже плохой прогноз не препятствует профессиональному, основанному на достижениях современно науки, онкологическому лечению ради жизни.

Список литературы

1. Тюляндин С. А., Коломиец Л. А., Морхов К. Ю. с соавторами/ Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2018
2. Aghajanian C., Goff B., Nycum L.R. et al/ Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer// Gynecol Oncol, 2015, V139, № 1
3. Ebell M.H., Culp M.B., Radke T.J. /A Systematic Review of Symptoms for the Diagnosis of Ovarian Cancer// Am J Prev Med, 2016, v. 50, № 3
4. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al/ Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial// Lancet Oncol, 2014;15
5. Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. et al/ Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial// The Lancet Oncology, 2015, V16, № 8
6. Rooth C. /Ovarian cancer: risk factors, treatment and management//Br J Nurs, 2013, V22, № 17.

Химиотерапия рака яичника

Предполагается большая операция — с удалением не только обоих яичников, но и матки с трубами, и как фартук покрывающего органы брюшной полости, большого сальника. Вмешательство называется циторедуктивным, то есть с удалением всех обнаруженных опухолевых узлов, при невозможности полного удаления новообразования ограничиваются частичным, что значительно улучшает результат последующей химиотерапии.

Тактика лечения рака яичников

Рак яичников имеет несколько особенностей:

Во-первых, опухолевые узлы возникают не только в яичниках, но и по брюшине. Распространение раковых клеток идёт по крови, лимфе и внутрибрюшной жидкости. При любом удалении от первоисточника образования в брюшной полости не считаются отдалёнными метастазами — это 3 стадия. Метастазы вне брюшной полости, к примеру, в лимфоузлах паха или в пупке, меняют стадию заболевания на 4.
Во-вторых, выпот в брюшную полость или раковый асцит может быть при любой стадии заболевания и совсем не означает запущенного процесса, не влияет на стадию, но всегда констатируется дополнением литеры «С», например, стадия 1С или 2С.
Третья особенность, опухолевые узлы можно удалять даже кусочками, что совершенно недопустимо при всех остальных злокачественных новообразованиях, поскольку способствует рассеиванию раковых клеток. Уменьшение общей массы рака яичников повышает эффективность химиотерапии.

Вот на этой особенности и базируется хирургическая тактика с максимальной задачей — удалить всё злокачественное, когда это не удаётся, можно получить вполне хороший общий терапевтический результата, если останутся узелки размером менее сантиметра.

При самой минимальной стадии с низкой степенью злокачественности, когда женщина хочет сохранить возможность выносить и родить ребёнка, удаляется придаток с больным яичником и часть второго, резецируется сальник.

В каких ситуациях химиотерапия проводится до операции?

Циторедуктивная операция не выполняется при большой опухоли, неподвижной относительно внутренних стенок таза, что означает прорастание ракового конгломерата в кости. Операция невозможна технически, внутри таза находятся мочевой пузырь и прямая кишка, проходят крупные нервные стволы и магистральные сосуды, они тоже впаиваются в раковый узел, из которого их вычленить просто невозможно. В этой ситуации лечение начинают с химиотерапии, которую называют индукционной, после 2-3 курсов опухоль уменьшается и становится операбельной.

В каких случаях после операции не проводят химиотерапию?

Практически всегда после удаления рака яичников вне зависимости от того, остались ли в брюшной полости опухолевые узлы или всё было удалено, проводится химиотерапия. Исключение делается только при минимальном высокодифференцированном раке 1 стадии из несветлоклеточного типа клеток, то есть когда опухоль поражает один или оба яичника, но не вышла за его пределы и не проросла поверхностную капсулу, без признаков асцита. В медицинских документах такое положение обозначается как стадия 1А или 1В.

При более агрессивном варианте рака яичников со степенью злокачественности G2 или G3, а также при светлоклеточной форме при 1А и 1В стадий проводится 6 курсов химиотерапии.

При всех остальных стадиях всегда показана послеоперационная 6-курсовая химиотерапия, а если противоопухолевое лечение проводилось до хирургического вмешательства, то суммарное число курсов должно быть кратно шести.

Какие препараты используются?

Эффективны около десятка лекарственных препаратов, но в схемах первой линии используется шесть лекарств. В комбинацию вводят не более двух цитостатиков, как правило, это препарат таксанового ряда и производное платины.

Из таксанов предпочтение отдаётся паклитакселу, доцетаксел обладает чуть более выраженной токсичностью при чуть меньшей результативности и по факту применяется при непереносимости паклитаксела.

Паклитаксел может вводиться меньшими дозировками еженедельно или однократно в большей дозе, что не отражается на результате лечения, но переносимость малых доз лучше. Введение паклитаксела в течение нескольких дней курса в небольшой дозе называется метрономной химиотерапией, предполагается, что при таком способе клетки рака не вырабатывают устойчивости к лекарству, что не получило подтверждения в клинической практике.

Оба платиновых производных карбоплатин и цисплатин одинаково эффективны, но осложнения при химиотерапии вызывают разные. Карбоплатин негативно воздействует на клетки крови, цисплатин — на почечные канальцы, и оба лекарственных средства повреждают периферическую нервную систему. Длительность введения цисплатина втрое дольше, чем карбоплатина.

Стандарты предусматривают проведение ослабленным пациенткам или отягощённым хроническими заболеваниями монотерапии карбоплатином или комбинацией цисплатина с доксорубицином и циклофосфаном.

При малочувствительном к лекарствам муцинозном и светлоклеточном раке тоже используют цисплатин или оксалиплатин в сочетании с другими цитостатиками.

Сколько курсов химиотерапии назначают при раке яичников

Оптимальное число курсов всегда неизменно — шесть с интервалом в 3 недели.

Если химиотерапевтическое лечение проводилось до операции, то общее число должно быть кратно 6, в случае нарастающей после каждого курса регрессии опухоли можно довести и до 8 суммарных курсов. Если при 4 стадии достигается регрессии или стабилизация процесса, то тоже ограничиваются шестью курсами с последующим наблюдением.

Применяются ли при заболевании таргетные препараты?

Пациенткам с 3 и 4 стадиями заболевания показано лечение таргетным препаратом бевацизумабом, ухудшающим кровоснабжение опухоли. Но при 3 стадии препарат вводится в схему только в случае неполной циторедукции, когда в брюшной полости остаются узлы более сантиметра, или вовсе не было операции. Бевацизумаб начинают вводить с 1-2 курса каждые 3 недели не меньше года или до появления признаков возобновления роста раковых узлов.

Обязателен бевацизумаб при рецидиве рака яичников, если он возник не во время использования таргетного препарата.

Когда полезно внутрибрюшинное введение химиопрепаратов?

При злокачественном процессе, сопровождающемся выработкой жидкости в брюшной полости, для улучшения состояния пациентки иногда требуется удаление избыточного асцита. Поскольку заболевание чувствительно к цитостатикам, после удаления асцита внутрь полости вводят химиопрепарат. Брюшная полость покрыта слизистой оболочкой, которая отлично всасывает лекарство, поэтому можно добиться быстрого результата.

В клинических исследованиях доказано, что внутрибрюшинное введение химиопрепаратов также эффективно, как и внутривенное. В стандарт послеоперационного лечения 3 стадии заболевания, когда остаточные опухоли не превышают сантиметрового размера, включено чередование внутрибрюшинного введения цисплатина и паклитаксела, причём последний вводится ещё и внутривенно в первый день каждого курса. Для такого многомесячного лечения во время циторедуктивной операции в брюшную полость устанавливается инфузионная порт-система.

Химиотерапия при рецидиве рака яичника

При возобновлении опухолевого роста, что регистрируется объективными методами исследования, например УЗИ, решается вопрос о проведении лекарственной терапии. Если при обследовании не находят новых узлов или увеличения размеров старых, а отмечается только двукратное увеличения уровня маркёра СА125, то пациентка просто наблюдается до появления признаков прогрессии заболевания.

При развитии рецидива более чем через полгода после завершения последнего курса, в схему включается платиновый препарат и лекарство, не использовавшееся при первичном лечении.
Если рецидив возник раньше полугода, опухоль считается устойчивой к платиновым производным, поэтому полезнее использовать лекарство, ранее не входившее в комбинацию.
Если после завершения послеоперационной химиотерапии прошло более года, то эффект можно получить при использовании той же комбинации лекарств, что применялась раньше.
Разумеется, что во всех случаях рассматривается возможность оперативного лечения рецидивного процесса.

Химиотерапия сопровождается осложнениями, их можно уменьшить, если до начала лечения провести медикаментозную подготовку, а после завершения курса — реабилитационные мероприятия, и всё время осуществлять нутритивную поддержку — специальную диету, учитывающую исходное состояние, возможности тканей к восстановлению и сопротивляемости. В клиниках «Евроонко» решают все клинические и диагностические проблемы, мы заинтересованы в хорошем результате не меньше наших пациентов.

Читайте также: