Классификация химических причин развития лейкозов

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
Для корректной оценки результатов ваших анализов в динамике предпочтительно делать исследования в одной и той же лаборатории, так как в разных лабораториях для выполнения одноименных анализов могут применяться разные методы исследования и единицы измерения.

Лейкоз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Лейкозы - большая группа заболеваний кроветворной системы. Кроветворение (гемопоэз) - это многоэтапный процесс образования форменных элементов крови в специализированных органах кроветворения. К форменным элементам крови относятся лейкоциты (белые кровяные тельца), которые участвуют во врожденном и приобретенном иммунитете, эритроциты (красные кровяные тельца), которые осуществляют транспорт кислорода и углекислого газа, и тромбоциты, обеспечивающие свертываемость крови.

У всех клеток крови есть одна общая «родоначальница» - полипотентная стволовая клетка. Термин «полипотентная» означает, что такая клетка может развиваться в различные виды зрелых клеток.

Главный орган, где располагаются полипотентные стволовые клетки, - костный мозг, который как раз и поражается при лейкозах.

В результате повреждения (мутации) в генетическом материале полипотентной стволовой клетки-предшественницы нарушается процесс созревания клеток. При остром лейкозе возникает большое количество незрелых (бластных) клеток, из которых образуется опухоль, разрастается в костном мозге, замещает нормальные ростки кроветворения и имеет тенденцию к метастазированию - распространению с током крови или лимфы в здоровые органы. При хронических лейкозах заболевание течет годами, происходит частичная задержка созревания клеток и опухоль образуется из созревающих и зрелых клеток.

Причины возникновения лейкозов

К факторам риска развития лейкоза относятся:

ионизирующая радиация: лучевая терапия по поводу других опухолей, облучение на рабочем месте, ультрафиолетовое излучение;
воздействие на организм химических канцерогенных веществ;
некоторые вирусы: HTLV (Т-лимфотропный вирус человека);
бытовые факторы: добавки в пищевые продукты, курение, плохая экологическая обстановка;
наследственная предрасположенность к раковым заболеваниям.

Лейкозы подразделяют на острые и хронические, а по типу поражения ростка кроветворения - на лимфоидные и миелоидные. Острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический не может стать острым (но его развитие может перейти в стадию бластного криза).

В зависимости от преобладания тех или иных опухолевых клеток выделяют бластные, цитарные и недифференцированные лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) диагностируется у лиц любого возраста, начиная с младенческого и заканчивая пожилым, однако пик заболеваемости приходятся на детский возраст (60% пациентов с ОЛЛ моложе 20 лет). Острый лимфобластный лейкоз - самая распространенная опухоль кроветворной ткани у детей, которая составляет 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. Заболеваемость ОЛЛ у пациентов пожилого возраста неуклонно возрастает: так, ежегодная частота ОЛЛ увеличивается с 0,39 случая на 100 тыс. населения в возрасте 35-39 лет, до 2,1 случая на 100 тыс. населения в возрасте ≥85 лет. Кроме того, приблизительно 30% ОЛЛ диагностируются в возрасте ≥60 лет.

Острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) страдает в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. Заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет.

Хронический лимфобластный лейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых, в то время как у детей этот вид опухоли не регистрируется. В европейских странах его частота составляет 4 случая на 100 тыс. населения в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет более 30 случаев на 100 тыс. в год.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - редкое заболевание: 0,7 на 100 тыс. взрослого населения, пик заболеваемости приходится на 50-59 лет, однако до 33% больных ОМЛ - люди моложе 40 лет.

Симптомы лейкозов

Острый лейкоз в большинстве случаев дебютирует резко - внезапно повышается температура, появляются озноб, боль в горле, в суставах, отмечается резко выраженная слабость. Реже острый лейкоз может проявиться кровотечением. Иногда острый лейкоз начинается с постепенного ухудшения состояния больного, появления невыраженной боли в суставах и костях, кровоточивости. В единичных случаях возможно бессимптомное начало заболевания. У многих больных увеличиваются лимфоузлы и селезенка.

При хроническом лейкозе на начальной стадии, которая длится от года до трех лет, пациенты могут ни на что не жаловаться. Иногда беспокоят слабость, потливость, частые простудные заболевания, могут отмечаться тупые, ноющие боли в костях.

При подавлении эритроидного ростка, дающего красные кровяные тельца, возникает анемия и гемическая гипоксия (снижение количества кислорода в крови). При этом пациенты отмечают слабость, утомляемость, бледность кожных покровов.

При поражении мегакариоцитарного ростка падает количество тромбоцитов, поэтому возникает кровоточивость десен, слизистой оболочки носа, пищеварительного тракта, образуются синяки, кровоизлияния в различные органы. При прогрессировании лейкоза могут развиваться массивные кровотечения в результате ДВС синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

В результате недостатка лейкоцитов и снижения иммунитета развиваются инфекционные осложнения различной степени тяжести, что чаще всего проявляется лихорадкой.

Могут возникать язвенно-некротическая ангина, перитонзиллярные абсцессы, некротический гингивит, стоматит, пиодермия, параректальные абсцессы, пневмония, пиелонефрит. Существует значимый риск тяжелого течения инфекционных осложнений вплоть до развития сепсиса.

С током крови и лимфы опухолевые клетки попадают в здоровые органы, нарушают их структуру и функцию - наиболее подвержены метастатическим процессам печень, селезенка, лимфатические узлы, но метастазы могут поражать и кожу, и мозговые оболочки, и почки, и легкие.

Основные причины летальности у пациентов с лейкозом связаны с тем, что осложнения могут спровоцировать развитие сепсиса, полиорганную недостаточность, кровоизлияния в различные органы. Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев.

Диагностика лейкозов

Диагностика лейкозов основывается на оценке морфологических особенностей клеток костного мозга и периферической крови. Поэтому всем пациентам с подозрением на лейкоз назначают общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов.

Синонимы: Общий анализ крови (ОАК); Гемограмма; КАК; Развернутый анализ крови. Full blood count; FBC; Complete Blood Count (CBC); Hemogram; CBC with White Blood Cell Differential Count; Peripheral Blood Smear; Blood Film Examination; Comp.

Для определения объема опухолевого поражения, вероятности развития синдрома лизиса опухоли рекомендовано выполнение общетерапевтического биохимического анализа крови: АСТ, АЛТ, общий билирубин, глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций.

Аланинаминотрансфераза − внутриклеточный фермент, участвующий в метаболизме аминокислот. Тест используют в диагностике поражений печени, сердечной и скелетн�.

Синонимы: Глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза; Глутамат-оксалоацетат-трансаминаза сыворотки крови (СГОТ); L-аспартат 2-оксоглутарат аминотрансфераза; ГЩТ. As.

Синонимы: Общий билирубин крови; Общий билирубин сыворотки. Totalbilirubin; TBIL. Краткая характеристика определяемого вещества Билирубин общий Билирубин - пигмент �.

Материал для исследования Сыворотка или плазма крови. Если нет возможности центрифугировать пробу через 30 минут после взятия для отделения сыворотки/плазм.

Синонимы: Диамид угольной кислоты; Карбамид; Мочевина в крови; Азот мочевины. Urea nitrogen; Urea; Blood Urea Nitrogen (BUN); Urea; Plasma Urea. Краткая характеристика аналита Мочевина Моче�.

Синонимы: Анализ крови на креатинин; Сывороточный креатинин; Креатинин сыворотки, оценка СКФ. Сreat; Сre; Blood Creatinine; Serum Creatinine; Serum Creat. Краткая характеристика определя�.

Синонимы: Общий белок сыворотки крови; Общий сывороточный белок. Total Protein; Serum Тotal Protein; Total Serum Protein; TProt; ТР. Краткая характеристика определяемого вещества Общий бе�.

Синонимы: Анализ крови на ЛДГ; Лактатдегидрогеназа; L-лактат; НАД+Оксидоредуктаза; Дегидрогеназа молочной кислоты. Lactate dehydrogenase, Total; Lactic dehydrogenase; LDH; LD. Кра.

Синонимы: Анализ крови на магний; Общий магний; Ионы магния. Serum Magnesium Test; Magnesium test; Magnesium, blood; Serum magnesium. Краткая характеристика определяемого аналита Магний .

Синонимы: Анализ крови на электролиты; Электролиты в сыворотке крови. Electrolyte Panel; Serum electrolyte test; Sodium, Potassium, Chloride; Na/K/Cl. Краткая характеристика определяемых �.

Общий кальций - основной компонент костной ткани и важнейший биогенный элемент, обладающий важными структурными, метаболическими и регуляторными функциями в .

Для определения вероятности развития тяжелых коагуляционных нарушений (как геморрагических, так и тромботических) рекомендовано исследование свертывающей системы крови.

Синонимы: Гемостазиограмма, коагулограмма. Coagulation studies (coagulation profile, coag panel, coagulogram). Краткая характеристика исследования «Гемостазиограмма (коагулограмма), скри�.

С целью исключения поражения почек выполняют общий анализ мочи.

Метод определения Определение физико-химических параметров выполняется на автоматическом анализаторе методом «сухой химии». Аппаратная микроскоп.

Диагностику хронического лейкоза проводят с помощью иммунофенотипического исследования лимфоцитов крови (ИФТ) методом проточной цитометрии.

Рекомендовано проведение стернальной пункции (пункции грудины) для получения цитологического препарата костного мозга и цитологическое и цитохимическое исследование мазка с целью уточнения диагноза и определения прогноза.

В ряде случаев показана биопсия опухолевого образования или лимфатического узла (или другого метастатического очага) и патологоанатомическое исследование полученного биопсийного материала.

Кроме того, врач может рекомендовать проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге, цитогенетическое исследование аспирата костного мозга, молекулярно-генетические исследования мутаций в генах и др.

Из инструментальных методов диагностики проводятся:

Исследование, позволяющее оценить функциональные и органические изменения сердца, его сократимость, а также состояние клапанного аппарата.

Сканирование головного мозга, черепа и окружающих их тканей, позволяющее диагностировать различные патологии.

Исследование, позволяющее получить данные о состоянии органов грудной клетки и средостения.

Сканирование внутренних органов брюшной полости для оценки его функционального состояния и наличия патологии.

Лечение лейкозов

Лечение лейкозов проводится в стационаре. Медикаментозное воздействие на опухоль специальными препаратами, губительно действующими на быстро делящиеся клетки, называется химиотерапией. При лечении острых лейкозов химиотерапию проводят в несколько этапов: индукция ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии (метастазирования опухолевых лейкозных клеток в головной и спинной мозг).

Период индукции ремиссии - это начальный этап, цель которого максимально уменьшить опухолевую массу и достичь ремиссии. Обычно для этого требуется 1-2 курса химиотерапии. Далее идет консолидация достигнутого эффекта - наиболее агрессивный и высокодозный этап лечения, задачей которого является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Этот этап также занимает 1-2 курса. За ним следует противорецидивное или поддерживающее лечение. При некоторых вариантах острых лейкозов требуется профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии.

Для разных видов лейкозов у разных возрастных групп профессиональными сообществами разработаны схемы химиотерапии.

При лечении ХМЛ основными препаратами выбора являются ингибиторы тирозинкиназы, применяемые в непрерывном режиме - ежедневно, длительно, постоянно. Перерывы в приеме могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания. В случае неэффективности терапии может быть проведена трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.

В терапии ХЛЛ цели и схемы терапии химиотерапии определены возрастом пациента, числом и тяжестью сопутствующих заболеваний. Разработаны протоколы лечения для разных пациентов, в том числе схемы моно- и полихимиотерапии. Для профилактики инфекционных осложнений применяют внутривенное введение иммуноглобулина, рекомендована вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции.

Помимо химиотерапии пациенту может потребоваться трансфузионная терапия: переливание эритроцитарной массы, тромбоцитарной массы, изотонических растворов.

При присоединении инфекций показана антибиотикотерапия. На фоне лечения могут возникать тромботические осложнения, что требует антикоагулянтной терапии. Пациентам высокого риска в связи с вероятностью рецидива лейкоза применяют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Осложнения

Основные осложнения лейкозов - инфекционные, вплоть до сепсиса, и тромботические и/или геморрагические осложнения с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. При метастазировании опухолевых клеток развивается полиорганная недостаточность, в т.ч. лейкозные клетки могут попадать в оболочки головного и спинного мозга, инфильтрировать периферические нервы с развитием разнообразных двигательных и чувствительных нарушений (лейкемоидная инфильтрация). Кроме того, встречается так называемый «синдром лизиса опухоли» - сложный процесс, возникающий в результате спонтанного или вызванного лечением разрушения большого числа опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в кровоток. При этом может развиться острая почечная недостаточность. Летальность при лизисе опухоли достигает 70%.

Профилактика лейкозов

Так как причины возникновения лейкозов не установлены, методов специфической профилактики до сих пор не существует.

Однако доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет.

Ряд исследователей предполагают, что около 20% случаев ОМЛ являются следствием курения.

Клинические рекомендации «Острые миелоидные лейкозы». Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», 2020.
Клинические рекомендации «Острые лимфобластные лейкозы». Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», 2020.
Клинические рекомендации «Хронический лимфоцитарный лейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов». Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», региональная общественная организация «Общество онкогематологов», 2020.
Клинические рекомендации «Хронический миелолейкоз у взрослых». Национальное гематологическое общество, 2017.

Классификация химических причин развития лейкозов

1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»

1. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. - М.: Изд-во БИНОМ, 2008. - 240 с.

2. Гематология / Рукавицын О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Под ред. О.А. Рукавицына. - Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. - 912 с.

3. Гематологический атлас. С.А. Луговская, М.Е. Почтарь. 3-е издание. - Москва - Тверь. ООО «Изд-во Триада», 2011. - 368 с.

4. Зайчик АШ. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2002. - Т. 3. - 507 с.

10. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease. - 7th ed. / Editet by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. - Philadelphia, Pennsylvania. - Elserier, 2005. - P. 193-267.

Современные концепции канцерогенеза. Стадии развития лейкозов. Характерные синдромы

Лейкозы - это заболевания, характеризующиеся системным поражением кроветворного аппарата опухолевой природы, безудержным размножением кроветворных элементов, явлениями аплазии, метаплазии, метастазирования и возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Классификация лейкозов базируется на морфологических, цитохимических и кариологических особенностях лейкозных клеток, а также их способности к дифференциации. В соответствии с этим все лейкозы делятся на две основные группы - острые и хронические.

До настоящего времени нет единой точки зрения относительно этиопатогенеза лейкозов, однако наибольшее число сторонников приобрела концепция опухолевого происхождения лейкозов. Впервые черты сходства у опухолей и лейкозов были отмечены русскими учеными К. Славянским и А. Щастным во второй половине ХIХ века.

Важнейшими аргументами опухолевого происхождения лейкозов являются следующие закономерности:

1. Существование лейкозов в сочетании с другими злокачественными заболеваниями.

2. Сходство лейкозных клеток со злокачественными клетками.

3. Однотипность некоторых биохимических изменений в тканях, имеющих место как при лейкозах, так и при злокачественных опухолях (преобладание анаэробного гликолиза, снижение окислительных процессов, нарушение нуклеопротеидного обмена и др.).

4. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови у больных лейкозами и злокачественными новообразованиями.

5. Возможность в эксперименте вызвать развитие лейкоза канцерогенными веществами.

Установлена роль в возникновении лейкоза ряда причинных факторов - онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических канцерогенов, генетических аномалий.

В настоящее время известно около ста бластомогенных вирусов, которые подразделяются на две большие группы: РНК-содержащие вирусы и ДНК-содержащие вирусы. РНК-вирусы обладают способностью размножаться в цитоплазме клеток, ДНК-вирусы размножаются и в цитоплазме, и в ядрах клеток.

При внедрении ДНК-содержащих вирусов в организм человека или животного происходит интеграция собственной ДНК клетки с вирусной, что приводит к нарушению синтеза белков, играющих важную роль в метаболизме клетки, особенно белков-ферментов и веществ, играющих роль репрессоров-регуляторов клеточного деления.

Влияние РНК-содержащих вирусов на наследственность клетки стало понятным после открытия фермента - обратной транскриптазы, с помощью которой на матрице РНК синтезируется комплементарная ей ДНК, встраивающаяся в геном клетки и изменяющая ее наследственность.

В 1969 г. Р. Хюбнер и Д. Тодаро предложили теорию онкогенов, согласно которой в клетках человека и животных уже имеется геном онкогенного вируса, но этот участок ДНК заблокирован и не проявляет своей активности. При воздействии любых канцерогенов эта неактивная ДНК начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование нормальной клетки в раковую.

Существуют многочисленные подтверждения индуцирующего влияния ионизирующей радиации на развитие разнообразных опухолей и гемабластозов. Последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки, аварии на атомных станциях проявляются существенным увеличением заболеваемости лейкозом и другими злокачественными опухолями у лиц всех возрастных групп.

При самых разнообразных формах лейкозов доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения - кольцевую хромосому.

Химические канцерогены - это обширная группа веществ, которые по своей химической природе подразделяются на органические и неорганические. К наиболее активным органическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды - 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен. Они широко распространены в среде обитания человека, так как содержатся в выхлопных газах, в дыме и смоле табака, пережаренном масле, в копченых продуктах, а также в асфальтированных покрытиях дорог. К неорганическим канцерогенным веществам относятся: хром, никель, свинец, кадмий и др.

В последнее время было установлено, что препараты цитостатического действия (лейкеран, азатиоприн, метотрексат, циклофосфан и др.) способны индуцировать развитие острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза. Описаны случаи развития острого лейкоза у больных, применявших не только цитостатики, но и такие препараты, как левомицетин, бутадион.

Этиологическую роль в развитии лейкоза играют генетические особенности кроветворения. Отмечено, что различные формы острых и хронических лейкозов нередко встречаются у лиц с наследственными заболеваниями, сопровождающимися нарушениями и нестабильностью генотипа.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, такими как трисомия по 21-й паре хромосом (синдром Дауна), нерасхождение половых хромосом (синдром Клайнфельтера, синдром Тернера), спонтанные разрывы хромосом (синдром Блюма, синдром Фанкони и др.), отмечено заметное учащение случаев острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза и острого эритромиелоза.

Лейкозы, развивающиеся в течение первых трех месяцев жизни, на фоне хромосомных мутаций генома ребенка, относят к категории врожденных лейкозов. Как полагают, возникновение врожденного лейкоза может быть обусловлено трансплацентарной передачей онкогенных вирусов от матери, воздействием рентгеновских лучей или других мутагенов, бактериальной или химической природы в период внутриутробного развития.

Различные лейкозы, развивающиеся у людей с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами, отличаются неблагоприятным течением - быстротой опухолевой прогрессии и отсутствием эффективности терапии.

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией тех или других воздействий, индуцирующих канцерогенез. Последний, независимо от локализации патологии, характеризуется общими закономерностями развития.

Касаясь общих закономерностей развития онкологических заболеваний, в том числе и гемобластозов, следует отметить, что согласно современным концепциям опухолевого роста, канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток». Малигнизированные клетки характеризуется, как известно, морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» от гуморальных и нервных влияний.

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии.

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов.

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов.

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала. При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков - продуктов антионкогенов или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза - промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или в качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации.

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Мус, Rаs.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L. Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, фактора роста опухолей-α, тромбоцитарного фактора роста и β-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов - канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Касаясь общих закономерностей развития лейкозов следует отметить, что для всех разновидностей лейкозов характерен ряд признаков:

1. Системность поражения в силу раннего метастазирования опухолевых клеток в органы кроветворения.

2. Особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь, нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза.

4. Все лейкозные клетки представляют собой клон - потомство одной мутированной клетки и несут все ее признаки (лейкозный клон).

Острый лейкоз

Острый лейкоз - опухолевое поражение кроветворной системы, морфологической основой которого выступают незрелые (бластные) клетки, вытесняющие нормальные гемопоэтические ростки. Клиническая симптоматика острого лейкоза представлена прогрессирующей слабостью, немотивированным подъемом температуры, артралгиями и оссалгиями, кровотечениями различных локализаций, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, гингивитами, стоматитами, ангинами. Для подтверждения диагноза необходимо исследование гемограммы, пунктата костного мозга, биоптата подвздошной кости и лимфоузлов. Основу лечения острых лейкозов составляют химиотерапевтические курсы и сопроводительная терапия.

Общие сведения

Острый лейкоз - форма лейкемии, при которой нормальное костномозговое кроветворение вытесняется мало дифференцированными клетками-предшественниками лейкоцитов с их последующим накоплением в периферической крови, инфильтрацией тканей и органов. Термины «острый лейкоз» и «хронический лейкоз» отражают не только длительность течения заболевания, но также морфологическую и цитохимическую характеристику опухолевых клеток. Острый лейкоз является наиболее частой формой гемобластозов: он развивается у 3-5 из 100 тыс. человек; соотношение взрослых и детей - 3:1. При этом у лиц старше 40 лет статистически чаще диагностируется острый миелоидный лейкоз, а у детей - острый лимфобластный лейкоз.

Причины острого лейкоза

Первопричиной острого лейкоза является мутация гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Мутация кроветворной клетки приводит к нарушению ее дифференцировки на ранней стадии незрелых (бластных) форм с дальнейшей пролиферацией последних. Образующиеся опухолевые клетки замещают нормальные ростки гемопоэза в костном мозге, а в дальнейшем выходят в кровь и разносятся в различные ткани и органы, вызывая их лейкемическую инфильтрацию. Все бластные клетки несут в себе одинаковые морфологические и цитохимические признаки, что свидетельствует в пользу их клонального происхождения от одной клетки-родоначальницы.

Причины, запускающие мутационный процесс, не известны. В гематологии принято говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития острого лейкоза. В первую очередь, это генетическая предрасположенность: наличие в семье больных с острым лейкозом практически утраивает риск заболевания у близких родственников. Риск возникновения острого лейкоза повышается при некоторых хромосомных аномалиях и генетических патологиях - болезни Дауна, синдроме Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича и Луи-Барра, анемии Фанкони и др.

Вероятно, что активация генетической предрасположенности происходит под действием различных экзогенных факторов. В числе последних могут выступать ионизирующая радиация, химические канцерогены (бензол, мышьяк, толуол и др.), цитостатические препараты, используемые в онкологии. Нередко острый лейкоз становится следствием противоопухолевой терапии других гемобластозов - лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, миеломной болезни. Подмечена связь острых лейкозов с предшествующими вирусными инфекциями, угнетающими иммунную систему; сопутствующими гематологическими заболеваниями (некоторыми формами анемий, миелодисплазиями, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и др.).

Классификация острого лейкоза

В онкогематологии общепринята международная FAB-классификация острых лейкозов, дифференцирующая различные формы заболевания в зависимости от морфологии опухолевых клеток на лимфобластные (вызываемые низкодифференцированными предшественниками лимфоцитов) и нелимфобластные (объединяющие остальные формы).

1. Острые лимфобластные лейкозы взрослых и детей:

пре-В-форма
В-форма
пре-Т-форма
Т-форма
ни Т ни В-форма

2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы:

о. миелобластный (вызван неконтрорлируемой пролиферацией предшественников гранулоцитов)
о. моно- и о. миеломонобластный (характеризуются усиленным размножением монобластов)
о. мегакариобластный (связан с преобладанием недифференцированных мегакариоцитов - предшественников тромбоцитов)
о. эритробластный (обусловлен пролиферацией эритробластов)

3. Острый недифференцированный лейкоз.

Течение острых лейкозов проходит ряд стадий:

I (начальную) - преобладают общие неспецифические симптомы.
II (развернутую) - характеризуется четко выраженными клиническими и гематологическими симптомами гемобластоза. Включает: дебют или первую «атаку», неполную или полную ремиссию, рецидив или выздоровление
III (терминальную) - характеризуется глубоким угнетением нормального гемопоэза.

Симптомы острого лейкоза

Манифестация острого лейкоза может быть внезапной или стертой. Типично начало, характеризующееся высокой лихорадкой, интоксикацией, потливостью, резким упадком сил, анорексией. Во время первой «атаки» больные отмечают упорные боли в мышцах и костях, артралгии. Иногда начальная стадия острого лейкоза маскируется под ОРВИ или ангину; первыми признаками лейкемии могут быть язвенный стоматит или гиперпластический гингивит. Довольно часто заболевание обнаруживается случайно при профилактическом исследовании гемограммы или ретроспективно, когда острый лейкоз переходит в следующую стадию.

В развернутом периоде острого лейкоза развиваются анемический, геморрагический, интоксикационный и гиперпластический синдромы.

Анемические проявления обусловлены нарушением синтеза эритроцитов, с одной стороны, и повышенной кровоточивостью - с другой. Они включают бледность кожных покровов и слизистых, постоянную усталость, головокружение, сердцебиение, повышенное выпадение волос и ломкость ногтей и др. Усиливается выраженность опухолевой интоксикации. В условиях абсолютной лейкопении и упадка иммунитета легко присоединяются различные инфекции: пневмонии, кандидоз, пиелонефрит и т. д.

В основе геморрагического синдрома лежит выраженная тромбоцитопения. Диапазон геморрагических проявлений колеблется от мелких единичных петехий и синяков до гематурии, десневых, носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений и пр. По мере прогрессирования острого лейкоза кровотечения могут становиться все массивнее вследствие развития ДВС-синдрома.

Гиперпластический синдром связан с лейкемической инфильтрацией как костного мозга, так и других органов. У больных острым лейкозом наблюдается увеличение лимфоузлов (периферических, медиастинальных, внутрибрюшных), гипертрофия миндалин, гепатоспленомегалия. Могут возникать лейкозные инфильтраты кожи (лейкемиды), оболочек мозга (нейролейкоз), поражение легких, миокарда, почек, яичников, яичек и др. органов.

Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется отсутствием внекостномозговых лейкемических очагов и содержанием бластов в миелограмме менее 5% (неполная ремиссия - менее 20%). Отсутствие клинико-гематологических проявлений в течение 5 лет расценивается как выздоровление. В случае увеличения бластных клеток в костном мозге более 20%, их появления в периферической крови, а также выявления внекостномозговых метастатических очагов диагностируется рецидив острого лейкоза.

Терминальная стадия острого лейкоза констатируется при неэффективности химиотерапевтического лечения и невозможности достижения клинико-гематологической ремиссии. Признаками данной стадии служат прогрессирование опухолевого роста, развитие несовместимых с жизнью нарушений функции внутренних органов. К описанным клиническим проявлениям присоединяются гемолитическая анемия, повторные пневмонии, пиодермии, абсцессы и флегмоны мягких тканей, сепсис, прогрессирующая интоксикация. Причиной смерти больных становятся некупируемые кровотечения, кровоизлияния в мозг, инфекционно-септические осложнения.

Диагностика острого лейкоза

Во главе диагностики острых лейкозов стоит оценка морфологии клеток периферической крови и костного мозга. Для гемограммы при лейкемии характерна анемия, тромбоцитопения, высокая СОЭ, лейкоцитоз (реже лейкопения), присутствие бластных клеток. Показателен феномен «лейкемического зияния» - промежуточные стадии между бластами и зрелыми клетками отсутствуют.

С целью подтверждения и идентификации разновидности острого лейкоза выполняется стернальная пункция с морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим исследованием костного мозга. При исследовании миелограммы обращает внимание увеличение процента бластных клеток (от 5% и выше), лимфоцитоз, угнетение красного ростка кроветворения (кроме случаев о. эритромиелоза) и абсолютное снижение или отсутствие мегакариоцитов (кроме случаев о. мегакариобластного лейкоза). Цитохимические маркерные реакции и иммунофенотипирование бластных клеток позволяют точно установить форму острого лейкоза. При неоднозначности трактовки анализа костного мозга прибегают к проведению трепанобиопсии.

С целью исключения лейкемической инфильтрации внутренних органов производится спинномозговая пункция с исследованием ликвора, рентгенография черепа и органов грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме гематолога, больные острым лейкозом должны быть осмотрены неврологом, офтальмологом, отоларингологом, стоматологом. Для оценки тяжести системных нарушений может потребоваться исследование коагулограммы, биохимического анализа крови, проведение электрокардиографии, ЭхоКГ и др.

Дифференциально-диагностические мероприятия направлены на исключение ВИЧ-инфекции, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, коллагенозов, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза; панцитопении при апластической анемии, В12 и фолиеводефицитной анемии; лейкемоидных реакций при коклюше, туберкулезе, сепсисе и др. заболеваниях.

Лечение острого лейкоза

Пациентов с острым лейкозом лечат в стационарах онкогематологического профиля. В палатах организуется усиленный санитарно-дезинфекционный режим. Больные с острым лейкозом нуждаются в проведении гигиенической обработки полости рта, профилактики пролежней, туалета половых органов после физиологических отправлений; организации высококалорийного и витаминизированного питания.

Непосредственно лечение острых лейкозов проводится последовательно; основные этапы терапии включают достижение (индукцию) ремиссии, ее закрепление (консолидацию) и поддержание, профилактику осложнений. Для этого разработаны и используются стандартизированные схемы полихимиотерапии, которые подбираются гематологом с учетом морфологической и цитохимической формы острого лейкоза.

При благоприятной ситуации ремиссия обычно достигается в течение 4-6 недель усиленной терапии. Затем, в рамках консолидации ремиссии проводится еще 2-3 курса полихимиотерапии. Поддерживающая противорецидивная терапия осуществляется еще в течение не менее 3-х лет. Наряду с химиотерапией при остром лейкозе необходимо проведение сопроводительного лечения, направленного на предупреждение агранулоцитоза, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, инфекционных осложнений, нейролейкемии (антибиотикотерапия, переливание эритроцитарной, тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы, эндолюмбальное введение цитостатиков). При лейкемической инфильтрации глотки, средостения, яичек и др. органов проводится рентгенотерапия очагов поражения.

В случае успешного лечения достигается уничтожение клона лейкозных клеток, нормализация кроветворения, что способствует индукции длительного безрецидивного периода и выздоровления. Для предупреждения рецидивов острого лейкоза может быть проведена трансплантация костного мозга после предварительного кондиционирования путем химиотерапии и тотального облучения.

По имеющимся статистическим сведениям, использование современных цитостатических средств приводит к переходу острого лейкоза в фазу ремиссии у 60-80% больных; из них у 20-30% удается добиться полного выздоровления. В целом прогноз при острых лимфобластных лейкозах более благоприятен, чем при миелобластных.

Хронический лейкоз

Хронический лейкоз - это первичное опухолевое заболевание системы кроветворения, субстратом которого выступают зрелые и созревающие клетки миелоидного или лимфоидного ряда. Различные формы хронического лейкоза протекают с преобладанием интоксикационного (слабость, артралгии, оссалгии, анорексия, похудание), тромбогеморрагического (кровоточивость, тромбозы различной локализации), лимфопролиферативного синдромов (увеличение лимфоузов, спленомегалия и др.). Решающее значение в диагностике хронического лейкоза принадлежит исследованию ОАК, биоптатов костного мозга и лимфоузлов. Лечение хронических лейкозов проводится методами химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, возможна трансплантация костного мозга.

МКБ-10

Хронический лейкоз - хронические лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, характеризующиеся избыточным увеличением количества кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. В отличие от острых лейкозов, при которых происходит пролиферация низкодифференцированных гемопоэтических клеток, при хронических лейкозах опухолевый субстрат представлен созревающими или зрелыми клетками. Для всех типов хронических лейкозов характерна длительная стадия доброкачественной моноклоновой опухоли.

Хронические лейкозы поражают преимущественно взрослых в возрасте 40-50 лет; мужчины болеют чаще. На долю хронического лимфоидного лейкоза приходится около 30% случаев, хронического миелоидного лейкоза - 20% всех форм лейкемии. Хронический лимфолейкоз в гематологии диагностируется в 2 раза чаще, чем хронический миелолейкоз. Лейкозы у детей протекают в хроническом варианте крайне редко - в 1-2% случаев.

Причины

Истинные причины, приводящие к развитию хронического лейкоза, неизвестны. В настоящее время наибольшее признание получила вирусно-генетическая теория гемобластозов. Согласно данной гипотезе, некоторые виды вирусов (в числе которых - вирус Эбштейна-Барр, ретровирусы и др.) способны проникать в незрелые кроветворные клетки и вызывать их беспрепятственное деление.

Не подвергается сомнению и роль наследственности в происхождении лейкозов, поскольку доподлинно известно, что заболевание нередко носит семейный характер. Кроме этого, хронический миелолейкоз в 95% случаев ассоциирован с аномалией 22-й хромосомы (филадельфийской или Рh-хромосомы), фрагмент длинного плеча которой транслоцирован на 9-ю хромосому.

Факторы риска

Наиболее значимыми предрасполагающими факторами к различным видам и формам хронических лейкозов выступают воздействия на организм:

высоких доз радиации;
рентгеновского облучения;
производственных химических вредностей (лаков, красок и др.);
лекарственных препаратов (солей золота, антибиотиков, цитостатиков);
длительный стаж курения.

Риск развития хронического лимфоцитарного лейкоза повышается при длительном контакте с гербицидами и пестицидами, а хронического миелоидного лейкоза - при радиационном облучении.

Патогенез

В патогенезе хронического лимфолейкоза значимая роль принадлежит иммунологическим механизмам - об этом свидетельствует его частое сочетание с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией, коллагенозами. Вместе с тем, у большинства больных хроническими лейкозами причинно значимых факторов выявить не удается.

Классификация

В зависимости от происхождения и клеточного субстрата опухоли хронические лейкозы делятся на:

Лимфоцитарные: хронический лимфолейкоз, болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), волосатоклеточный лейкоз, парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей).
Миелоцитарные (гранулоцитарные): хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, хронический эритромиелоз и др.
Моноцитарные: хронический моноцитарный лейкоз и гистиоцитозы.

В своем развитии опухолевый процесс при хроническом лейкозе проходит две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную). Течение хронического лейкоза условно подразделяется на 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

Симптомы хронического лейкоза

Хронический миелоидный лейкоз

В начальном периоде хронического миелолейкоза клинические проявления отсутствуют или неспецифичны, гематологические изменения выявляются случайно при исследовании крови. В доклиническом периоде возможно нарастание слабости, адинамии, потливости, субфебрилитета, болей в левом подреберье.

Переход хронического миелоидного лейкоза в развернутую стадию знаменуется прогрессирующей гиперплазией селезенки и печени, анорексией, похуданием, выраженными болями в костях и артралгиями. Характерно образование лейкемических инфильтратов на коже, слизистых полости рта (лейкемический периодонтит), ЖКТ. Геморрагический синдром проявляется гематурией, меноррагией, метроррагией, кровотечениями после экстракции зубов, кровавыми поносами. В случае присоединения вторичной инфекции (пневмонии, туберкулеза, сепсиса и др.) температурная кривая приобретает гектический характер.

Терминальная стадия хронического миелоидного лейкоза протекает с резким обострением всех симптомов и выраженной интоксикацией. В этот период может развиваться плохо поддающееся терапии и угрожающее жизни состояние - бластный криз, когда из-за резкого увеличения количества бластных клеток течение заболевания становится похожим на острый лейкоз. Для бластного криза характерна агрессивная симптоматика: лейкемиды кожи, тяжелые кровотечения, вторичные инфекции, высокая температура, возможен разрыв селезенки.

Хронический лимфолейкоз

Долгое время единственным признаком хронического лимфолейкоза может быть лимфоцитоз до 40-50%, незначительное увеличение одной-двух групп лимфоузлов. В развернутый период лимфаденит принимает генерализованную форму: увеличиваются не только периферические, но и медиастинальные, мезентериальные, забрюшинные узлы. Возникает сплено- и гепатомегалия; возможно сдавление холедоха увеличенными лимфатическими узлами с развитием желтухи, а также верхней полой вены с развитием отеков шеи, лица, рук (синдром ВПВ). Беспокоят упорные оссалгии, кожный зуд, рецидивирующие инфекции.

Тяжесть общего состояния больных хроническим лимфоидным лейкозом обусловлена прогрессированием интоксикации (слабость, потливость, лихорадка, анорексия) и анемического синдрома (головокружение, одышка, сердцебиение, обморочные состояния).

Терминальная стадия хронического лимфоидного лейкоза характеризуется присоединением геморрагического и иммунодефицитного синдромов. В этот период развивается тяжелая интоксикация, возникают кровоизлияния под кожу и слизистые, носовые, десневые, маточные кровотечения.

Осложнения

Иммунодефицит, обусловленный неспособностью функционально незрелых лейкоцитов выполнять свои защитные функции, проявляется синдромом инфекционных осложнений. У больных хроническим лимфолейкозом часты легочные инфекции (бронхиты, бактериальные пневмонии, туберкулезные плевриты), грибковые поражения кожи и слизистых, абсцессы и флегмоны мягких тканей, пиелонефриты, герпетическая инфекция, сепсис.

Нарастают дистрофические изменения внутренних органов, кахексия, почечная недостаточность. Летальный исход при хроническом лимфоидном лейкозе наступает от тяжелых инфекционно-септических осложнений, кровотечений, анемии, истощения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в острый лейкоз или лимфосаркому (неходжкинскую лимфому).

Диагностика

Предполагаемый диагноз устанавливается на основании анализа гемограммы, с результатами которой пациент должен быть немедленно направлен к врачу-гематологу. Для подтверждения диагноза проводится:

Общий анализ крови. Типичные для хронического миелоидного лейкоза изменения включают: анемию, присутствие единичных миелобластов и гранулоцитов на разной стадии дифференцировки; в период бластного криза количество бластных клеток увеличивается более чем на 20%. При хроническом лимфолейкозе определяющими гематологическими признаками выступают выраженный лейкоцитоз и лимфоцитоз, наличие лимфобластов и клеток Боткина-Гумпрехта.
Пункции и биопсии. С целью определения морфологии опухолевого субстрата показано выполнение стернальной пункции, трепанобиопсии, биопсии лимфоузлов. В пунктате костного мозга при хроническом миелолейкозе увеличено количество миелокариоцитов за счет незрелых клеток гранулоцитарного ряда; в трепанобиоптате определяется замещение жировой ткани миелоидной. При хроническом лимфоидном лейкозе миелограмма характеризуется резким усилением лимфоцитарной метаплазии.
Инструментальные исследования. Для оценки выраженности лимфопролиферативного синдрома применяются УЗИ лимфатических узлов, селезенки, рентгенография грудной клетки, лимфосцинтиграфия, МСКТ брюшной полости и ряд других.

Лечение хронического лейкоза

На ранней доклинической стадии лечение неэффективно, поэтому больные подлежат динамическому наблюдению. Общережимные мероприятия предполагают исключение физических перегрузок, стрессов, инсоляции, электропроцедур и теплолечения; полноценное витаминизированное питание, длительные прогулки на свежем воздухе.

В развернутом периоде миелолейкоза назначается химиотерапевтическое лечение (бусульфан, митобронитол, гидроксимочевина и др.), при выраженной спленомегалии проводится облучение селезенки. Подобная тактика, хоть и не приводит к полному излечению, но существенно тормозит прогрессирование болезни и позволяет отсрочить наступление бластного криза. Кроме медикаментозной терапии, при хроническом миелоцитарном лейкозе используются процедуры лейкафереза. В ряде случаев излечение достигается с помощью трансплантации костного мозга.

При переходе хронического миелолейкоза в терминальную стадию назначается высокодозная полихимиотерапия. В среднем после установления диагноза больные хроническим миелолейкозом живут 3-5 лет, в отдельных случаях - 10-15 лет. Также проводится цитостатическая терапия (хлорбутин, циклофосфамид), иногда в сочетании со стероидной терапией, облучением лимфоузлов, селезенки, кожи. При значительном увеличении селезенки выполняется спленэктомия. Применяется трансплантация стволовых клеток, однако ее эффективность еще требует подтверждения.

Прогноз

Продолжительность жизни больных хроническим лимфоидным лейкозом может составлять от 2-3 лет (при тяжелых, неуклонно прогрессирующих формах) до 20-25 лет (при относительно благоприятном течении).

Читайте также: