История изучения меланомы

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Термин «меланома» в последние десятилетия приобрел печальную известность далеко за пределами медицины: этим диагнозом обозначают один из наиболее агрессивных, стремительных, высоко летальных видов рака. В подавляющем большинстве случаев (90-95%) первичный очаг локализуется в коже, поэтому в научно-популярных текстах, говоря о раке кожи, зачастую подразумевают именно и исключительно меланому, - что неверно, поскольку на коже могут развиваться и другие гистологические варианты злокачественных опухолей, равно как встречается и другая, экстрадермальная (внекожная) локализация меланомы - на слизистых оболочках, сосудистых стенках и пр.

Терминология

Согласно принятым в онкологии нозологическим принципам, наименование опухоли образуется от названия ткани, в которой начался неопластический процесс. Соответственно, меланома (древнегреч. «черное тело», «черная объемная масса») развивается из меланоцитов - клеток, вырабатывающих меланин, основной красящий пигмент в организме птиц и млекопитающих. Концентрацией меланина обусловлены расовые различия в цвете кожи, а также индивидуальный оттенок волос и глаз, цвет невусов (родинок) и способность к загару под воздействием интенсивной продолжительной инсоляции, когда выработка кожного меланина усиливается в защиту от ультрафиолетовой полосы солнечного спектра. Одна из биохимических форм пигмента носит название нейромеланин и присутствует в черном веществе мозга, тканях внутреннего уха, глазного яблока и т.д.

Эпидемиология

В настоящее время ежегодная глобальная заболеваемость меланомой регистрируется на уровне около 250 тыс новых случаев, смертность - около 60 тыс в год. Ежегодное количество болеющих в активной фазе процесса приближается к 3,5 млн чел. Однако эпидемиологические данные распределены очень неравномерно и тесно связаны, в частности, с региональным фактором: наивысшие показатели заболеваемости и летальности обнаруживаются в Австралии и Новой Зеландии, затем следует Северная Америка, Северная и Западная Европа, Средиземноморье и другие регионы. Российские удельные показатели заболеваемости чуть ниже, чем среднемировые, но из-за несовершенства системы ранней диагностики, лечения и сопровождения онкозаболеваний сравнительно высокой остается смертность.

У мужчин злокачественная меланома диагностируется в 1,6-1,8 раз чаще, чем у женщин; у европеоидов - примерно в 20 раз чаще, чем у представителей негроидной расы. Средний возраст первичных пациентов колеблется около 60 лет.

Во всех развитых странах мира отмечается постоянный рост заболеваемости. По мнению экспертов, в какой-то степени это связано с реализацией просветительских и скрининговых программ, что, в свою очередь, приводит к повышению медицинской грамотности и онконастороженности населения. Однако повышение качества ранней диагностики, вне всяких сомнений, - не единственная и не главная причина: действуют какие-то иные факторы (генетические, техногенные, экологические, инфекционные), которыми обусловливается устойчивая тревожная динамика эпидемиологических показателей по меланоме, особенно в младших возрастных категориях. Ежегодный прирост различными источниками оценивается в пределах 3-8%; по другим оценкам, с середины ХХ века по настоящее время частота злокачественной меланомы кожи возросла в 7-10 раз.

Краткая историческая справка

Первенство в документальном описании «темной опухоли» историки медицины отдают Гиппократу, хотя с большой долей вероятности можно предполагать, что это заболевание было известно целителям не только Древней Греции и не только в гиппократовские времена. В Европе упоминания «фатальной метастазирующей черной опухоли» в медицинских текстах появляются с середины ХVII века. В 1757 году шотландцем Джоном Хантером была произведена первая документированная успешная операция по удалению меланомы (опухоль была локализована на челюсти 35-летнего пациента). Легендарный французский врач Рене Лаэннек в 1804 году выделил этот вариант неоплазии в самостоятельную нозологическую единицу, назвав заболевание меланозом. В 1820 году британец Уильям Норрис впервые обратил внимание на наследуемый, семейный характер некоторых меланом (почти за полвека до опубликования фундаментальных трудов Менделя о наследственности). 1838 год считается датой появления современного термина «меланома», - первым или одним из первых его употребил шотландский врач Роберт Карсуэлл, опубликовав также детально иллюстрированное описание метастазов меланомы. К концу ХIХ века общепризнанной стала бесперспективность хирургического лечения меланомы на развитых стадиях.

Главные, на сегодняшний день, открытия касательно этиопатогенеза, факторов риска и прогноза, средств диагностики и подходов к лечению этого вида рака кожи были сделаны во второй половине - конце ХХ века.

Причины

Фундаментальная причина всех злокачественных опухолей, включая меланому, одинакова: иммунная система не успевает вовремя уничтожить атипичную, обладающую особыми свойствами клетку (пусть даже одну-единственную), которая может появиться в результате спонтанной мутации, воспалительного процесса или воздействия внешних факторов. Различные виды рака имеют, конечно, собственную специфику в цитологическом (клеточном), гистологическом (тканевом), гистохимическом и других аспектах; например, некоторые опухоли в совершенно ненужных количествах продуцируют те или иные гормоны. К общим же атипичным свойствам относится, в частности, отсутствие функциональной специализации таких клеток: «ничего не умея», они не способны приносить какую-либо пользу, - только самокопироваться. Этот процесс, весьма энергоемкий, обеспечивается вынужденной неоваскуляризацией: опухоль быстро обрастает собственной системой кровоснабжения, через которую потребляет, - чтоб не сказать: пожирает, - все доступные ресурсы организма. Кроме того, раковые клетки про́кляты отсутствием апоптоза, внутриклеточного часового механизма самоликвидации, в норме обеспечивающего естественную гибель клетки после определенного числа делений. Указанные особенности, по сути, обрекают раковую опухоль на бессмертие: теоретически она будет расти бесконечно долго и достигнет бесконечно больших размеров, при условии непрерывного поступления кислорода и питательных веществ. Таким образом, это суперпаразит, возникающий из самого организма, ненасытный и в принципе не способный остановиться в своем развитии. Этот механизм настолько же прост, насколько и безжалостен, - вернее, по самой своей природе индифферентен ко всему, кроме собственного питания и деления (в отличие от «обычных» паразитов, все-таки не заинтересованных в смерти организма-хозяина или, по крайней мере, в тотальном уничтожении вида). Именно в силу предельной примитивности патогенеза рак столь сложно лечить. И как бы истово, как бы отчаянно мы ни верили в обратное, но злокачественную неоплазию абсолютно бесполезно мазать снаружи керосином, пугать фотографиями экстрасенсов, кормить акульим хрящом и поить отварами трав. По сравнению с заумными «секретами нетрадиционной медицины» всё тут гораздо проще и гораздо опасней: в отсутствие немедленной комбинированной терапии рак, конечно, остановится, причем довольно скоро, - но остановится лишь по причине фатальной некротической интоксикации, кахексии (истощения) и отказа жизненно важных органов, буквально съеденных проросшей неоплазией и ее метастазами. Результировать как-либо иначе рак попросту не может, это стопроцентно летальный процесс, - если не лечить его адекватно. И да, современная медицина пока далека от окончательной победы над онкопатологией.

Но отнюдь не беспомощна.

О патогенезе онкозаболеваний см. также «Рак молочной железы»; о критериях доброкачественности-злокачественности - см. статью «Доброкачественные новообразования вульвы» и другие материалы на нашем сайте, посвященные данной проблематике. Поскольку мы все равно уже немного отошли от темы, заметим следующее. В своих текстах мы вновь и вновь подробно рассматриваем причины и механизмы развития раковых опухолей, однако делаем это вовсе не для того, чтобы нагнетать обреченно-фаталистические настроения, тем более что мрачных прогнозов в наши дни и без того хватает (как, впрочем, и реальных причин для тревоги). Наша цель в том, чтобы сформировать осмысленное, понимающее, рациональное, информированное представление о сути злокачественных опухолевых заболеваний. Если благодаря этому хотя бы один человек сохранит себе жизнь, заподозрив неладное и обратившись к врачу сразу же, - вместо того, чтобы отпущенное судьбой время растрачивать на панические поиски «альтернатив», - мы будем счастливы считать свою цель достигнутой.

Возвращаясь к теме: очевидно, что в плане терапии любых видов рака критически важна ранняя диагностика, а в профилактическом аспекте - выявление условий, достоверно повышающих онкориск. Поэтому в новейшей истории изучения меланомы особое внимание уделялось и уделяется поиску наиболее значимых пусковых триггеров и факторов риска. К их числу относятся:

ультрафиолетовое излучение, особенно если в анамнезе были солнечные ожоги или злоупотребление солярием;
наследственность, отягощенная по меланоме и другим опухолевым заболеваниям кожи;
определенный фенотип (выделяют несколько вариантов, из которых в зоне максимального риска люди с очень светлой и болезненно реагирующей на инсоляцию кожей, розовыми родинками и веснушками, светлыми глазами и светлым цветом волос);
большое количество родинок и других пигментных пятен на теле;
активность ПВЧ (папилломавируса человека);
наличие немеланомного кожного онкопроцесса;
экологические факторы (загрязнение среды определенными химическими соединениями, особенно растворителями, хлоридами и т.п.);
гормональные дисбалансы, независимо от происхождения;
пожилой возраст.

Симптоматика

Как и большинство раковых заболеваний, меланома в течение какого-то (не слишком продолжительного) периода развивается бессимптомно. В дальнейшем клиническая картина и ее динамика определяется локализацией, - т.е. фактически, спецификой тех органов, которые вовлекаются в процесс.

Известны некоторые редко встречающиеся варианты меланомы, напр., с первичным очагом в ногтевом ложе, сетчатке глаза, слизистой оболочке, мышечно-связочных структурах и т.п. Однако абсолютное большинство случаев составляют меланомы, начинающиеся с т.н. меланоцитарной дисплазии, - предракового состояния кожи. Основным признаком, который, возможно, указывает на начало малигнизации, служит заметная трансформация невусов, а именно:

неравномерное усиление пигментации, изменение цвета и/или фактуры поверхности, расплывание границ;
шелушение;
зуд или болезненность;
увеличение в размерах, иногда с образованием воспаленного или изъязвленного ореола;
появление кровоточащих трещин;
образование новых невусов с необычной окраской и «размытыми» границами.

Типичное для меланомы отсутствие четкого перехода между опухолью и здоровой кожей обусловлено теми же причинами, которые, вообще, делают этот вид рака столь опасным: меланоматозные клетки слабо связаны друг с другом и с первичным очагом, они легко отрываются и мигрируют, иногда охватывая обширные участки кожи и стремительно образуя все новые внутренние метастазы.

Следует учитывать, что в определенной части случаев встречается беспигментная меланома с нетипично светлым оттенком и четкими границами, что может привести к запоздалой дифференциальной диагностике с внешне подобными доброкачественными образованиями и, таким образом, существенно ухудшить прогноз.

Диагностика

Благодаря вышеупомянутому фактору повышения осведомленности и онконастороженности населения, первичное подозрение на меланому кожи все чаще возникает уже на этапе грамотной самодиагностики, вследствие чего пациент своевременно обращается к дерматологу или онкологу. Окончательные выводы делает только врач - на основании осмотра, изучения анамнеза и результатов дополнительного обследования. Решающей информативностью обладает биопсия, широкое распространение получает также дерматоскопия (эпилюминесцентная микроскопия). Наибольшее значение в прогностическом плане имеет не столько площадь новообразования, сколько глубина проникновения в подкожные слои: бо́льшая подкожная инвазия делает ситуацию более серьезной и неотложной.

Лечение

Онкологическое лечение всегда носит комбинированный характер: хирургическое удаление неоплазии с захватом страховочного объема здоровых тканей, лучевая терапия, химиотерапия. Важно понимать, однако, что на сегодняшний день уже существует возможность эффективно комбинировать различные подходы, в том числе инновационные (таргетная биологическая терапия, иммунотерапия и т.п.), учитывая все нюансы и особенности индивидуального случая.

Но главное, что нужно знать: при выявлении меланомы на предраковой стадии или в самом начале малигнизации пятилетняя выживаемость (основной медико-статистический показатель в онкологии) приближается к полной, составляя 95-97%. На каждом новом этапе процесса, т.е. с каждой новой упущенной неделей, - собственно, с каждым днем, - эти проценты снижаются. Однако в любом случае шансы безусловно достаточны для того, чтобы бороться за жизнь, за ее продолжительность и качество.

XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Актуальность. Меланома - это самая агрессивная среди онкологических заболеваний кожи, с которой связывают самые неблагоприятные прогнозы. Меланома распространяется не только лимфогеенным путем, минуя периферические узлы, инвазивный рост этой опухоли не зависит от величины ее размеров и наличия или отсутствия метастазов [1, 2, 3]. Выбор стратегии является и в настоящее время дискутабельным, а неизменно высокий процент смертности и летальности диктует продолжать исследования в этом вопросе.

Цель исследования. Изучение морфологии различных меланом кожи человека.

Материал и методы. В исследования были включены пациенты онкологической поликлиники в г. Владивостока. Все исследования были выполнены в соответствии с требованиями Минздравмедпрома РФ от 29.04.94 № 82 и, согласно номенклатуре по клиническим лабораторным исследованиям МЗ РФ (приказ № 64 от 21.02.2000 г.), с учётом положений Хельсинской декларации (2013).

Нами был изучен секционный материал биоптатов кожи, взятый при различных стадиях меланомы, а также биоптаты опухоли после хирургического вмешательства, выполнен морфологический анализ после стандартного окрашивания гематоксилин- эозином.

Однородные подгруппы меланом кожи исследовались с помощью кластерного анализа, в соответствии с требуемыми принципами доказательной медицины. Оценка поражений проводилась по морфологическим признакам, при использовании микроскопа Olympus Bx 52. Все исследования выполнены с разрешения Этического комитета ФГБОУ ВО ТГМУ и ФГАОУ ВО ДВФУ.

Результаты исследования и их обсуждение. При макроскопическом анализе определяется вертикальный рост опухоли с серой поверхностью, изъязвлениями в центре и инфильтрацией прилежащей зоны малигнизации. При гистопатологическом анализе также регистрируются признаки злокачественной меланомы (уровень Кларка V, Breslow толщина 45 мм). При микроскопическом исследовании во всех слоях кожи идентифицируются очаги местной деструкции, места нарушенных контактов между эпителиоцитами, базальные клетки располагаются параллельно поверхности кожи, имеют вытянутую форму, базальная мембрана не определяется. К базальному слою прикреплены опухолевые клетки, сосочковый слой инфильтрирован опухолевыми клетками, отсутствуют типичные петлевидные капилляры. Наблюдается васкуляризация собственной опухолевой ткани. Шиповатый слой тонкий и включает 4-е слоя клеток. В зоне эпидермиса отсутствует полярность ткани, на поверхности наблюдаются очаги некроза, не идентифицирован роговой и зернистый слои дермы.

В инфильтративной зоне находятся лимфоциты с базофильными ядрами, окружающая цитоплазма узкая. Наблюдаются крупные клетки с оксифильной цитоплазмой, без включений пигментов, в цитоплазме находятся сферосомы меланина, которые находятся на поверхности без стромы, нервных окончаний и сосудов.

При микроскопическом исследовании эпидермиса, находящегося на рубеже с опухолевой тканью, определяются типичные изменения базальных слоев, деструкция базальной мембраны, апоптоз камбиальных клеток. Наблюдается деструкция шиповатого слоя, границы не определяются, клетки круглой формы. Нами было отмечены ряд особенностей, а именно базофилия в ядрах камбиальных слоёв была связана не с пролиферативной активностью, а с кариопикнозом и апоптозом. Слоев камбиальных клеток несколько, клетки расположены рядами, внутри слоев - лимфоциты. Клетки меланом эпителиоидной формы, но удлиненные, веретеновидные, внутри клеток идентифицируется пигмент меланин, наблюдается активный митоз (от 3 до 5 митозов в поле зрения). На расстоянии более 5 см от опухоли находится эпидермис кожи, с редкими зернистыми кератиноцитами, 2-3 слоя шиповатых клеток, границы не идентифицируются. Количество клеток с апоптозом в поле зрения достигает 14, что составляло 50% от всех клеток. В цитоплазме 2- 3 клеток имеется пигмент меланин. Эти данные свидетельствуют о том, что по мере удаления от эпицентра малигнизации развивается апоптоз кератиноцитов камбиальных слоев, истончение эпидермиса, барьерная дисфункция. Отсутствие базальной мембраны эпидермиса и зернистого слоя, исчезновение типичной структуры шиповатого слоя и апоптоз свидетельствуют о нарушении дифференцировки и созревания клеток . При морфологическом анализе в строме опухоли отсутствует сосудистая стенка, в просвете сосудов эритроциты и клетки с крупными слабо-базофильными ядрами. Вокруг капилляров - лимфоцитарная инфильтрация, эндотелий гипертрофирован, участками разрушен. Некоторые ядра эндотелия фрагментированы, резко базофильны, с признаками апоптоза. Строма вокруг сосуда гомогенна. Мы отметили высокие ядерно-цитоплазматические отношения. К апоптозному камбию кератиноцитов и к тканям с нарушенной дифференцировкой мигрируют пришлые клетки, без возможности дифференцироваться, так как кератиноциты в апоптозе не способны вырабатывать факторы дифференцировки для прогениторных клеток, злокачественная опухоль не формируется из пролиферирующего собственного камбия [4]. На расстоянии 7 мм от опухоли, в сосочковом слое сохраняется целостность стенок кровеносных сосудов, эндотелий плоский, в просвете - эритроциты, иногда другие клетки крови.

Более 5 мм от опухоли определяются сосуды с типичными плоскими эндотелиоцитами с базальной мембраной, с прилежащими клетками кубической формы, с округлыми базофильными ядрами. Микроокружение - апоптозирующие клетки и гомогенное межклеточное вещество. На периферии опухоли на расстоянии 5 - 7 мм от опухоли сосудистая стенка сохранна с плоским эндотелием, с внешней стороны единичные лимфоциты. В просвете сосудов эритроциты. Микроокружение сосуда представлено: лимфоцитами, меланоцитами, фибробластоподобными клетками. От опухоли более 7 мм сосочковый слой кожи содержит капилляры с гипертрофированными эндотелиальными клетками, они окружены меланоцитами лимфоидных мигрантов до 3-4-х. в поле зрения. В межклеточном веществе определяются коллагеновые волокна. Таким образом, по мере удаления от опухоли наблюдаются: апоптоз кератиноцитов, деструкция межклеточного вещества, инфильтрация лимфоцитов, гипертрофия и апоптоз эндотелиоцитов, увеличение количества меланоцитов.

Заключение. Меланома характеризуется злокачественными меланоцитами и измененными взаимоотношениями между нормальными и неопластическими клетками, включая фиброциты, эндотелиальные и воспалительные клетки, а также со стромой тумора [6]. Рак-связанные фиброциты (CAFs) показывают фенотипические и физиологические отличия. Они приобретают свойства миофибробластов, деструктируют внеклеточный матрикс (ЕСМ) и изменяют структуру ткани, при этом секретируют химические факторы и сигнальные молекулы, ускоряющие процесс роста опухоли, ангиогенез, воспаление, инфильтрацию и метастазирование. Вотличиеот Haridas P., Penington C.J., Mc Govern J.A., et al. (2017), не нашедших никаких явных доказательств каких-либо взаимодействий между клетками в опухоли, кроме контактов, мы считаем, что именно взаимодействия между клетками приводят к запуску малигнизации. Потеря межклеточных контактов и неспособность к восстановлению обусловлены процессами апоптоза кератиноцитов, так как сохраняются оболочки клеток, и отсутствуют сигналы, индукторы реституции. Дисфункция барьерных свойств эпителия приводит в окружающую ткань медиаторы воспаления, с преобладанием прогениторных клеток, не способных к дифференцировке в связи с отсутствием индуцирующих факторов.

Ku ź bicki Ł., Lange D ., Stanek - Widera A ., Chwirot B . W . (2017) считают, что толщина опухоли и уровень инфильтрации окружающей кожи, язва, высокий митотический индекс, более инвазивный гистологический тип, вертикальная фаза роста и метастазы лимфатических узлов положительно коррелируют с другими прогностическими факторами, трудно выполнимыми и дорогостоящими. Исследования свидетельствуют о том, что усиление противоопухолевого иммунитета путем регулирования иммунной супрессорной среды в окружении раковых клеток является важной задачей [5]. В последние годы изучаются механизмы иммуносупрессии не только в зоне опухоли, проводится мониторинг клеточных сообществ, вовлечённых в процесс малигнизации. Erdmann M ., Sigler D ., Uslu U ., et al . (2017) В качестве прогностических признаков исхода меланомы указывают размеры опухоли, глубину инвазии, язвы, возраст и наличие метастазов в регионарные лимфоузлы. Однако следует учитывать, что опухоль малых размеров на ранних сроках дает метастазы в прилежащие ткани, рано метастазирует во внутренние органы, минуя регионарные лимфоузлы. Поэтому данная классификация меланом из-за особенностей патогенеза не вписывается в рамки критериев Breslow и Clark , и не отражает полной морфологической картины. В связи с этим, введение конфокальной микроскопии с клиническими и гистологическими аспектами помогут при диагностике и выборе стратегии лечении различных опухолей.

Эксперименты показали, что стромальные фибробласты индуцируют пролиферацию соединительной ткани. Морфологические изменения отражают патогенез процесса, а стратегия комбинированной терапии, направленная на опухолевые клетки и опухолевое окружение, может снизить толерантность меланомы к терапии. Объём хирургических мероприятий по удалению опухоли и окружающих её тканей на сегодня является дискутабельным. Наши данные свидетельствуют о том, что стратегия иссечения опухоли и её окружения должна быть персонализирована, исходя из морфологических особенностей дермы пациента и клеточного состава окружающей ткани.

Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что для получения прогностической информации у пациентов с меланомой кожи достаточно объективного морфологического скрининга с определением гистологической картины зоны первичной меланомы и ее окружения в радиусе более 10 мм, и не зависит от размеров меланомы. Наши исследования будут способствовать не только развитию иммунотерапия рака, но и прогнозированию исходов опухоли . Знание чётких морфологических аспектов на границе опухоли и здоровой ткани решит вопрос выбора стратегии и объема хирургического вмешательства с определением оптимальной площади иссечения.

1. Yeh I, Jorgenson E, Shen L, Xu M, North JP, Shain AH, Reuss D, Wu H, Robinson WA, Olshen A, von Deimling A, Kwok PY, Bastian BC, Asgari MM. Targeted genomic profiling of acral melanoma.//J Natl Cancer Inst. 2019 Jan 18. doi: 10.1093/jnci/djz005.

2. Walker BN, Rehg JM, Kalra A, Winters RM, Drews P, Dascalu J, David EO, Dascalu A. Dermoscopy diagnosis of cancerous lesions utilizing dual deep learning algorithms via visual and audio (sonification) outputs: Laboratory and prospective observational studies.//EBioMedicine. 2019 Jan 20. pii: S2352-3964(19)30033-7. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.01.028.

3. Gong HZ, Zheng HY, Li J. Amelanotic melanoma.//Melanoma Res. 2019 Jan 21. doi: 10.1097/CMR.0000000000000571.

5. Cervenka I, Al Rahmoun M, Mahamat Saleh Y, Savoye I, Boutron-Ruault MC, Fournier A, Kvaskoff M. Postmenopausal hormone use and cutaneous melanoma risk: A French prospective cohort study.//Int J Cancer. 2019 Jan 22. doi: 10.1002/ijc.32150

6. Zink A. Trends in the treatment and prevention of keratinocyte carcinoma (non-melanoma skin cancer).//Curr Opin Pharmacol. 2019 Jan 17;46:19-23. doi: 10.1016/j.coph.2018.12.002.

Актуальность проблемы меланомы у детей заключается в том, что она чаще встречается у взрослых людей. Среди детского и подросткового возраста данный вид рака является редким заболеванием и составляет около 0,3 - 0,9% всех злокачественных опухолей до 12-14 лет [6]. Однако с возрастом заболеваемость возрастает. Меланома локализуется по всему кожному покрову. Чаще всего она выявляется на таких участках как конечности (50%), почти в равной степени нижние (24%) и верхние (25%), и туловище (24%). На данный момент установлено существование как спонтанных, так и наследственных форм меланомы [1]. Главной особенностью проявления является развитие опухоли в виде пигментации кожи или без любых других предшествующих изменений на ней. Меланома у детей чаще всего обнаруживается в период активного роста - в 4 - 6, а также 11 - 15 лет. По локализации преимущественно поражает голову, шею, конечности. Рак кожи у детей и подростков идентичен по своим симптомам и свойствам с раком кожи взрослых пациентов. Обычно опухоль представляет собой растущее образование, которое отличается от других пигментных пятен ребенка, в том числе и цветом. Большинство меланом пигментированы. Меланома кожи у детей подразделяется на следующие типы:

врожденная меланома - опухоль обнаруживается при рождении;

меланома, развивающаяся на фоне врожденного меланоцитоза (коричневые родинки);

меланома, возникающая у пациентов с атипическим невусом;

узловая меланома (40-50% злокачественной меланомы у детей);

веретеноклеточная меланома (меланома Спитц) [2] .

Меланома - злокачественная опухоль кожи, развивающаяся из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих меланины.

Невус (родинка) - врождённые или приобретённые пигментированные образования на коже, имеющие различные цвета - коричневый, чёрный, красный, фиолетовый и другие.

Стандартные критерии для диагностики в медицине известны как ABCD-критерии, включают: асимметрию кожного элемента (asymmetry - А), неровные границы образования (border irregularity - В), неоднородный цвет (color variegation - С), диаметр более 6 мм (diameter greater than 6 mm - D). Диагностика и лечение у детей и у взрослых практически не отличаются. У детей младшего возраста чаще развиваются амеланотические (красные) и узловые меланомы. Они имеет склонность к большему утолщению и уплотнению, чем другие похожие меланомы у детей более старшего возраста и взрослых. Малые врожденные невусы встречаются у 1 новорожденного из 100. Меланомы же являются редким осложнением врожденных невусов малых и средних размеров. Обычно они развиваются по краю родинок [3].

Меланома наблюдается в 2,5% среди детей с различными злокачественными новообразованиями, в 0,3% - среди детей со злокачественными новообразованиями кожи[4]. Частота опухоли среди больных 15 - 18 лет возросла вдвое в период с 2001 г. по 2010 г., однако среди детей осталась неизменной. Приблизительно 80 случаев меланомы у детей младше 10 лет задокументированы в литературе за последние 30 лет до 2011 г [6]. Ежедневно онкологи Тюмени принимают примерно 50 пациентов (как взрослых, так и детей) с жалобами на красные пятна на коже, и у каждого третьего находят рак.

История возникновения меланомы.

Частота встречаемости заболевания у детей.

Меланома редко встречается у детей - в среднем каждый год заболевает примерно 1 - 2 ребенка на 1000000 детского населения. Болезнь встречается во всех возрастных группах, но чаще всего наблюдается в возрасте от 4 до 6 лет и от 11 до 15 лет. Заболеваемость у обоих полов одинакова. Важно отметить, что среди большого количества злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место[3].

Разновидности меланомы.

1) поверхностно - распространяющаяся меланома, 70 % случаев: чаще всего развивается у детей и женщин;

2) узловая меланома, 15 %: чаще у мужчин, детей и подростков, характеризуется ростом в толщу слоев кожи;

3) акролентигинозная меланома, 10 %: чаще известна и как подногтевая меланома, растёт на кончиках пальцев, ладонях, встречается в основном у темнокожих лиц;

4) лентигинозная меланома, 5 % развивается на фоне пигментного пятна (родинки);

5) ахроматическая меланома встречается очень pедко [3].

Клиническая картина.

На ранних этапах возникновения и роста меланома у детей полностью излечима. Поэтому следует заострять внимание на первые симптомы, указывающие на неестесвенные родинки:

начинают расти очень быстро;

они становятся неправильной формы, несимметричными, у них появляются уплотненные участки;

в области родинок проявляется жжение, зуд, чувство натяжения кожи и другие неприятные ощущения;

она темнеет или, наоборот становится светлой;

вокруг появляется покраснение;

с поверхности невуса выпадают волосы, если они раньше там были;

появляются выросты подобные бородавкам, участки кровоточивости, кровоподтеков.

Факторы риска детской меланомы включают:

врождённый гигантский невус;

фот o типы I-II по Фитцпатрику (светлая, незагоревшая кожа, множественные веснушки);

иммунодефицитные состояния или иммуносупрессия;

семейные нетипичные невусы (синдром диспластического невуса);

большое количество родинок;

пигментная ксеродерма (довольно редкое расстройство выраженное сильной чувствительностью к солнечному свету) [5].

Диагностика.

Для диагностики используются гистопатологические критерии похожие на критерии для меланом взрослых. Важно использовать клиническую картину, возраст, так как меланома кожи почти не встречается у детей моложе двух лет и особенно в неонатальный период [1].

Первым важным шагом является осмотр кожных покровов ребенка и проведение дерматоскопии. Тщательный опрос родителей о здоровье ребенка и семейный анамнез также помогают в постановке диагноза.

Биопсия является ключевым моментом. Крайне важно, чтобы подозрительные участки не были «выбриты» или скоагулированы до тех пор, пока не выполнено патогистологическое исследование.

Для диагностики педиатрической меланомы могут быть использованы следующие методики визуализации:

КТ или СКТ (спиральная томография);

МРТ (магнитно-резонансная томография);

ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография);

УЗИ мягких тканей и внутренних органов;

рентгенологические исследования [2] .

Большое внимание уделяется исключению преждевременного диагноза меланомы в детском возрасте и распознаванию атипичных и пограничных поражений. Поражения, которые не четко отвечают критериям меланомы, обозначаются как биологически неопределенные. Черты, наиболее важные для отличия меланом от невусов, включают: большой размер (> 7 мм), изъязвление, высокую митотическую активность (> 4 митозов/мм 2 ), асимметрию, плохо очерченные боковые границы, мелкие гранулы меланина и выраженный ядерный плеоморфизм [3].

Плеоморфизм - состояние, при котором индивидуум принимает ряд различных форм во время своего жизненного цикла.

Фактически все атипичные узелковые меланоцитарные пролиферации, развивающиеся во врожденных невусах, являются биологически доброкачественными.

Лечение в Тюмени.

Современная медицина сделал огромный рывок вперед и сегодня рак диагностируют на ранних этапах и успешно лечат. В том числе, в Тюмени открыт крупнейший центр радиационной медицины, благодаря инновационному и новому оборудованию, а также высокой квалификации специалистов которого больные онкологическими заболеваниями, в том числе и меланомой, обрели шанс на счастливую жизнь.
За три года существования Радиологического центра, основанного на базе Тюменского областного онкодиспансера , достигнуты значительные результаты и накоплен огромный бесценный опыт. Уникальность данных методов лечения рака в Тюмени, используемых в Радиологическом центре, основан на объединении стандартной терапии с радиоизотопной диагностикой. Подобная практика широко распространена в медицинских учреждения Германии , Израиля и США . Медицинская помощь оказывается здесь совершенно бесплатно для жителей Тюмени. Для этого им всего лишь достаточно просто предъявить страховой медицинский полис и иметь на руках направление онкодиспансера Тюменской области. Иногородние пациенты и иностранные граждане проходят обследование и лечение на коммерческой основе [7].

Кроме того, меланома в Тюмени за последние два года стала поддаваться эффективному лечению благодаря израильским специалистам. Здесь открыта израильская клиника медцентр Медис, где работают израильские врачи. Доступна высококачественная диагностика и помощь докторов, как профессора Хаим Гутман и Якоб Шехтер. Шехтер является первым экспертом в мире по меланоме и одним из разработчиков инновационного лекарства Кейтруда [8].

Для лечения применяются самые эффективные и инновационные разработки. Основным методом лечения меланомы до сих пор остается хирургическое удаление опухоли. На поздних стадиях, кроме оперативного вмешательства, назначается лучевая терапия. Очень хорошие результаты показывает лечение с помощью химиотерапии и иммунотерапии.

Список литературы.

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Меланома — злокачественная опухоль, возникающая в результате атипического перерождения и размножения пигментных клеток (меланоцитов). Наиболее часто поражает кожу, но может встречаться и на слизистых. Характеризуется быстрым распространением опухолевых клеток по всему организму. Меланома диагностируется по данным исследования мазка-отпечатка, сделанного с ее поверхности. Гистологическое подтверждение диагноза производится после удаления образования. Лечение проводится в зависимости от стадии меланомы и может состоять в хирургическом иссечении образования, удалении лимфатических узлов, иммунотерапии, лучевой терапии и химиотерапии.

Меланома является одним из видов рака кожи. На долю меланомы приходится 1-1,5% от всех злокачественных новообразований. По данным ВОЗ каждый год в мире от меланомы погибает около 48 000 человек и отмечается рост заболеваемости. Наиболее часто меланома диагностируется у пациентов, проживающих в южных странах в условии повышенной природной инсоляции. Подвержены заболеванию в основном люди старше 30 лет, но отдельные случаи меланомы встречаются и у детей. В различных странах мира заболеваемость меланомой кожи варьирует от 5 до 30 человек на 100 000 населения.

История изучения меланомы кожи

Доказательства существования МК в древности подтверждают палеопатологи, которые обнаружили диффузное поражение костей и округлые меланоцитарные массы в коже перуанских мумий IV столетия н.э. Первое описание меланомы встречается в трудах Гиппократа, назвавшего ее «смертельной черной болезнью» (V век н.э.). Никакой убедительной информации в течение последующих почти полутора тысяч лет в литературе не встречается, вплоть до XVII-XVIII веков, когда европейские исследователи описали это заболевание как «смертельную черную опухоль с метастазами и черной жидкостью в теле». И только в 1804 году французский врач René Laennec, будучи еще студентом, выступил с докладом, посвященным данной проблеме, на медицинском факультете Парижского университета, а в 1805 году опубликовал труд «Le melanose», в котором дал детальную характеристику этого заболевания.

Врач общей практики W. Norris, изучавший МК, предположил, что она может иметь наследственную природу и в 1820 г. издал рукопись, посвященную описанию семьи с многочисленными атипичными невусами, а также характеристике семей с наличием метастатических поражений. И, наконец, в 1838 году R. Carswell впервые использовал медицинский термин «меланома» по отношению к злокачественному пигментному поражению кожи. Развитие молекулярной генетики в течение последних 20 лет подтвердило теорию W. Norris о существовании генетически детерминированной меланомы, а описанный доктором клинический случай теперь рассматривается в рамках синдрома множественных диспластических невусов, ассоциированного с меланомой (FAMMM-синдром). В последующем, в 1992 году, с развитием молекулярно-биологических технологий в семьях с FAMMM-синдромом были идентифицированы герминальные мутации в CDKN2A.

Причины возникновения меланомы

Риск развития меланомы повышен у лиц с I и II фототипом кожи. Наиболее маловероятно развитие заболевания у людей со смуглой кожей и лиц негроидной расы. Вероятность возникновения меланомы повышают имеющиеся в анамнезе (даже в раннем детстве) солнечные ожоги, избыточное ультрафиолетовое облучение, как естественное, так и полученное в солярии.

Прослеживается наследственная предрасположенность — возникновение заболевания у лиц, имеющих в семейном анамнезе случаи меланомы. Ученые предполагают, что это связано с генетически передающимся нарушением в работе супрессоров, подавляющих опухолевый рост.

Около 70% случаев развития меланомы происходит в результате злокачественного перерождения пигментных невусов, к которым относятся: гигантский пигментный невус, голубой невус, невус Ота, сложный пигментный невус, пограничный невус. С высокой вероятностью трансформироваться в меланому могут также пигментная ксеродерма и меланоза Дюбрейля. К факторам, запускающим процесс малигнизации невуса или пигментного образования, относятся его травмирование и повышенная инсоляция, наследственные и эндокринные факторы.

Наследственная предрасположенностьк меланоме кожи

МК является этиологически гетерогенным заболеванием, его развитие связано с воздействием как средовых, так и генетических факторов. Среди всех факторов риска развития МК определяющее значение имеет взаимосвязь между генетически детерминированным кожным фенотипом и УФ-облучением. Однако, расположение многих очагов меланомы на участках кожи, не подвергающихся регулярной солнечной экспозиции, свидетельствует о том, что эта связь не является специфической. Выделяют спорадическую и наследственную формы МК. Если в семье пациента отсутствуют случаи заболевания данной патологией, речь идет о спорадической (90 % всех случаев) форме. В тех случаях, когда имеет место накопление случаев МК в семье, МК называют (семейной, генетически ассоциированной) наследственной (5-14 %). В этом случае заболевание обусловлено герминальными мутациями в генах предрасположенности с возможностью наследования структурных перестроек последующими поколениями в соответствии с классическими законами Менделя. Установлено, что наличие семейной истории МК увеличивает риск развития опухоли у здоровых членов семьи. По данным литературы, частота МК у близких родственников больных данной патологией составляет от 8 до 14 %. Речь о семейной истории МК идет в том случае, если поражены два и более родственника первой степени родства или у троих членов семьи диагностирована (независимо от степени родства) МК. Семейное накопление МК также отмечается в 5-10 % случаев в географических регионах с высоким уровнем заболеваемости МК. На основании проведенных многочисленных исследований были установлены основные клинические критерии семейной МК:1. ранний возраст возникновения заболевания: медиана возраста манифестации составляет 36 лет у мужчин и 29 лет у женщин при наследственной форме по сравнению с 57 годами у мужчин и 59 годами у женщин при спорадической форме. В 10 % случаев семейная МК диагностируется в возрасте 20 лет, тогда как спорадические случаи МК выявляют в этом возрасте лишь в 2 % случаев; 2. наличие большого количества пигментных невусов на коже; 3. первично-множественные очаги поражения МК: частота первично-множественной МК составляет 30 % при наследственной по сравнению с 4 % при спорадической МК. По клиническим, фенотипическим и гистологическим параметрам семейная МК не отличается от спорадической, тогда как ранний возраст манифестации и множественный характер поражения встречаются чаще именно при наследственной форм. В течение последних десятилетий усилия ученых направлены на установление молекулярно-генетических перестроек, лежащих в основе развития МК. С использованием сегрегационного анализа и сравнительной геномной гибридизации были картированы гены, вовлеченные в наследственный и спорадический канцерогенез МК, такие как CDKN2A, CDK4, MC1R, BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN и др. Гены, ответственные за развитие семейной формы МК, разделяют на 2 большие группы:

-гены с высокой пенетрантностью

-гены с низкой пенетрантностью.

Высокопенетрантныегены

Кроме того, имеются сведения, что герминальные мутации, затрагивающие 5'-конец CDKN2A, могут иметь клиническое значение и ассоциированы с предрасположенностью носителей к МК. N. Hayward суммировал данные основных исследований, касающиеся происхождения наиболее часто встречающихся мутаций в CDKN2A. Отмечены популяционные различия выявленных мутаций в зависимости от национальной принадлежности. Стоит отметить, что мутации в CDKN2A обнаруживают также и при спорадической МК, однако их частота невелика - всего 1-2 %. Большая часть соматических мутаций гена представлена миссенс- и нонсенс-вариантами, а также мутациями со сдвигом рамки считывания. Гомозиготные делеции этого гена обнаруживаются в 19 % случаев опухолей, в то время как точковые мутации составляют не более 3 %. За время изучения этого гена были определены основные точковые мутации DKN2A/P16 при МК: Ile41Thr, Arg50Ter, Asn63Ser, Arg79Pro, Gly93Trp, Val118Asp, Ala140Th, а также мутация альтернативного сайта сплайсинга IVS2+1, считающиеся на сегодняшний день hot point. Суммируя работы, касающиеся частотного спектра мутаций, показано, что между соматическими и герминальными мутациями гена CDKN2A/p16 существует гомология.В то время, как мутации в CDKN2A/p16 ответственны за 20-40 % случаев наследственной МК , герминальные мутации CDKN2A/p14ARF (ARF - alternate reading frame - альтернативная рамка считывания) обнаруживают в среднем в 25 % наследственных форм МК. CDKN2A/p14ARF кодирует регулятор клеточного цикла, предотвращающий деградацию р53, что ведет к увеличению его концентрации и далее - к активации этого белка. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК. Таким образом осуществляется регуляция запуска и прекращения клеточного роста. Основными соматическими мутациями, повреждающими p14ARF являются делеции. Гомозиготные делеции этого гена обнаруживаются в 19 % случаев опухолей, в то время как точковые мутации составляют не более 3 %. Так как CDKN2A/p16 и CDKN2A/p14ARF кодируются одной последовательностью ДНК, оба гена очень часто инактивируются вследствие одного и того же повреждения. В целом, мутации и метилирование гена CDKN2A часто наблюдаются не только в наследственных и спорадических меланомах, но и в большой группе других ненаследственных новообразований: раке поджелудочной железы, пищевода, желчных путей, мочевого пузыря, Т- и В-клеточных острых лимфолейкозах, мезотелиомах, анапластических астроцитомах, глиобластомах и др. Исследование группы B.E.G. Rothberg было посвящено выявлению корреляции прогностических маркеров с общей выживаемостью больных МК. Анализ основан на определении уровней экспрессии белков, вовлеченных в патогенез МК. Установлено, что повышение экспрессии p16/CDKN2A значительно улучшает прогноз при МК (возможно, это связано с ингибированием абберантной клеточной пролиферации меланоцитов, индуцируемой данным белком). Более того, повышение экспрессии p16/CDKN2A обладает протективным эффектом в отношении снижения смертности пациентов от МК. Эти данные согласуются с ранее проведенным исследование O. Straume et al., в котором снижение экспрессии pl6/CDKN2A было ассоциировано с увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток (Ki-67) и являлось независимым фактором прогноза снижения выживаемости больных МК. Наряду с этим было продемонстрировано, что аллельные потери в области p16/CDKN2A и последующее снижение экспрессии белка ведут к прогрессированию МК. В частности, гомозиготные делеции локуса INK4 (CDKN2), кодирующего как p16(INK4a) так и p14(ARF), являются наиболее частыми генетическими перестройками при МК и коррелируют со снижением общей выживаемости при различных типах опухолей, включая МК. На основании проведенной работы по оценке прогностической значимости генетических нарушений локуса CDKN2 Casula M. et al. пришли к выводу, что тестирование p16/CDKN2A может применяться в качестве маркера, предсказывающего одновременно предрасположенность к развитию МК и прогноз данного заболевания. Ген CDK4/ CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4 (12q13) (OMIM № 123829). Ген CDK4 (циклин-зависимая киназа 4) расположен на длинном плече 12 хромосомы и является онкогеном. На сегодняшний день герминальные мутации этого гена (Arg24Cys и Arg24His) описаны лишь в нескольких семьях больных МК, встречаются редко и актуальны, по-видимому, лишь для небольшой подгруппы наследственной МК. Ген CMM1 (1p36) (OMIM № 155600). Ген CMM1, расположенный на коротком плече 1 хромосомы, был первым идентифицированным потенциальным геном, отвечающим за предрасположенность к МК, однако позже были получены данные, согласно которым его значение оказалось незначительным.

Низкопенетнрантные геныГен MC1R/MELANOCORTIN 1 RECEPTOR (16q24) (OMIM № 155555). MCR1 расположен на длинном плече 16 хромосомы. Варианты последовательности этого гена выявляются гораздо чаще среди больных МК, чем у здоровых лиц. Наличие одной структурно-функциональной перестройки гена MCR1 увеличивает риск развития МК в 2,23,9 раза; двух - в 4,1-4,8 раза. Наиболее частыми мутантными вариантами являются V60L, R151C, R163Q, D84E и R160W. Вклад MCR1 в риск развития МК связан, главным образом, с рыжим цветом волос. Так, при исследовании образцов меланомы, полученных от больных в Великобритании и Ирландии, 53 % лиц с рыжими волосами несли один вариантный аллель MCR1 и 29% - два вариантных аллеля. Причем только у рыжеволосых людей были обнаружены одновременно два варианта. Частота подобных изменений у блондинов, брюнетов и лиц с черными волосами не превышала 33 %. Кроме того, наличие вариантов последовательности MCR1, выступающего в роли модификатора риска, приводит к увеличению пенетрантности мутаций гена CDKN2A с 50 % до 84 % и снижению среднего возраста начала заболевания до 20 лет. Ген XP (Пигментная ксеродерма, XERODERMA PIGMENTOSUM, COMPLEMENTATION GROUP A; XPA) (9q22.33) (OMIM № 278700) ассоциирован с редким аутосомно-рецессивным хронически прогрессирующим заболеванием кожи - пигментной ксеродермой (ПК). У пациентов с этим заболеванием нарушена способность репарировать повреждения хромосомной ДНК, индуцированные УФ-радиацией, что приводит к повышенной фоточувствительности и последующему поражению кожных покровов. То же самое происходит при развитиии атипичных новообразований кожи, в том числе при МК. K.H. Kraemer et al. сообщили, что злокачественные образования кожи встречаются у 70 % больных пигментной ксеродермой. МК наблюдается у 22 % пациентов с ПК, при этом риск ее развития в возрасте до 20 лет повышен в 1000 раз. Lynch H.T. et al. предположили, что больных ПК можно отнести к группе с высоким риском развития МК. Ген BRAF (V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG B1) (7q34) (OMIM № 164757), кодирующий серинтреониновую протеинкиназу, был идентифицирован в 1992 году [16]. BRAF является протоонкогеном и посредством MAP-киназного пути участвует в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток. Соматические мутации в BRAF наблюдаются в 40-88 % случаев МК и в 74-82 % случаев меланоцитарных невусов. В подавляющем большинстве случаев речь идет о мутации V600E в 15 экзоне, приводящей к конститутивной активации гена BRAF. Тем не менее, были получены данные о том, что BRAF может быть отнесен к генам, ассоциированным с низким риском развития МК. В работе K. Laud et al. была исследована вся кодирующая область BRAF на наличие герминальных мутаций у 80 пациентов с первично-множественной МК и семей, отягощенных МК, у которых отсутствовали герминальные мутации в основных генах, ответственных за наследственную предрасположенность к МК, CDKN2A/pl6lNK4A/p14ARF и CDK4. Были идентифицированы 13 вариантов строения гена, 4 из которых - «молчащие» мутации в кодирующих регионах и 9 - нуклеотидные замены в интронах. Таким образом, установлено, что герминальные варианты BRAF являются полиморфизмами, а сам ген не влияет на риск развития МК. В последующем M. Casula et al. исследовали геномную ДНК 569 больных с МК из Италии на наличие герминальных и соматических мутаций в гене BRAF. Три герминальных варианта - M116R V599E и G608H - в 3 и 15 экзонах гена BRAF были обнаружены у 4 пациентов (0,7 %). Ученые пришли к выводу, что вклад этого гена в предрасположенность к развитию МК минимален, подчеркивая его доминирующее влияние на развитие спорадической МК.

Заключение

Достижения в области молекулярной генетики вносят вклад в изучение этиологии, механизмов наследования, рисков развития и ассоциации генетический перестроек с клиническим течением наследственной меланомы кожи. Ген СБКША ответственен за 20-50% случаев наследственной меланомы кожи, вклад других изученных генов не превышает нескольких процентов, и они, скорее всего, играют модифицирующую роль в патогенетическом комплексе. Остальные ключевые гены, отвечающие за развитие семейной меланомы кожи, еще только предстоит идентифицировать. Таким образом, обзор представленных данных обосновывает необходимость дальнейшего изучения наследственной формы меланомы кожи для своевременной диагностики и последующего динамического наблюдения пациентов группы риска в условиях онкодиспансера.

Литература

Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2010. - Т. 21, № 2. - C. 13-58.

Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Адъювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология. Отечественная школа онкологов. - 2001. - № 4(8). - C. 42-49.

Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. В кн: Канцерогенез. / Под ред. Д.Г. Заридзе. -М.: Медицина, 2004. - С. 125-56.

Первый успех, который произошёл в лечении метастатической увеальной меланомы, открывает новые возможности для лечения других «холодных» опухолей

Врач НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Кристина Орлова о новом классе иммунотерапевтических препаратов, увеличении продолжительности жизни пациентов с метастатической меланомой, новом «тройном подходе», доступности молекулярно-генетической диагностики и взаимодействии офтальмологов с онкологами.

Кристина Вячеславовна, десять лет назад в лечении метастатической меланомы кожи произошёл прорыв, связанный с применением иммуноонкологического препарата Ипилимумаб. За это время появились ли новые идеи, достижения, прорывы?

Иммунотерапевтические препараты показаны всем пациентам с метастатической меланомой?

Иммунотерапия назначается пациентам с меланомой, несмотря на молекулярно-генетические и иммуногистохимические показатели. Диагноза «метастатическая или неоперабельная меланома» достаточно для того, чтобы назначить иммунотерапию. Параллельно с появлением иммунотерапии, 10 лет назад появилась таргетная терапия, которая воздействует на путь при наличии мутации в гене BRAF. Этот вид терапии назначается при наличии мутации. Оба варианта лечения увеличивают продолжительность жизни пациента.

Использование таргетированных препаратов возможно в том случае, если хорошо развита диагностика. Изменилось ли здесь что-то в лучшую сторону?

Изменилось. Пациентам проводят молекулярно-генетическое исследование на определение мутации в гене BRAF. Если взять 2013 и 2014 гг., когда таргетные препараты в России только начали регистрироваться, и были ограниченно доступны, пациентов тестировали в научных лабораториях: в нашей лаборатории и в других крупных федеральных учреждениях. Сегодня, в 2021 году, молекулярно-генетическое исследование уже входит в ОМС. Любой пациент с меланомой, начиная с III стадии, тестируется бесплатно.

Насколько широко доступны такая диагностика и такие виды лечения?

Сегодня это доступно по всей России. Мы приложили максимальные усилия для того, чтобы это было так. Мы разработали клинические рекомендации, они были одобрены Минздравом и профессиональным сообществом, и сегодня это позволяет использовать все современные препараты, которые используются нашими зарубежными коллегами, и нами по ОМС.

Как давно вы вносили изменения в клинические рекомендации?

Буквально пару месяцев назад направили новые изменения в дополнение к существующим рекомендациям.

Многое изменилось?

Появились новые данные, касающиеся тройной комбинации. Раньше мы говорили об использовании иммунотерапии отдельно, и таргетной отдельно. Сегодня, в случае лечения пациентов с мутациями в гене BRAF, мы прибегаем к тройному подходу, дополняя таргетную терапию иммунной. Третий компонент терапии - анти PDL-1 препарат.

На основании чего вы пришли к выводу, что одновременной использование иммунной, таргетной и антиPDL-1-терапии эффективнее?

В середине 2020 года было опубликовано исследование (а в 2021 году - дополнение к нему), которое продемонстрировало эффективность тройного подхода.

Можно предположить, что это существенная нагрузка на организм пациента, требует ли тройной подход дополнительных знаний и навыков у врачей-онкологов?

Конечно, доктора должны быть готовы к возможным побочным эффектам. Важно уметь различать, с таргетным или иммунным препаратом связана та или иная реакция организма, и своевременно ее корректировать в зависимости от выраженности побочного эффекта. Поначалу у докторов могут быть вопросы.

Смогут ли в таком случае врачи региональных онкодиспансеров применить «тройной подход»? Или это возможно только в больших центрах? Таких как онкоцентр Блохина, где есть и оборудование, и специалисты для сопроводительной и корректирующей терапии?

Сегодня есть телемедицинские консультации. К нам постоянно присылают запросы, в том числе, по коррекции побочных эффектов. Также мы проводим обучающие мероприятия для докторов из регионов, школы, где мы подробно разбираем не только эффективность, но и побочные эффекты с конкретными клиническими примерами.

Новым практикам в лечении меланомы и рака кожи отведена специальная сессия в рамках форума «Инновационная онкология» 9-11 сентября, вы планируете разобрать эти примеры?

В рамках Форума у нас будет не так много времени, поэтому мы сосредоточимся на результатах клинических исследований и собственных данных. Их разберем подробно.

Все это время мы с вами «по умолчанию» говорили о меланоме кожи. Но есть еще и достаточно редкое, но агрессивное заболевание - увеальная меланома или меланома глаза. В лечении этой опухоли есть прогресс?

Сегодня мы получили новые данные по лечению этого заболевания. И уровень прорыва сравним с тем, что был 10 лет назад для меланомы кожи! Дело в том, что увеальная меланома относится к так называемым «холодным» опухолям, не чувствительным к иммунотерапии. И вот сегодня у нас появился совершенно новый иммунотерапевтический подход к лечению именно таких, не иммуногенных опухолей. Биспецифический белок связывает Т-клетки иммунной системы человека с клетками опухоли, таким образом, делая их видимыми для иммунной системы. Это принципиально новый шаг в лекарственной терапии злокачественных новообразований! Десять лет назад прорыв тоже произошел сначала в лечении меланомы, а потом распространился на лечение и других опухолей. Сейчас ситуация аналогична.

Вы говорите «мы получили» - о ком идет речь?

Мы - это международное профессиональное сообщество, проводившее многолетние мультицентровые исследования, в которых группа по лечению меланомы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина принимала активное участие.

По сути, речь идет о новом классе препаратов, которые неиммуногенную опухоль превращают в иммуногенную… Какие результаты вы получили во время их исследования?

Случаев разрушения или регресса опухоли было сравнительно немного - у 20% пациентов. Но даже те, у кого опухоль прогрессировала, продемонстрировали увеличение продолжительности жизни. История повторяется, и тоже самое было получено для «Ипилимумаба» при меланоме кожи.

Не секрет, что вопрос - кто должен лечить пациентов с увеальной меланомой - онкологи или офтальмологи, остается дискутабельным в профессиональном сообществе. Какова ваша позиция?

Каким специалистам будет полезна ваша сессия на форуме «Инновационная онкология» будет?

В целом, если говорить о увеальной меланоме, то эта болезнь редкая. Но наша сессия затрагивает меланому в целом и опухоли кожи и будет интересна разным специалистам - и хирургам, и тем, кто занимается диагностикой меланомы. Также офтальмологам, для понимания возможностей системной терапии. Ведь иногда мы встречаемся с ситуациями, когда пациент пришел к офтальмологу с результатами исследований, тот увидел, что у пациента метастазы, и отказался от дальнейшего лечения, потому что в арсенале офтальмолога лечебные опции исчерпаны. К счастью, все больше офтальмологов знают о возможностях системной противоопухолевой терапии и направляют таких пациентов к нам. Благодаря нашим исследованиям и совместной работе с офтальмологами, мы создаем правильное информационное поле для врачей, и поэтому все больше пациентов с увеальной меланомой получают направление на лечение в федеральные центры.

Ждем вас на онлайн сессии по меланоме 9 сентября 2021 года в 11.10.

Читайте также: