Лечение иммунных нарушений при привычной потере беременности. Терапия антифосфолипидиого синдрома

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Т актика ведения беременности у больных с привычным невынашиванием представляет собой актуальную проблему современного акушерства. Особую важность приобретает пренатальное наблюдение, своевременная диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка.

В настоящее время установлено, что 15-20% всех клинически диагностируемых беременностей заканчивается спонтанным прерыванием, из них 75-80% в сроки до 12 недель. Подобное явление, получившее название «очень ранние потери беременности», имеет место в популяции, вероятно, как фактор естественного отбора, препятствующий развитию генетически аномальных плодов.

При спорадическом выкидыше действие повреждающих факторов носит преходящий характер, без нарушения репродуктивной функции женщины в последующем. Вместе с тем в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория больных (3-5%), в организме которых присутствуют эндогенные факторы, препятствующие нормальному развитию эмбриона/плода. В последующем это приводит к повторным прерываниям беременности, т.е. к симптомокомплексу привычного выкидыша.

Так, установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после 2-х предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38%.

У женщин, не имеющих живых детей, т.е. страдающих первичным привычным невынашиванием беременности вероятность выкидыша выше и составляет 40-45% после третьего самопроизвольного прерывания.

Согласно определению ВОЗ привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель.

Однако учитывая вышеуказанный возрастающий с увеличением числа неудач риск потери желанной беременности, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности.

В этиологической структуре привычного выкидыша выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные и иммунологические факторы. При исключении всех вышеперечисленных причин, ведущих к потерям беременности, остается группа больных, генез привычного выкидыша которых представляется неясным (идиопатические).

Доля генетических нарушений в структуре причин привычного невынашивания относительно мала и составляет 3-6% у женщин с тремя и более выкидышами в анамнезе.

У пар с привычным выкидышем в 3-6% случаев имеют место структурные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные). В результате мейоза могут образоваться так называемые несбалансированные хромосомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизнеспособен, либо является носителем тяжелой хромосомной патологии.

Необходимо обратить внимание на особенности семейного анамнеза - наличие в семье врожденных аномалий, детей с задержкой умственного развития, родственников с бесплодием и невынашиванием беременности неясного генеза, случаев перинатальной смертности.

Целесообразно у пар с 2 и более выкидышами (особенно при отсутствии здоровых детей) проводить тщательный сбор семейного анамнеза, исследование кариотипа супругов, цитогенетический анализ абортуса, генетическое консультирование и при наличии показаний - пренатальную диагностику.

Согласно существующим в настоящее время представлениям, помимо генетических и, частично, инфекционных причин, ведущих к закладке аномального эмбриона, реализация повреждающего действия других факторов (анатомических, эндокринных, иммунологических) состоит в создании неблагоприятного фона для развития генетически полноценного плодного яйца, что ведет к истощению резервных возможностей хориона и остановке развития (эмбриогенеза).

Подобное явление, при котором гибель эмбриона предшествует экспульсии плодного яйца, в мировой литературе получило название «неразвивающаяся беременность» («missed abortion»). Критическими сроками в Iтриместре беременности являются: 6-8 недель - гибель эмбриона, 10-12 недель - экспульсия плодного яйца.

Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8-20%. Наиболее значимыми из них являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.

Гиперандрогения - патологическое состояние организма, обусловленное избыточной продукцией андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках и яичниках (адреногенитальный синдром, поликистоз яичников, гиперандрогения смешанного генеза). В отличие от более выраженных клинических случаев при бесплодии причиной невынашивания являются стертые неклассические формы гиперандрогении, выявляемые при нагрузочных пробах или во время беременности.

При гиперандрогении любого генеза наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре - по типу неразвивающейся беременности или анэмбрионии. У 24% женщин с гиперандрогенией отмечено предлежание ветвистого хориона, так как имплантация происходит преимущественно в нижних отделах матки.

Если беременность не прервалась на ранних этапах, следующим критическим моментом является развитие функциональной истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН), имеющей место у 40% женщин.

На более поздних сроках (24-26, 28-32 недели) возможно развитие тяжелой плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития, в отдельных случаях приводящей к антенатальной гибели плода.

После самопроизвольных выкидышей примерно у 1/3 больных с гиперандрогенией усугубляются гормональные нарушения, что не только ухудшает исход последующей беременности, но и может приводить к вторичному бесплодию, к нарушению менструальной функции вплоть до аменореи, усилению гирсутизма. В связи с этим своевременная диагностика и коррекция гиперандрогении путем подбора адекватной терапии является профилактикой дальнейших нарушений репродуктивной функции, в частности, невынашивания беременности.

При гиперандрогении надпочечникового генеза подготовка начинается с дексаметазоновой пробы: с 5 дня менструального цикла дексаметазон назначается в дозе 0,5 мг (1 таблетка) 4 раза в сутки в течение 3 дней, затем дозу уменьшают под контролем уровней андрогенов. При наступлении беременности лечение дексаметазоном необходимо продолжить в течение всего гестационного периода в низких дозах - 1/4-1/2 таблетки ежедневно.

При гиперандрогении яичникового генеза лечение более длительное: в течение 2-3 месяцев назначают гестагены для подготовки эндометрия к имплантации - преимущественно Дюфастон в суточной дозе 20 мг, затем проводится стимуляция овуляции клостилбегитом с одновременным назначением дексаметазона. Дюфастон (дидрогестерон), являясь структурным аналогом натурального прогестерона, имеет преимущества перед другими гестагенными препаратами, поскольку не обладает андрогенным и кортикоидным влиянием, не нарушает липидный и углеводный обмен, что особенно важно для пациенток с гиперандрогенией и метаболическими нарушениями.

При отсутствии эффекта в течение 3 месяцев следует сделать перерыв, после чего повторить курс лечения, начиная с гестагенов (Дюфастона). После второй неудачной попытки показано оперативное лечение - клиновидная резекция поликистозных яичников, желательно лапароскопическим доступом.

Гиперандрогения смешанного генеза требует более длительной подготовки и начинается с нормализации обменных процессов - коррекции нарушений жирового обмена. В случае выраженных нарушений менструального цикла показано назначение гормональной контрацепции препаратом Диане-35, после чего проводится стимуляция овуляции клостилбегитом на фоне приема дексаметазона в цикле зачатия.

С первых недель беременности необходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности с помощью назначения метаболической терапии.

У этой группы больных беременность нередко осложняется гипертонией и развитием гестоза, в связи с чем обязательны контроль уровня артериального давления, потребляемой соли и жидкости, диетотерапия.

К анатомическим причинам привычного выкидыша относят: врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты - внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозную миому матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3-16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров.

Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями, часто сопутствующей ИЦН, гормональными нарушениями (гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы).

В настоящее время для постановки диагноза проводят гистеросальпингографию, гистероскопию, в отдельных сложных случаях для верификации диагноза используют ядерно-магнитный резонанс органов малого таза.

Оперативное лечение наиболее эффективно при наличии внутриматочной перегородки и синехий. Предпочтение отдается гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у данной группы женщин составляет 10% по сравнению с 90% до операции. Удаление внутриматочной перегородки производится гистерорезектоскопом при обязательном контроле со стороны брюшной полости за глубиной рассечения при помощи лапароскопа.

При ведении беременности у подобных больных на ранних сроках целесообразен постельный или полупостельный режим, назначение спазмолитических (но-шпа) и растительных седативных препаратов, терапия Дюфастоном до 16-20 недель гестации в суточных дозах 20-30 мг. Обязательным является назначение комплекса метаболической терапии для нормализации обменных процессов и профилактики гипотрофии плода, а также препаратов, улучшающих кровообращение в сосудах плаценты - эссенциале-форте, актовегин, троксевазин.

Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии.

Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68-71, цитомегаловирус) сочетается с персистенцией 2-3 и более анаэробных и аэробных бактерий.

Персистенция микроорганизмов характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины. По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Обследование вне беременности больных с привычным невынашиванием обязательно должно включать бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и при обнаружении патогенных микроорганизмов определение их чувствительности к антибиотикам.

Проведение антибактериальной терапии, подобранной индивидуально, помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона. Целесообразно сочетать антибактериальную терапию с приемом метронидазола либо клиндамицина, воздействующих на анаэробную флору.

При ведении больных с персистирующей вирусной инфекцией основное внимание уделяется нормализации иммунных процессов для избежания обострений во время беременности. Опасность для плода представляет только первая встреча организма с вирусами простого герпеса и цитомегаловируса у серонегативных женщин.

Вне беременности при частых обострениях герпетической инфекции назначается противорецидивный курс противовирусными препаратами: ацикловиром, фамцикловиром, валацикловиром. Используются иммуномодулирующие препараты - ларифан, ридостин, деринат, имунофан.

В первом триместре беременности при обострении вирусной инфекции целесообразно внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25,0 мл через день трехкратно или препарата октагам в дозе 2,5-5 г (50-100 мл). У вирусоносителей с частыми обострениями необходимо провести подобные курсы во II и III триместрах беременности.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Иммунная система, эволюционно предназначенная для распознавания и элиминации чужеродных антигенов, нередко служит причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности.

Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона/плода.

При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери. В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят: наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки); низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности.

При аутоиммунных процессах мишенью для агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения сосудов развивающейся плаценты. Из аутоиммунных нарушений, являющихся причиной акушерской патологии, общепризнанным является антифосфолипидный синдром (АФС). Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27-42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90-95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона/плода.

В мировой литературе описаны следующие основные направления медикаментозной терапии больных с АФС:

- кортикостероиды в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами;

- назначение кортикостероидов совместно с ацетилсалициловой кислотой;

- коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами;

- монотерапия ацетилсалициловой кислотой;

- высокие дозы иммуноглобулина внутривенно.

По данным зарубежных исследователей, при применении различных видов медикаментозной терапии наиболее высокие положительные результаты по пролонгированию беременности отмечены при использовании высоких доз иммуноглобулинов, наиболее низкие - при монотерапии ацетилсалициловой кислотой (42%).

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдается лишь в 6% случаев.

Мы считаем оптимальной схему ведения больных с антифосфолипидным синдромом, включающую следующие основные направления:

терапия кортикостероидами в низких дозах (5-10 мг в расчете на преднизолон);
коррекция гемостазиологических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами по показаниям (предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам);
профилактика плацентарной недостаточности - метаболическая терапия;
профилактика реактивации вирусной инфекции при носительстве ВПГ II и ЦМВ.

Комплексная терапия кортикостероидами, иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами не всегда приводит к желаемому эффекту ввиду наличия в ряде случаев непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникающих побочных эффектов. Кроме того, остается категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Таким больным рекомендуется проведение сеансов лечебного плазмафереза. Ряд специфических эффектов плазмафереза - детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция, повышение чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам - создает предпосылки для его использования у больных антифосфолипидным синдромом.

Обобщая вышеизложенные данные, необходимо отметить, что невынашивание беременности представляет собой полиэтиологичную проблему, которую сложно, а иногда и невозможно решить во время беременности. В связи с этим необходимо всестороннее обследование больных с 2 и более выкидышами в анамнезе до наступления желанной беременности.

Обследование вне беременности должно включать:

Оценку анамнестических данных
Проведение гистеросальпингографии для выявления аномалий развития матки
Гормональное обследование - тесты функциональной диагностики
УЗИ
Бактериологическое, вирусологическое исследование
Оценка свертывающей системы крови
Определение аутоантител
HLA типирование
По показаниям - медико-генетическое консультирование и анализ спермограммы мужа.

Коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена еще до зачатия.

При наступлении беременности с ранних сроков необходимо назначение спазмолитических препаратов, из которых наиболее эффективным и безопасным является дротаверин (как при пероральном, так и при парентеральном введении).

Использование Дюфастона, ранее применяемого для коррекции гормональных нарушений (недостаточности лютеиновой фазы, при лечении гиперандрогении и др.), в настоящее время приобрело новое значение в связи с описанным иммунокорригирующим эффектом этого препарата. Так, установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины от отторжения плода к его защите путем обеспечения достаточной активации прогестероновых рецепторов и последующей индукцией PIBF (прогестерон индуцируемого блокирующего фактора). PIBF представляет собой протеин массой 35 килодальтон, продуцируемый CD56 клетками и мононуклеарами периферической крови после активации рецепторов к прогестерону. PIBF, в свою очередь, определяет: снижение активности аллоиммунных реакций, в том числе подавление естественных киллеров и обеспечение иммунного ответа по типу превалирования Т-хелперов 2 типа. Таким образом, назначение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки на ранних этапах гестации оказывает иммуномодулирующее воздействие и предотвращает реакции отторжения эмбриона.

Больные с привычным невынашиванием представляют собой группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии плода, хронической внутриутробной гипоксии плода. В этой связи с ранних сроков целесообразно, помимо патогенетической и симптоматической терапии, проводить комплекс мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности, а также оценку функционирования фето-плацентарного комплекса.

Наш опыт показывает, что при предварительном обследовании и своевременно проведенном адекватном лечении, тщательном мониторинге гестационного процесса у больных с привычным невынашиванием рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98%.

Лечение плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью

В последние годы наблюдается рост частоты плацентарной недостаточности (ПН) у беременных с акушерской и соматической патологией, в том числе и у больных варикозной болезнью, особенно при наличии аутоиммунных антител различной этиологии. Все большее внимание ученых привлекает антифосфолипидный синдром (АФС), который в значительной степени увеличивает как материнскую, так и перинатальную смертность [8, 9]. Большая часть неблагоприятных исходов при АФС связана с ПН. Одной из причин развития ПН являются нарушения системы гемостаза у беременных с наличием циркуляции антифосфолипидных антител (АФА). Циркулирующие в плазме крови АФА способствуют активации тромбоцитарного звена гемостаза, нарушению гемостатического потенциала, потенцированию повреждения эндотелия. Подобные изменения приводят к локальной ишемии ворсинчатого хориона, нарушению плацентарного кровотока. Последствия патологических изменений при ПН в фетоплацентарной системе приводят к гипоксии, гипотрофии плода, повышают перинатальную смертность, а также имеют неблагоприятные последствия для развития ребенка [2,8,9]. Факторы риска по развитию гипотрофии плода многочисленны. К ним относятся различные соматические заболевания, нарушения в репродуктивной системе, осложнения беременности, социальные факторы и многое другое. Согласно данным литературы, у женщин при аутоиммунной причине невынашивания без лечения до 90% беременностей прерываются, а эффективность лечения при наиболее современных подходах достигает 80% и более [5, 10].

Беременность является благоприятным условием для реализации патогенного действия АФА. Проявление патологических процессов может наступать на различных сроках, начиная с момента зачатия: нарушаются процесс имплантации и ранний эмбриогенез. Согласно данным литературы, АФА способны нарушать несколько аспектов в процессе дифференциации трофобласта, что выражается в изменении адгезивности эмбриона, нарушении слияния синцития, снижении глубины инвазии трофобласта; снижении продукции ХГ, усилении тромботических тенденций. В результате перечисленные изменения приводят к снижению белково-синтезирующей и гормональной функции плаценты. В отсутствие адекватной терапии возникают тромбозы в микроциркуляторном русле, которые становятся причиной ПН, хронической гипоксии и нередко гибели плода вследствие острого нарушения кровообращения в сосудах плаценты [5, 6, 10].

Среди пациенток с ПН у 16-25% женщин отмечаются проявления варикозной болезни, хронической венозной недостаточности и варикозное расширение вен таза. Некоторые авторы придают существенное значение в возникновении варикозной болезни у беременных иммунологическим механизмам, которые приводят не только к функциональным, но и к структурным изменениям в сосудах. В результате возникает каскад патологических изменений, инициированный венозным стазом и гемокоагуляционными отклонениями, которые приводят к ПН. Лечение этой категории больных представляет значительные трудности, так как может привести к наиболее тяжелым осложнениям в акушерстве, тромбозам и тромбоэмболиям легочной артерии [1, 3].

В литературе приводятся данные о применении ангиопротектора "Флебодиа 600" на основе чистого полусинтетического диосмина при лечении варикозной болезни и ПН у беременных. Отмечена высокая активность диосмина для лечения отеков у беременных с венозной недостаточностью [3].

При известных сложностях медикаментозной терапии данного аутоиммунного состояния, сопровождающегося патологическим антителообразованием, общепринятым является широкое применение антикоагулянтов и антиагрегантов. В этой связи из числа препаратов антиагрегантного действия перспективным является курантил в связи с возможностью применения с ранних сроков беременности в качестве модулятора ангиогенеза и кровотока в плаценте, управляемостью антиагрегантного и антикоагулянтного эффектов, минимальными побочными реакциями, а также использованием с профилактической целью [2, 6].

Целью работы явилось изучение влияния венотоника и ангиопротектора «Флебодиа 600» на исход беременности и родов у пациенток с ПН и варикозной болезнью.

Материалы и методы

Проведен анализ течения беременности и родов у 76 женщин с ПН: 46 беременных с наличием АФА (1-я группа), 30 беременных с варикозной болезнью (2-я группа). Контрольную группу составили 22 здоровые беременные женщины, сопоставимые по возрасту, паритету родов и срокам гестации.

Исследовано состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза у пациентов с циркуляцией волчаночных (ВА) и антикардиолипиновых (аКЛ) антител. аКЛ выявляли с помощью иммуноферментного анализа с включением В2-гликопротеина как кофактора. Волчаночный антикоагулянт выявляли с помощью скрининговых коагуляционных тестов и дополнительных тестов на основе специфической ингибиции волчаночным антикоагулянтом тромбоцитарных фосфолипидов крови больного. Лабораторное исследование тромбоцитарного звена гемостаза состояло из определения числа тромбоцитов в венозной крови; морфофункциональной оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов; определения агрегационной активности кровяных клеток и ретракции кровяного сгустка. Плазменно-коагуляционное звено гемостаза исследовали с помощью скрининговой коагулограммы.

Результаты

Беременные с ПН получали комплексную терапию: β-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, препараты магния в различных модификациях, витамины, антиоксиданты, дополненную приемом дипиридамола в дозе 25 мг (1 таблетка) 3 раза в день. Пациентки 2-й группы дополнительно получали 1 таблетку диосмина (600 мг) 1 раз в сутки утром натощак в течение 1 мес.

У 46,6% женщин 2-й группы беременность осложнилась нефропатией, у остальных имелись отеки; 30% пациенток были госпитализированы с угрозой прерывания беременности во II и III триместрах. При обследовании выявлена высокая частота урогенитальной инфекции (63,3%).

У 37 (80,4%) пациенток 1-й группы роды произошли в срок 37-39 нед, в 9 (19,6%) случаях роды были преждевременными. У 35 детей средняя оценка по шкале Апгар составила 7-8 баллов, средняя масса 3300±500 г, у 2 отмечена гипотрофия I степени, масса 2600-2670 г. Преждевременные роды произошли в сроке 34-36 нед беременности, средняя масса тела детей составила 2370+350 г. В родах у 13 женщин отмечено преждевременное отхождение околоплодных вод. Все родильницы выписаны с детьми. У 3 имелись инфекционные осложнения послеродового периода.

Все женщины 2-й группы с ПН родоразрешены в 38 нед. С оценкой по шкале Апгар 6 баллов родился 1 ребенок, остальные - 7—8 баллов. Средняя масса новорожденных составила 3388,5±609,7 г. Преждевременных родов не было. Все родильницы выписаны с детьми. У 2 отмечена послеродовая анемия.

Исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов по триместрам у 46 АФА(+)-беременных женщин (1-я группа) показало, что у них по сравнению с нормой повышается содержание активированных форм тромбоцитов: дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов, а также количества кровяных пластинок, вовлеченных в агрегацию, и числа малых агрегантов на 100 свободных тромбоцитов. По мере прогрессирования беременности отмечено повышение активации сосудисто-тромбоцитарного звена. Наиболее выраженные изменения показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов были в группе АФА(+)-беременных женщин с неблагоприятным исходом беременности. Так, сумма активных форм тромбоцитов у пациенток с синдромом потери плода в 2,5-3 раза превышала аналогичные показатели у здоровых беременных, в то время как у женщин с АФА (+), получивших 3 курса лечения антикоагулянтами (курантил), повышение составило всего 36%. Процент тромбоцитов, вовлеченных в агреганты у женщин основной группы, доносивших беременность до срока, практически не отличался от показателя у здоровых беременных (6,8 и 7,9% соответственно). В предыдущем исследовании было показано, что у женщин с преждевременным прерыванием беременности и антенатальной гибелью плода процент тромбоцитарных агрегантов был в 2 раза выше, чем в контроле.

Выводы

Назначение венотоника и ангиопротектора «Флебодиа 600» в составе комплексной терапии является эффективным методом лечения беременных с ПН, развившейся на фоне варикозной болезни. Уменьшение клинических признаков венозной недостаточности, исчезновение болевого синдрома, уменьшение отеков, хорошая переносимость препарата и отсутствие побочного влияния на плод позволяют рекомендовать применение диосмина у беременных с варикозной болезнью и ПН.

Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при беременности

Антифосфолипидный синдром- один из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем в современной медицине. Весомый вклад этот синдром вносит в развитие акушерских осложнений, такие как: неразвивающиеся беременность, задержка внутриутробного развития плода, вплоть до его гибели во II и III триместрах. ВI триместре антифосфолипидные антитела оказывают прямое повреждающее действие на плодное яйцо с дальнейшим развитием спонтанного прерывания беременности. В научном сообществе дискутируется патогенетическая роль антифосфолипидного синдрома при развитии гестоза, преэклампсии, бесплодии неясного генеза, неудачах ЭКО, преждевременных родов, маловодии и особенно HELLP-синдроме.

В настоящее время антифосфолипидный синдром рассматривают, как группа аутоиммунных нарушений невоспалительного характера с определенным комплексом клинико-лабораторных признаков, в основе которого лежит образование антител к некоторым видам фосфолипидов (фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин (дифосфатидилглицерол), фосфатидилглицерин, бета-2-гликопротеин 1), которые входят в состав цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов и клеток нервной ткани. Эти антитела называют антифосфолипидными, и вырабатываются собственной иммунной системой, которая стремиться уничтожить свои структуры, ошибочно принимая их за чужеродные агенты. Именно из-за того, что в основе патогенеза антифосфолипидного синдрома лежит аутоиммунная реакция, заболевание по праву считают: уникальной моделью аутоиммунной тромботической васкулопатии.

Стоит отметить, что циркуляцию антифосфолипидных антител без клинических проявлений не относят к антифосфолипидному синдрому- наблюдается у 2-4 % здоровых беременных, встречается и у здоровых небеременных. В общей популяции этот показатель составляет 5 %. Соотношение первичного антифосфолипидного синдрома у женщин и мужчин — 3,5:1, вторичного — 7:1. По статистике при антифосфолипидном синдроме у беременных привычное невынашивание беременности наблюдается в 15 % случаев.

Диагностика

Современные критерии Антифосфолипидного синдрома, принятые в Сиднее в 2006 году:

Из клинических проявлений у пациентки должны присутствовать в анамнезе несколько случаев сосудистого тромбоза. Данные клинические случаи должны быть подтверждены различными инструментальными и лабораторными методами, а также отсутствие других причин тромбоза.

В анамнезе пациентки присутствуют несколько случаев беспричинной неразвивающейся беременности морфологически здорового плода на сроке более 10 недель; возникновение преждевременных родов на сроке до 34 недель, как осложнение гестоза тяжелой степени или фетоплацентарной недостаточности, при этом рождается морфологически здоровый плод. Так же в анамнезе наблюдаются больше трех беспричинных последовательных самопроизвольных выкидышей сроком менее 10 недель. Мать и отец во всех случаях полностью здоровы, отсутствуют серьезные генетические и хромосомные нарушения.

Из лабораторных методов учитываются: положительные пробы на наличие волчаночного антикоагулянта в плазме крови в нескольких результатах анализах. Наличие изотипов антикардиолипиновых антител IgG и/или IgM в средних или высоких титрах в сыворотке или плазме в более двух случаях. Наличие антител к β2-гликопротеину изотипов IgG и/или IgM в титрах, превышающих 99-ю перцентиль в двух и более случаях. Все анализы проводятся с интервалом не менее 12 недель.

Для постановки антифосфолипидного синдрома достаточно наличие одного клинического и одного лабораторного критериев.

Подготовка кбеременности

Подготовку к зачатию у женщин с АФС проводят в несколько этапов. На первом этапе определяют значения показателей коагулограммы, дополнительно определяют волчаночный антикоагулянт и антифосфолипидные АТ. На втором этапе назначают антиагреганты или антикоагулянты под контролем коагулограммы. Так же назначают прогестерон 200-600 мг в сутки, фолиевую кислоту до 5 мг в сутки, омега-3,6,9 ненасыщенные жирные кислоты, магния цитрат, витамин В6. При высоких титрах антифосфолипидных антител пациенткам показан плазмаферез.

Терапия

1) Если у пациентки нет эпизодов тромбоза в анамнезе и антифосфолипидный синдром проявляется привычным невынашиванием беременности на ранних сроках назначают низкие дозы аспирина плюс нефракционированные гепарины или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах.

2) Если у пациентки нет эпизодов тромбоза в анамнезе и антифосфолипидный синдром осложняется неразвивающимися беременностями на сроке более 10 недель, тяжелым гестозом и как следствие преждевременными родами, декомпенсированной плацентарной недостаточностью, антенатальной гибелью плода показано назначение низких доз аспирина плюс нефракционированных гепаринов или низкомолекулярных гепаринов в терапевтических дозах.

3) Если у пациентки имеется тромбоз в анамнезе, потери беременности на любом сроке лечение проводят в несколько стадий, включая подготовку к беременности, описанную выше. Низкомолекулярные гепарины и нефракционированные гепарины в терапевтических дозах.

Вышеизложенная тактика эффективна в 70 % случаев. При ее неэффективности прибегают к экстракорпоральным методам-плазмаферез.

Отменяют препараты в том случаи, если наблюдается риск кровотечений, а именно: непосредственно перед родами, кесаревом сечении. При плановом кесаревом сечении низкомолекулярные гепарины отменяются за сутки до операции. Эпидуральная анестезия противопоказана при самопроизвольных родах, если с момента отмены препаратов прошло менее восьми — десяти часов. Антиагреганты отменяют на 37 недели, тк они циркулируют в крови до 7 дней, сохраняя риск кровотечений. Следует помнить, что некоторые препараты, такие как магнезия, спазмолитики увеличивают эффект антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов. Возобновление лечения возможно через 12 часов, при высоком риске — спустя 6 часов. У пациенток с диагностированным АФС лечение должно длиться 1,5 месяца после родов.

Сравнительная оценка некоторых НМГ по данным журнала «Медицинский вестник» [1]

Клексан

Фраксипарин

Фрагмин

Высокая биодоступность (более 95%) искорость всасывания (2,35 ч), высокая активность вотношении Ха-фактора (3,9), длинный период полувыведения (4,1-4,5 ч).

Менее активный по сравнению с клексаном, биодоступность — 90 %, скорость всасывания —

3,6 ч, период полувыведения — 3,7 ч, активность в отношении Ха-фактора — 3,5.

По всем пунктам значительно уступает первым двум препаратам, но в аннотации указано, что разрешен в первом триместре беременности.

Основные термины (генерируются автоматически): синдром, гепарин, III, анамнез, антитело, доза аспирина, здоровый плод, привычное невынашивание беременности, риск кровотечений, эпизод тромбоза.

Клинико-лабораторное обследование вне беременности пациенток с антифосфолипидным синдромом

Благодаря неустанным исследованиям в сфере медицины было сделано немало открытий, которые позволили значительно улучшить состояние здоровья населения. Одним из таких открытий стал антифосфолипидный синдром, который объединил в себе и объяснил происхождение самых разных заболеваний от инфаркта миокарда и тромбоза легочной артерии до невынашивания беременности.

Как известно, весь наш организм состоит из клеток, при этом каждая клетка окружена оболочкой — мембраной, внутри нее расположены ядро, митохондрии и ряд других включений. В состав мембран, ядер и митохондрий клеток входят особые вещества — фосфатиды или фосфолипиды. В мембране они являются структурной основой, образуя фосфолипидный слой. Фосфолипиды принимают участие в формировании тромбоцитов, эритроцитов, внутренней оболочки кровеносных сосудов, клеток нервной ткани.

В обычных условиях выработка антител является защитной реакцией в ответ на появление «врага-антигена» в виде инфекции или чужеродного белка. Антитело склеивается с антигеном, затем этот комплекс выводится из организма. Такой вид защиты называется гуморальным иммунитетом. Но, в ряде случаев этот, комплекс остается и накапливается в организме, приводя к ряду осложнений.

Широкое распространение фосфолипидов определяет системный характер проявлений заболевания при антифосфолипидном синдроме. Признаки заболевания зависят от того, какой именно кровеносный сосуд поражен, где этот сосуд находится. Большое значение имеет и скорость закупорки сосуда: он может закрываться медленно формирующимся тромбом или быстро — тромбом, который оторвался от стенки другого, более крупного кровеносного сосуда. В последнем случае будет картина острого внезапного заболевания, например, инфаркта миокарда или инсульта. Если же тромб формируется постепенно, то часто успевают развиться коллатерали в обход пораженного сосуда и заболевание может протекать незаметно.

При беременности такая закупорка кровеносных сосудов может стать причиной плацентарной недостаточности (недостаточное поступление питательных веществ и кислорода в организм плода) и невынашивания беременности. Часто при недиагностированном АФС и осложненной беременности проведенная терапия, направленная на сохранение беременности способствует донашиванию беременности, но, несмотря на это не всегда удается избежать у женщин данной категории перинатальные потери.

Учитывая вышеизложенное, диагностика АФС и проведение лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с репродуктивными потерями вне беременности имеет большое значение в повышении шансов благополучного исхода следующей беременности.

Клинико-патогенетические проявления нарушения свертывающей системы тесно связаны с показателями гемостаза. Эта зависимость особенно ярко выступает при АФС, которую характеризуют как болезнь, проявляющуюся преимущественно гиперкоагуляцией.

Эти два механизма, в состоянии физиологической адаптационной гиперкоагуляции, которая возникает при беременности, могут явиться звеньями единой патогенетической цепи, где причина и следствие последовательно меняются местами.

Учитывая вышеизложенное, мы решили изучить состояние свертывающей системы пациенток с АФС вне беременности.

Изучение системы гемостаза показывает незначительный сдвиг прокоагулянтного звена (табл.1). Данные показывают достоверные различия в показателях ПВ, МНО, АЧТВ и тромбоцитов, но надо отметить, что эти показатели, будучи в норме, представляли или верхний предел или же нижний предел нормативных данных.

Показатели параметров системы гемостаза уженщин сАФС

Антифосфолипидный синдром и беременность

Среди причин привычного невынашивания беременности особое значение отведено влиянию образование антител (аутоиммунных реакций) к некоторым собственным фосфолипидам на процессы имплантации, роста, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов.

Термином «Антифосфолипидный синдром» (АФС) обозначается группа аутоиммунных нарушений, характеризующаяся значительным количеством антител к содержащимся в плазме крови фосфолипидам (антифосфолипидные антитела), а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (β2-гликопротеину-I, аннексину V и/или протромбину).

АФС встречается до 5% случаев. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности частота данной патологии увеличивается до 27-42%. Актуальность АФС заключается в том, что основным осложнением данной патологии являются тромбозы. Опасность тромботических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде существенно возрастает.

Факторы риска

Одним из факторов возникновения АФС является генетическая предрасположенность к данной патологии. Так, у больных с АФС чаще, чем в популяции встречаются антигены системы HLA. Также известны семейные случаи АФС, составляющие до 2% наблюдений. Другим важным фактором является наличие бактериальной и/или вирусной инфекции, что не исключает возможность развития тромботических осложнений в рамках АФС.

Для реализации патологического процесса необходимо присутствие в организме не только антител к фосфолипидам, но и так называемых кофакторов, при связывании с которыми формируются истинные комплексы антиген-антитело. В результате действия различных факторов внешней и внутренней среды (вирусная инфекция, злокачественные новообразования, действие лекарственных средств) происходит взаимодействие АФА с кофакторами, что приводит к серьезным нарушениям в системе свертывания крови. При этом, прежде всего, нарушены процессы микроциркуляции и имеют место изменения сосудистой стенки.

В связи с тем, что антифосфолипидный синдром является одним из наиболее часто встречающихся видов патологии свертывающей системы крови, его распознавание должно включаться в диагностический процесс во всех случаях ранних и, особенно, рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболий, динамических нарушений мозгового кровообращения и ишемических инсультов, в том числе протекающих с синдромами мигрени, нарушениями памяти, парезами, нарушениями зрения и другими проявлениями, а также при упорном невынашивании беременности (внутриутробная гибель плода, выкидыши).

Типы антифосфолипидного синдрома

Выделяют первичный и вторичный АФС. Наличие вторичного АФС обусловлено аутоиммунными заболеваниями (с системной красной волчанкой, узелковым периартериитом и др.), онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием ряда лекарственных препаратов и токсичных веществ. Соответственно, при первичном АФС перечисленные заболевания и состояния отсутствуют.

В некоторых случаях выделяют так называемый катастрофический АФС, который характеризуется внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью, чаще всего в ответ на такие факторы, как инфекционные заболевания или оперативные вмешательства. Катастрофический АФС проявляется острым респираторным дистресс-синдромом, нарушением мозгового и коронарного кровообращения, ступором, дезориентацией, возможно развитие острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозов крупных сосудов.

Симптомы и осложнения заболевания

Одним из основных и наиболее опасных клинических проявлений АФС являются рецидивирующие тромбозы. Чаще всего имеют место венозные тромбозы, локализующиеся в глубоких венах голеней, что сопряжено с риском развития тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Однако нередки случаи тромбозов почечных и печеночных вен. Могут возникать тромботические поражения воротной, подключичной, нижней полой вен, мозговых сосудов, артерий и вен сетчатки, крупных сосудов нижних конечностей, различных отделов аорты. Клиническими проявлениями артериального тромбоза являются периферическая гангрена, синдром дуги аорты, слепота, нарушения мозгового кровообращения и др. Опасность тромботических осложнений возрастает с течением беременности и в послеродовом периоде.

Известно, что АФС приводит к неразвивающейся беременности , задержке внутриутробного роста плода, вплоть до его гибели плода во II и III триместрах. В I триместре беременности АФА могут оказывать прямое повреждающее воздействия на плодное яйцо с последующим спонтанным прерыванием беременности.

С ранних сроков беременности отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов, снижаются белковосинтезирующая и гормональная функции плаценты. При отсутствии соответствующего лечения присоединяется повышение активности свертывающей системы крови. При этом возникают тромбозы в сосудах плаценты, развиваются плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и нередко гибель плода вследствие недостатка кислорода.

Диагностика и лечение

Для эффективной диагностики АФС синдрома важной представляется комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволяет правильно оценить риск развития осложнений и своевременно назначить необходимую терапию. При ведении беременных и родильниц, страдающих АФС, необходимы тщательный контроль за активностью аутоиммунного процесса, состоянием системы свертывания крови, профилактика, диагностика и лечение возникающих нарушений.

Клиническими критериями диагностики АФС являются указания на эпизоды венозных и артериальных тромбозов, подтвержденных данными лабораторных или инструментальных исследований. Важное значение имеют также данные о патологическом течении предыдущих беременностей: самопроизвольные аборты до 10 недель беременности по невыясненным причинам, когда маловероятна гибель эмбриона (плода) вследствие генетических причин; гибель плода в сроки более 10 недель, преждевременные роды , на фоне тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности.

Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома:

Наличие в крови антикардиолипиновых антител класса IgG или IgM в среднем или в высоком титре с интервалом в 6 недель.
Выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) в плазме крови с интервалом 6-8 нед с повышением как минимум двукратно.

Предположить развитие АФС можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности (не связанного с эндокринными, генетическими причинами, аномалиями развития половых органов, органической или функциональной истмико-цервикальной недостаточностью), при раннем развитии гестоза, особенно тяжелых его форм, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода в течение предыдущих беременностей, ложноположительных реакциях Вассермана.

Для подавления аутоиммунного процесса целесообразно назначение глюкокортикоидной терапии уже в качестве подготовки к беременности. Малые дозы преднизолона (5 мг) или метипреда (4 мг в сутки) позволяют снизить активность аутоиммунного процесса и предотвратить развитие нарушений со стороны свертывающей системы крови. Стероидную терапию следует проводить на протяжении всей беременности и в течение 10-15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой. Для профилактики реактивации вирусной инфекции на фоне приема глюкокортикоидов у больных с АФС проводят внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25 мл через день (3 дозы). Введение подобных малых доз иммуноглобулина целесообразно в I триместре беременности, в сроке 24 нед и перед родами.

Особое внимание уделяется коррекции нарушений в системе свертывания крови. При активации тромбоцитов назначаются антиагреганты: курантил (75-150 мг ежедневно), трентал (300-600 мг) или теоникол (0,045 мг в сутки). Контроль свертывающей системы крови следует проводить 1 раз в 2 нед. В случаях, когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с повышением активности в плазменном звене и появлением признаков внутрисосудистого свертывания обоснованным является применение малых доз гепарина (по 5 000 ЕД 2-3 раза в сутки подкожно). Длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений. Использованием малых доз аспирина (80-100 мг в сутки) способствует потенцированию действия гепарина. Для лечения АФС широко применяют низкомолекулярные гепарины. Использование этих препаратов в малых дозах не требует строгого контроля за состоянием свертывающей системы крови как при использовании обычного гепарина.

В качестве дополнительного метода лечения АФС используют плазмаферез. Применение данного метода позволяет нормализовать реологические свойства крови, снизить избыточную активацию свертывающей системы крови, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов и гепарина, что особенно важно при плохой их переносимости. К основным лечебным эффектам плазмафереза относят: детоксикацию, коррекцию реологических свойств крови, иммунокоррекцию, повышение чувствительности к эндогенным веществам и медикаментозным препаратам. Особое значение в лечении больных с АФС приобретает удаление в процессе процедуры антифосфолипидиых аутоантител, иммунных комплексов, иммуногенных плазменных белков, аутоантигенов, что позволяет снизить активность аутоиммунного процесса. Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время нее и является эффективным методом лечения больных с АФС.

Обследование и медикаментозную подготовку пациенток с АФС следует начинать до наступления беременности. При этом тщательно анализируют жалобы и анамнез пациентки на предмет выявления возможных признаков заболевания. Проводят лабораторные исследования для выявления антител к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта. При их выявлении исследование повторяют через 6-8 недель. Одновременно проводят обследование для выявления сопутствующих заболеваний, и при необходимости - их лечение. При наличии повторных положительных тестов на наличие антител к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта начинают лечение АФС с индивидуальным подбором препаратов.

При наступлении беремености, с ранних ее сроков проводят контроль за характером течения заболевания с применением соответствующих лабораторных тестов и проводят необходимое лечение. С помощью УЗИ осуществляют контроль темпов роста плода с интервалом в 3-4 недели, а также оценивают функциональное состояние фетоплацентарной системы. Особое диагностическое значение имеет ультразвуковая допплерометрия , которая проводится с 20 нед с интервалом 3-4 нед до родоразрешепия. Допплерометрия позволяет своевременно диагностировать снижение фетоплацентарного и маточноплацентарного кровотока и позволяет оценивать эффективность проводимой терапии. Данные кардиотокографии после 32 нед беременности, также позволяют оценить функциональное состояние плода. В родах осуществляют тщательный кардиомониторный контроль в связи с наличием хронической гипоксии плода, а также повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты, развития острой гипоксии плода на фоне хронической. Целесообразно определить состояние свертывающей системы крови непосредственно перед родами и в родах.

Особое значение приобретает наблюдение за состоянием родильниц, так как именно в послеродовом периоде возрастает риск развития тромбоэмболических осложнений. Стероидная терапия продолжается в течение 2 нед с постепенной отменой. Целесообразно проводить контроль системы гемостаза на 3-й и 5-е сутки после родов . При выраженной гиперкоагуляции необходим короткий курс гепарина по 10 000-15 000 ЕД в сутки подкожно. Пациенткам, которым назначают антикоагулянты и антиагреганты, лактацию подавляют. Больные, у которых был диагностирован АФС во время беременности, подлежат тщательному наблюдению и контролю за состоянием свертывающей системы крови в связи с риском прогрессирования заболевания.

Таким образом, своевременная диагностика, подготовка и рациональное ведение беременности у больных с АФС с использованием адекватного лечения снижает риск развития осложнений во время беременности и в послеродовом периоде.

Читайте также:

Лечение иммунных нарушений при привычной потере беременности. Терапия антифосфолипидиого синдрома

Лечение плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью

Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при беременности

Похожие статьи

Клиническое значение контроля маркеров воспаления.

Некоторые аспекты диагностики, клинической картины и лечения.

Изучение системы гемостаза беременных с антифосфолипидным.