Иммунное реагирование при инфекциях. Иммунный ответ при вирусных инфекциях. Гуморальные иммунные реакции при вирусемии ( вирусных инфекциях ).

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

Наблюдается увеличение следующих показателей: CD3+Т-лимфоцитов, CD3+CD4+Т-хелперов, CD3+CD8+Т-лимфоцитов (цитотоксических Т-лимфоцитов), CD4+CD25+Т-лимфоцитов (регуляторных Т-клеток), CD3+CD16+CD56+ клеток (натуральные киллеры). Также может наблюдаться увеличение IgM, IgG и IgA

Особенности иммунного статуса у больных острыми и хроническими вирусными заболеваниями

В 2015 году было проведено исследование, в котором оценивали состояние иммунной системы у пациентов с острыми и хроническими вирусными инфекциями. Все группы обследуемых были сопоставлены по возрасту и полу. Диагноз заболевания был установлен при помощи стандартных клинико-инструментальных методов.

При исследовании иммунологических показателей, характеризующих состояние макрофагально-фагоцитарного звена иммунной системы, у больных с вирусными инфекциями не обнаружено статистически значимых различий с показателями контрольной группы (приоржение таблица 1). Обнаружено, что более выраженные изменения у больных выявляются при исследовании содержания общего числа лимфоцитов и их отдельных субпопуляций. Так, у больных острым вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, при рецидивирующей герпетической инфекции, вирусе папилломы человека снижено общее число лимфоцитов. Снижение лимфоцитов при ОВГВ происходит за счет Т-лимфоцитов и NK-клеток (количество В-лимфоцитов повышено), при ВПЧ-инфекции — за счет Т- и В-лимфоцитов, а при ХВГС и РГВ-инфекции - за счет В-лимфоцитов. У больных ХВГВ при отсутствии изменений количества лимфоцитов и Т-лимфоцитов установлено понижение числа В-лимфоцитов и увеличение NK-клеток. Количество цитотоксических Т-лимфоцитов снижено практически при всех острых и хронических вирусных инфекциях (за исключением ОВГВ). При ОВГВ, ХВГС, РГВ-и ВПЧ-инфекциях также выявляется понижение числа Т-хелперов. При острых и хронических вирусных инфекциях выявляются изменения в величинах показателей, характеризирующих состояние гуморального звена иммунитета (приложение таблица 2). При всех исследуемых вирусных инфекциях повышена концентрация иммуноглобулинов классов M и G. При ОВГВ и РГВ-инфекции также повышено содержание иммуноглобулина А. При острых и хронических вирусных инфекциях (кроме ОВГВ) повышаются уровни относительного синтеза основных классов иммуноглобулинов. Только у больных ОВГВ выявляется снижение уровней относительного синтеза IgG.

Механизмы иммунного реагирования на вирус гриппа при различных вариантах его течения

Грипп и ОРВИ по-прежнему остаются самыми массовыми инфекциями. Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в среднем у 5% больных вызывают тяжелые гипертоксические формы. Наиболее часто грипп осложняется пневмонией, которая регистрируется у каждого четвертого среди госпитализированных больных. Изучению патогенеза гриппа уделяется большое внимание многими учеными мира, но до сих пор вопросы иммунопатогенеза остаются малоизученными. Изучение механизмов развития гриппа с учетом основных клинических синдромов гриппа являются определяющими в поиске новых подходов к лечению данного заболевания. Реакция иммунной системы на развитие и течение гриппа, как высоко контагиозного инфекционного вирусного заболевания, должно обеспечиваться активацией специфического иммунного ответа с обязательной реакцией гуморального звена в виде выработки антигриппозных антител - наиболее эффективной защиты для элиминации вирусного антигена.

В 2013 году были обследованы 99 больных с гриппом в возрасте от 18 до 41 года. Больные были распределены на три группы: 1 группа -грипп, средней степени тяжести (32 больных), 2 группа - грипп, тяжелое течение (21 больной), 3 группа - грипп, тяжелое осложнено тетечение. Кроме больных гриппом были обследованы 37 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, которые составили «контрольную группу».

Результаты, полученные при обследовании 1 й группы больных со среднетяжелым вариантом течения гриппа, отражают характерную для инфекционного процесса вирусной этиологии: относительный лимфоцитоз, относительный и абсолютный Т-лимфоцитоз в сочетании со снижением CD4 клеток, повышение концентраций IgM и IgG, увеличение функциональной активности фагоцитов (высокое ФЧ) (приложение таблица 3). Перечисленные особенности иммунного реагирования больных со среднетяжелым вариантом течения гриппа сопровождаются и повышением функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток. Одним из фактов, подтверждающих это, является активация фермента Г6ФДГ в лимфоцитах больных указанной группы. Г6ФДГ - ключевой ферментпент озофосфатного пути, поэтому увеличение его активности свидетельствует об усилении на него субстратного потока и, соответственно, продукции в нем НАДФН, используемого в реакциях внутриклеточного синтеза, а также пролиферативных возможностей лимфоцитов. Указанные изменения внутриклеточного метаболизма создают условия для более интенсивного синтеза в лимфоцитах иммуноглобулинов, а также интерлейкинов, регулирующих иммунный ответ. Формирование иммунного ответа должно обеспечиваться более высоким энергетическим потенциалом внутриклеточного метаболизма лимфоцитов. Ферментныепоказатели,полученные у больных данной группы, подтверждают, что более высокий уровень энергопродукции в клетках обусловлен в основном активацией реакций цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Несмотря на то, что его начальный этап ингибирован (снижена активность НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ), реакции, заключающие цикл и являющиеся наиболее продуктивными в плане выработки АТФ, напротив, резко активированы (НАДМДГ и НАДФМДГ в 3 4 раза выше, чем в контроле). Активация заключительного этапа ЦТК становится возможным за счет дополнительного потока субстратов с аминокислотного обмена (в десятки раз выше контрольных значений НАДГДГ и НАДФГДГ).Такая перестройка метаболических процессов характерна для состояния функционального напряжения лимфоцитов в условиях интенсивного иммунного ответа.

Следует отметить и тот факт, что в лимфоцитах этой группы больных максимально высоки показатели активности ЛДГ и Г3ФДГ,свидетельствующие о включении «аварийного» механизма - активации гликолиза, происходящего при чрезмерном функциональном напряжении клеток. Обращает на себя внимание показатель активности Г6ФДГ, который по своей величине не отличается от контрольного значения и ниже, чем в группе со среднетяжелым патологическим процессом. Отсутствие метаболической реакции в виде увеличения потока субстратов на ПФП, может быть одним из существенных обстоятельств, определяющих в совокупности с изложенными выше факторами условия как для развития более тяжелого варианта течения гриппа, так и для присоединения бактериальных осложнений основного заболевания.

Исходя из вышеописанного, можно сделать следующие выводы. Развитию тяжелого течения гриппа способствует наличие у больных «замедленной» реакции специфического гуморального ответа. Клинический вариант тяжелого осложненного течения гриппа формируется при низком уровне специфического гуморального иммунного ответа, развивающегося вследствие иммунорегуляторного дисбаланса, приводящего к нарушению взаимодействия клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Среднетяжелый вариант течения гриппа сопровождался повышением функциональных возможностей лимфоцитов за счет активации фермента пентозофосфатного пути Г6ФДГ,свидетельствующей об усилении реакций синтеза иммуноглобулинов, интерлейкинов, регулирующих иммунный ответ, а также способности клеток к пролиферации. Тяжелый неосложненный вариант течения заболевания развивается на фоне существенного снижения активности Г6ФДГ, что, влияет на функции лимфоцитов и формирование иммунного ответа. Особенности внутриклеточного метаболизма лимфоцитов больных с тяжелым осложненным течением гриппа заключается в выраженной интенсификации большинства реакций ЦТК, активности ферментов гликолиза, что свидетельствует о включении «аварийного» механизма выработки АТФ, происходящем при чрезмерном функциональном напряжении клеток. Снижение пролиферации лимфоцитов в совокупности с вероятно высокой активностью апоптоза, развивающегося при повышенной продукции АТФ, как известно, стимулирующей этот процесс, и является одним из основных условий, формирующих выраженную лимфопению при данном варианте течения гриппа и способствующих присоединению бактериальных осложнений.

Иммунное реагирование при инфекциях. Иммунный ответ при вирусных инфекциях. Гуморальные иммунные реакции при вирусемии ( вирусных инфекциях ).


Взаимоотношения иммунитета и инфекции определяют развитие очень многих заболеваний. В полной мере сила и «разумность» инфекции проявляются в примере динамического противостояния живых систем - вирусной инфекции и иммунитета. Если вирус «спрятался» в клетках организма человека и заблокировал их апоптоз, то найти такую инфекцию и избавить организм от нее иммунная система может с помощью Т-клеток -киллеров. Они обнаруживают небольшие фрагменты вирусных белков, встроенных на поверхность инфицированной клетки. Задача Т-киллеров - выявить все инфицированные клетки и убить их путем апоптоза, чтобы не навредить соседним неинфицированным клеткам. Так и происходит в большинстве случаев, но когда Т-клетки-киллеры не обнаруживают признаков инфекции на поверхности инфицированных клеток и превращаются в бесполезное оружие иммунитета, на помощь приходят NK-клетки, имеющие точно такой же аппарат убийства других клеток, как и Т-киллеры. Такой иммунный контроль вирусной инфекции высокоэффективен.

Экспрессия генов ДНК-содержащих вирусов происходит в соответствии с центральной догмой молекулярной биологии: «ДНК - мРНК - белок». В процессе транскрипции участвуют вирусные и клеточные ферменты, как правило, неструктурные белки. По локализации ДНК-вирусы разделяются на ядерные (герпесвирусы, аденовирусы, паповавирусы) и цитоплазматические (вирус оспы). У некоторых из ядерных ДНК-вирусов (паповавирусы, герпесвирусы) возможна интеграция генома в клеточные хромосомы. У крупных ДНК-вирусов сначала синтезируется полицистронная РНК, которая затем нарезается и процессируется. У цитоплазматических ДНК-вирусов транскрипция осуществляется вирусными РНК-полимеразами.

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

3. Иммунитет при вирусных инфекциях

Механизмы противовирусного иммунитета имеют особенности, определяемые природой вирусов, паразитизмом на уровне молекулярных и субмолекулярных структур. Внеклеточный вирус не проявляет своего патогенного действия, а иммунные реакции против внеклеточных вирионов сходны с реакциями на другие микроорганизмы.

Защитные реакции, направленные на внутриклеточные стадии развития вируса, действуют не на вирус, а на инфицированную вирусом клетку. Только таким путем происходит подавление репродукции вируса и освобождение от него.

Кардинальные особенности противовирусной защиты - защита клетки от проникшей в нее генетически чужеродной информации и подавление репродукции вируса.

Несмотря на особенности, иммунные реакции в отношении вируса подчиняются тем же закономерностям, что и иммунные реакции в отношении других антигенов.

Механизмы противовирусной защиты можно разделить на факторы резистентности организма, в норме невосприимчивого к определенному виду вируса (обладающего видовой невосприимчивостью), факторы неспецифической защиты восприимчивого организма и факторы приобретенного иммунитета.

3.1.Факторы врожденной (естественной, видовой) резистентности невосприимчивого организма обусловливают врожденное состояние невосприимчивости к данной вирусной инфекции. Видовая резистентность определяется не иммунологическими реакциями организма, а неспецифическими механизмами. Имеют значение анатомические барьеры (кожа, слизистые респираторного тракта с мощным ресничными аппаратом, секреты слизистых, желудочный сок). Главную роль играет клеточная резистентость, обусловленная неспособностью вируса адсорбироваться и проникнуть в клетку, вирус не может быть депротеинизирован. Это обеспечивает абсолютную видовую невосприимчивость. Она может быть искусственно преодолена введением депротеинизированных нуклеиновых кислот непосредственно в клетку, что приводит к репродукции одного поколения зрелых вирионов, неспособных к проникновению в соседние клетки.

3.2. Факторы неспецифической резистентности восприимчивого организма способны на первых этапах взаимодействия вируса с организмом подавить дальнейшее размножение и генерализацию вируса задолго до включения механизмов иммунитета.

Наиболее изученными являются белковые вещества плазмы и секретов слизистых человека ингибиторы вирусной активности. Это термостабильные и термолабильные вируснейтрализующие факторы, которые могут нейтрализовать вирус за счет антигемагглютинирующего действия, активации комплекса вирус-антитело (как кофактор). Вирусные ингибиторы играют существенную роль в защите организма от вируса на первых этапах инфекции, их активность может быть соизмерима с титром антител. Поэтому при серодиагностике вирусных инфекций необходимо дифференцировать выявляемые антитела от вирусных ингибиторов, часто приходится для этого обрабатывать сыворотку для удаления ингибиторов.

Фагоцитоз, играющий очень важную роль в противобактериальной защите, малоэффективен против вируса. Фагоцитированные вирусы не погибают в фагоците, могут быть защищены от действия других противовирусных факторов и транспортироваться внутрь организме в фагоците. Тем не менее. имеются данные об участии фагоцитарной системы в борьбе против вируса, особенно в очаге воспаления. Роль фагоцитоза в противовирусном иммунитете опосредованная, фагоцитоз включается в уничтожение клеток, пораженных вирусом, на этапе взаимодействия такой клетки с антителами против вируса. Различна роль микрофагов и макрфагов. Полиморфнонуклеарные лейкоциты лейкоциты не играют существенной роли в защите против вирусных инфекций. Фактически, большинство вирусных заболеваний характеризуется полиморфнонуклеарной лейкопенией. С другой стороны, макрофаги фагоцитируют вирусы и пораженные вирусами клетки и играют важную роль в освобождении кровотока от вирусов.

Температурный фактор, повышение температуры тела при вирусной инфекции имеет существенное значение в защите, так как не только активирует многие защитные механизмы, но и обеспечивает термоинактивацию вирусов. Большинство вирусов подавляется при температуре более 39 С. Поэтому при вирусных инфекциях не рекомендуют назначать антипиретики (жаропонижающие средства), если температура не повышается выше 38 С. Играет также роль регенерация клеток, в результате которой идет селекция резистентных к вирусу клеток.

Интерферон. Исаакс и Линденманн обнаружили в 1957 г., что фрагменты хорионаллантоисной оболочки куриного эмбриона, обработанные живыми или инактивированными вирусами гриппа продуцируют растворимое антивирусное вещество, которое придает клеткам устойчивость к вирусной инфекции. Они дали название этому веществу «интерферон». Впоследствии было найдено, что образование интерферона - естественный механизм защиты против вирусной инфекции, которым обладают клетки позвоночных.

Интерфероны - семейство кодируемых хозяином белков, продуцируемых клетками при стимуляции вирусными или невирусными индукторами. Интерферон сам по себе не обладает прямым действием на вирусы, но он воздействует на другие клетки того же вида, обеспечивая им невосприимчивость к вирусной инфекции.

При действии интерферона клетки образуют белок («трансляцию ингибирующий протеин», TIP), который избирательно подавляет трансляцию вирусной м-РНК, не влияя на клеточную м-РНК. TIP фактически является смесью, по крайней мере, трех различных ферментов (протеинкиназы, олигонуклеотид синтетазы и РНК-азы), которые вместе блокируют трансляцию вирусной м-РНК в вирусные белки. Было также установлено, что за антивирусную активность интерферона может также быть ответственно подавление вирусной транскрипции.

Интерфероны видоспецифичны, интерферон, образованный одним видом может защищать от вирусной инфекции только клетки того же или родственного вида, но не клетки неродственных видов. Таким образом, в клетках человека проявляется антивирусный эффект человеческого интерферона, и, до некоторой степени, интерферона обезьяны, но не интерферона мыши или цыпленка. Активность не является вирусспецифической. Интерферон, индуцированный одним вирусом (или даже невирусными индукторами) может обеспечивать защиту против инфекции как тем же, так и неродственным вирусом. Однако, вирусы варьируют по их чувствительности к интерферону. Вирусы также варьируют по способности индуцировать интерферон, цитоцидные и вирулентные вирусы - плохие индукторы, а слабо вирулентные вирусы - хорошие индукторы интерферона. РНК-содержащие вирусы являются лучшими индукторами, чем ДНК-содержащие. Примерами сильных индукторов могут служить вирус везикулярного стоматита и вирус Сендай. Нуклеиновые кислоты (например, двухспиральная РНК) и некоторые синтетические полимеры - особенно эффективные ирндукторы. Продукция интерферона увеличивается при повышении температуры до 40 С и подавляется стероидами и повышенным кислородным потенциалом. Синтез интерферона начинается примерно через час после индукции и достигает высокого уровня через 6-12 часов.

Быстрота индукции интерферона, намного более высокая, чем гуморальный иммунный ответ, говорит о том, что интерфероны могут играть первостепенную роль в защите хозяина против вирусных инфекций.

На основании антигенной характеристики, клеточного происхождения и других свойств, интерфероны классифицированы на три типа - альфа, бета и гамма. Обычно интерферон сокращенно обозначается как ИФН.

Альфа- интерферон (-ИФН), или «лейкоцитарный интерферон», образуется лейкоцитами после индукции соответствующими вирусами. Это - негликозилированный белок. Было идентифицировано по крайней мере 16 антигенных подтипов.

Бета- интерферон (-ИФН), или «фибробластный интерферон», образуется фибробластами и эпителиоцитами после стимуляции вирусами или полинуклеотидами. Это - гликопротеид.

Гамма-интерферон (-ИФН), или «иммунный интерферон», образуется Т-лимфоцитами при стимуляции антигенами или митогенами. Это - гликопртеид. Он имеет большее отношение к иммуномодуляторной и противопухолевой функциями чем к противовирусной защите. Он также отличается от альфа- и бета-интерферона наличием к нему специального клеточного рецептора.

Интерфероны инактивируются протеолитическими ферментами, но не нуклеазами или липазами. Они устойчивы к нагреванию при 56 -60 C в течение 30-60 минут и устойчивы к широкому диапазону pH (2-10), кроме -ИФН, который является лабильным при pH 2,0. Они имеют молекулярную массу приблизительно 17 000. Они слабо антигенны, поэтому обычные серологические тесты непригодны для их обнаружения и оценки. Исследование интерферонов основывается на его биологической активности, например, способности ингибировать бляшкообразование чувствительным вирусом. Активность ИФН выражается в международных единицах (МЕ/мл, IU/ml).

Хотя интерферон был сначала признан как антивирусный агент; теперь он известен больше как регуляторный пептид, принадлежащий к классу цитокинов. Главные биологические действия интерферонов - следующее:

1. Антивирусные эффекты: индукция устойчивости инфекциям.

2. Антимикробные эффекты: резистентность к внутриклеточным инфекциям, например, к токсоплазмозу, хламидиозу, малярии.

3. Клеточные эффекты: подавление клеточного роста и пролиферации, а также синтеза ДНК и белка, увеличение экспрессии антигенов ГКС (главного комплекса совместимости) на поверхности клеток.

4. Иммунорегуляторные эффекты: увеличение цитотоксической активности NK, K и T клеток; активация цитоцидной активности макрофагов, активация Т-супрессоров, подавление ГЗТ.

3.3. Иммунологические механизмы противовирусной защиты

Факторы специфического иммунитета при вирусных инфекциях те же, что и при инфекциях другой этиологии: антигенреактивные молекулы (антитела) и клетки (антигенреактивные Т-лимфоциты), обеспечивающие соответственно гуморальный и клеточный иммунитет.

Вирусы как антигены принципиально не отличаются от других возбудителей. Стимуляция иммунной системы организма вирусными антигенами приводит к формированию иммунитета, который при многих вирусных заболеваниях настолько прочен, что сохраняется пожизненно (после натуральной и ветряной оспы, полиомиелита, кори, эпидемического паротита). При бактериальных инфекциях это наблюдается редко. Следует, однако, отметить, что сохранение пожизненного иммунитета может быть следствием пожизненной персистенции вируса в организме.

Антигены вирусов различны, их роль в иммунных реакциях неодинакова. Например, антитела к нейраминидазе вируса гриппа в меньшей мере нейтрализуют инфекционные свойства вируса, чем антитела к гемагглютинину. Антитела к нуклеиновым кислотам вируса имеют малое значение. Главную роль играют оболочечные антигены, блокада которых антителами препятствует проникновению вируса в клетку.

Вирусные антигены могут находиться и на поверхности зараженных клеток (вирусиндуцированные антигены), так как окончательное созревание может происходить во время выхода вируса из клетки. В процессе репродукции вируса в клетке происходит также синтез вирусспецифических неструктурных белков, не входящих в состав вириона, но необходимых для репродукции. Эти белки могут обладать антигенными свойствами и являются вирусиндуцированными.

Вирионы стимулируют, и гуморальные и клеточные иммунные реакции. Размножение вируса в теле во время инфекции вызывает не только количественно большую иммунную реакцию но также и освобождает и делает доступным для иммунной системы целый диапазон вирусных антигенов, включая поверхностные и внутренние антигены, а также неструктурные антигены типа ранних белков.

В осуществлении гуморального антивирусного иммунитета наиболее важную роль играют антитела классов IgG, IgM и IgA. IgG и IgM играют главную роль в крови и тканевом пространстве, в то время как IgA более важны на поверхностях слизистых оболочек.

Антитела осуществляют нейтрализацию вируса несколькими механизмами. Они могут предотвращать адсорбцию вируса на клеточных рецепторах, увеличивая деградацию вирусов, или предотвращать выход вирусного потомства из инфицированных клеток. Комплемент может реагировать вместе с антителами, вызывая повреждение поверхностей оболочечных вирионов, а также цитолиз инфицированных вирусом клеток.

Не все антитела способны нейтрализовать инвазионную способность вирусов. Антитела к внутренним антигенам не нейтрализуют. Антитела к поверхностным антигенам различаются по их способности к нейтрализации. Например, два типа антител к поверхностным антигенам появляются после гриппозной инфекции - антигемагглютинин и антинейраминидаза. Первое нейтрализовать инфекционность вируса гриппа а второе - нет. Антинейраминидаза может, однако, подавлять выход потомства вирионов из инфицированных клеток.

Некоторые антитела могут, как это ни парадоксально, увеличивать инвазионную способность вируса. Гуморальные антитела могут фактически иногда участвовать в патогенезе. Антитела могут вызывать комплемент-зависимое повреждение клеток или индуцировать иммунокомплексное повреждение тканей. Учащение инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом в раннем детстве, как полагают, является результатом присутствия пассивно приобретенных материнских антител. У старших детей, у которые нет антител, вирус вызывает не причиняет более умеренное заболевание. Патогенез некоторых вирусных геморрагических лихорадок, как полагают, является иммунологической тромбоцитопенией. Большинство внепеченочных поражений при серозном гипатите должно быть обусловлено иммунными комплексами.

Было выдвинуто предположение, что гуморальные антитела не могут играть существенную роль в защите против вирусных инфекций. Такие взгляды были основаны в значительной степени на наблюдении, что лица с агаммаглобулинемией способны иметь нормальную устойчивость к вирусным инфекциям, в отличие от их чрезвычайной восприимчивости к бактериальным инфекциям. Это наблюдение не может быть абсолютным доказательством, поскольку даже лица с агаммаглобулинемией образуют небольшие количества антител, которое может оказаться достаточным для защиты против вирусных инфекций. Антивирусная активность гуморального иммунитета наглядно проявляется в эффективности материнских антител и пассивно введенного иммуноглобулина для предупреждения многих вирусных инфекций. Защитный эффект убитых вирусных вакцин опирается на их способность стимулировать гуморальные антитела.

Самым ранним признаком клеточного иммунитета при вирусных инфекциях было проявление повышенной чувствительности после прививки у иммунных лиц. Подобная кожная реактивность также отмечается при паротите (свинке). Нормальная устойчивость к вирусным инфекциям, обнаруживаемая при агаммаглобулинемии связывается с клеточным иммунитетом, хотя она может также быть обусловлена интерфероном или другими неиммунными механизмами. Лица с недостаточностью клеточного иммунитета проявляют повышенную восприимчивость к заражению вирусами герпесы, оспы и кори. Введение антилимфоцитарной сыворотки вызывает смертельную инфекцию у мышей, зараженных сублетальной дозой вируса эктромелии. Как полагают, клеточно-опосредованный иммунитет играет главную роль в выздоровлении от вирусных инфекций, при которых вирусемия не играет существенной роли и при которых инфицированные клетки имеют вирусные специфические антигены на своей поверхности. При некоторых вирусных инфекциях клеточный иммунитет может играть роль в поражении тканей, как например при в лимфоцитарном хориоменингите у мышей.

Клеточный иммунитет реализуется за счет действия Т-киллеров на пораженную вирусом клетку за счет взаимодействия рецепторов Т-киллера с вирусными или вирусиндуцированными антигенами на поверхности пораженной клетки. В результате клетка погибает, цикл репродукции вируса прерывается.

Некоторые вирусные инфекции вызывают подавление иммунной реакции. Коревая инфекция приводит к временному угнетению повышенной чувствительности к туберкулину.

Вообще, вирусные инфекции сопровождаются прочным иммунитетом к реинфекции, который может в некоторых случаях быть пожизненным. Кажущиеся исключения, подобные вирусному насморку и гриппу, обусловлены не недостаточностью иммунитета, а результатом повторной инфекции, вызываемой антигенно различающимися вирусами. Живые вирусные вакцины также стимулируют более длительную защиту, чем бактериальные вакцины.

Читайте также: