Механизм действия антагонистов кальция и их эффекты

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

В течение последних десятилетий существенно расширились наши представления о механизмах развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, увеличились возможности медикаментозных и не медикаментозных вмешательств.

Актуально основное направление кардиологии - воздействие на поражение сосудистой стенки (атеросклероз) через модификацию факторов риска развития заболеваний, которая должна быть максимально ранней и по возможности полной [1]. Прежде всего это относится к коррекции артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, сахарного диабета и других факторов [2,3,4]. Наиболее мощным фактором повреждения сосудистой стенки является АГ; общеизвестна связь клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) с повышенным артериальным давлением (АД), наличие предшествующего сердечно-сосудистым событиям «гипертонического анамнеза», положительный эффект снижения АД для уменьшения осложнений ИБС. До последнего времени эти данные относились к таким антигипертензивным препаратам как диуретики и b-блокаторы, что позволило утвердить их в качестве препаратов выбора для лечения АГ, особенно ее не осложненной формы [7]. В настоящее время препараты вышеупомянутых групп существенно «потеснили» ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция (АК). Так, подтверждены антиатеросклеротические эффекты иАПФ (данные исследования НОРЕ) и особенно АК после завершения таких исследований как STOP-2[10], NORDIL [11], INSIGHT [12]. Основными итогами этих исследований является доказательство полной безопасности представителей класса АК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и по меньшей мере такая же эффективность в улучшении прогноза больных с АГ, как и при лечении диуретиками и b-блокаторами, при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений.

Помимо чисто клинических доказательств благоприятного эффекта АК на течение АГ, появилась солидная база экспериментальных данных о возможности замедления атеросклеротического поражения сосудистой стенки с помощью препаратов данной группы [13]. Полученные в эксперименте данные об ингибировании миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижении внутриклеточной аккумуляции липидов, антиоксидантный эффект требовали клинического подтверждения [14]. В этом плане важны результаты исследования PREVENT [15], показавшего достоверное уменьшение повторных госпитализаций на 35% и частоты необходимых операций по реваскуляризации на 45%. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне приема амлодипина не зависело от влияния на уровень АД, что служит дополнительным доказательством прямого антиатеросклеротического действия АК.

АК - группа препаратов, основным свойством которых является способность ингибировать ток ионов кальция через так называемые медленные кальциевые каналы (другое название АК - блокаторы кальциевых каналов).

Термин «антагонисты кальция» впервые был предложен I. Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. Первый представитель АК был синтезирован 21 мая 1959 г. - на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя АК - нифедипин и дилтиазем.

В таблице 1 представлены основные признаки, на которых основываются различные классификации АК [16]. Несмотря на единый механизм действия АК на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов достаточно сильно различаются (табл. 2), что и определяет индивидуальные показания для конкретных подгрупп АК.

Важно отметить, что кроме различия в химической структуре, свойства АК зависят и от того, в какой лекарственной форме назначаются эти препараты [17]. Доказано, что эффект нифедипина зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от того, как быстро изменяется эта концентрация. Лекарственные формы препарата короткого действия (капсулы), которые достаточно редко используются в России, вызывают значительное снижение АД в сочетании с ростом ЧСС, что может провоцировать ишемические изменения миокарда и, тем самым, неблагоприятно влиять на прогноз жизни пациентов с АГ и ИБС. Достаточно часто при использовании данной лекарственной формы наблюдается и синдром отмены. Использование же таблеток нифедипина создает меньшие колебания препарата в крови, реже вызывая описанные выше нежелательные эффекты.

В последнее время был создан ряд лекарственных форм АК пролонгированного действия, позволяющих добиться более длительного и стабильного эффекта. Продление эффекта достигается двумя способами: использование препарата иной химической структуры, обладающих более длительным эффектом полувыведения (амлодипин), либо применением специальных технологий при изготовлении таблеток, обеспечивающих постепенное высвобождение препарата из них.

В последние годы в арсенале кардиологов появился новая пролонгированная форма нифедипина - Нифекард XL (фармацевтическая компания «Lek», Cловения), об эффективности использования которого для антигипертензивной терапии появляются новые литературные данные [18]. Показана эффективность монотерапии: в суточной дозе 30-60 мг препарат не ухудшал суточный профиль АД, уменьшая вариабельность АД, одного из основных параметров, определяющих поражение органов-мишеней.

Факт нормализации артериального давления у подавляющего числа больных гипертонической болезнью был подтвержден и при его суточной регистрации АД на фоне приема Нифекарда XL. Весьма существенным качеством данного препарата следует признать отсутствие неблагоприятного воздействия на физиологические колебания АД. При приеме препарата суточный ритм АД не нарушался, у больных сохранялся достаточно выраженный период давления день-ночь.

К числу положительных качеств Нифекарда XL следует отнести отсутствие неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен, что дает основание врачам назначать его больным артериальной гипертонией, страдающим сахарным диабетом и/или дислипидемией. Назначение препарата не оказывает токсического действия на функцию печени и почек, в этой связи не исключается возможность назначения препарата больным с артериальной гипертонией и нетяжелыми поражениями печени и почек.

Следовательно, Нифекард XL, являющийся одним из представителей антагонистов кальция и относящийся ко второму поколению дигидропиридиновой группы длительно пролонгированного действия, можно рекомендовать для более широкого использования во внебольничных лечебных учреждениях при лечении больных артериальной гипертонией. Побочные эффекты препарата (головная боль, пастозность голеней) встречаются в единичных наблюдениях.

К настоящему времени не вызывает сомнений эффективность АК в лечении АГ. Проводимые исследования в этой области касаются, в основном, оценки сравнительной эффективности отдельных групп антигипертензивных препаратов прежде всего по их воздействию на прогноз заболевания и развития неблагоприятных событий. Существенно больший интерес представляет изучение использования АК у больных хронической ИБС. Антиангинальный эффект препаратов группы АК известен довольно давно, окончательный же ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств АК должны дать два крупнейших исследования CAMELOT (3000 больных) и ACTION(6000 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина [19] и новой лекарственной формы нифедипина [20] соответственно на отдаленные исходы ИБС.

Тем не менее, уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем три основных цели: устранение или уменьшение ишемии миокарда, улучшение качества жизни больных и улучшение прогноза - отдаленного исхода заболевания. Основными направления лечения можно считать следующие: антиатеросклеротическое, антитромботическое, антиангинальное или антиишемическое (в случаях безболевой ишемии миокарда).

Таким образом, АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие. Эти характеристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (1997 г.) и Американского колледжа кардиологов (1999 г.) АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии - как в виде монотерапии (в случае противопоказаний к b-блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b-блокаторами и нитратами. Наиболее рациональными являются комбинации производных дигидропиридинов (пролонгированные формы нифедипина (Нифекард XL), амлодипин) с b-блокаторами [29]. Антагонисты кальция особенно показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии и эпизодов безболевой ишемии.

Как было показано выше, АК уверенно занимают все новые позиции в лечении наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но существует в клинике внутренних болезней существенный раздел, в котором лидерство АК не может к настоящему времени оспорить ни один препарат. Это проблема лечения легочного сердца. Как известно, легочное сердце - представляет собой гипертрофию и дилатацию правого желудочка, возникшую при заболеваниях, поражающих функцию или структуру легких, когда через уменьшение суммарного поперечника сечения сосудов легких (феномен Эйлера-Лилиестранда) в ответ на гипоксию происходит гипертрофия, а затем и дилатация правого желудочка [22]. Основной целью назначения АК при легочном сердце является снижение давления в малом круге кровообращения. По доступности, хорошей переносимости препараты данной группы лидируют в сравнении с применением простагландинов и ингаляциями оксида азота. Назначение АК должно проводится в соответствии с тактикой, отличной от их использования при АГ и ИБС. Так, необходимо тщательно титровать дозу препарата, начиная с малых доз, подбор дозы зависит от уровня давления в легочной артерии, следует дифференцировать значимость побочных эффектов, положительный эффект АК наступает как правило через месяц от начала терапии [23].

Таким образом, почти пятидесятилетний опыт использования антагонистов кальция для лечения наиболее распространенной патологии в клинике внутренних болезней убеждает нас в высокой эффективности и достаточной безопасности препаратов этой группы. В ряде случаев они являются препаратами выбора, то есть превосходят по эффективности препараты других групп, чем обусловлена сохраняющаяся популярность антагонистов кальция среди практикующих врачей.

1. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.

2. The MRFIT Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465-77.

3. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;39(2):4-9.

4. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство для врачей. Москва, «Ремедиум», 1999.

6. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Lancet 1990;335:765-74.

7. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO ISH Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

8. The 6th report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46

9. The ALLHAT Officers and coordinators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA 2000;283:1967-75

10. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6

11. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem study: An intervention study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication.

12. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication.

13. Tulenko TN, Laury-Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997;62 (suppl 2):S55-S66.

14. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW, et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol 1990;31:275-81.

15. Buington RP, Chen J, Furberg CD, Pitt B. Effect of amlodipine on cardiovascular events and procedures (abstr). J Am Coll Cardiol 1999;31(Suppl A):314 A.

Место антагонистов кальция в современной кардиологии

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных? Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов? Общая характеристика антагонистов кальция Эту группу препаратов объединяет способность об

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных?
Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов?

Общая характеристика антагонистов кальция

Эту группу препаратов объединяет способность обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки по так называемым медленным кальциевым каналам. Таким образом антагонисты кальция могут воздействовать на гладкомышечные клетки сосудов, клетки миокарда, клетки проводящей системы сердца.

Несмотря на это общее свойство, антагонисты кальция представляют собой достаточно разнородную группу препаратов. Это объясняется тем, что разные представители этой группы в неодинаковой степени воздействуют на различные органы. Так, дигидропиридиновые антагонисты кальция (или дигидропиридины), основным представителем которых является нифедипин, действуют в первую очередь на гладкую мускулатуру периферических сосудов. За счет этого дигидропиридины обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. Дигидропиридины не влияют на проводящую систему сердца и на функцию синусового узла. В терапевтических дозах они не уменьшают сократимости миокарда (табл. 1).

Фенилалкиламины (основной представитель — верапамил) и бензотиазепины (основной представитель — дилтиазем) в первую очередь влияют на миокард (отрицательное инотропное действие) и на проводящую систему сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, замедляя атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, поэтому их называют также замедляющими пульс антагонистами кальция. Замедляющие пульс антагонисты кальция в значительно меньшей степени, чем дигидропиридины, расширяют периферические сосуды.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Описанные выше отличия в действии разных групп антагонистов кальция в значительной степени определяют особенности их клинического применения. Это касается не только (и не столько) показаний к применению препаратов, сколько противопоказаний к их назначению. Дигидропиридиновые антагонисты кальция вообще и нифедипин в частности могут назначаться в тех случаях, когда противопоказан прием не только b-адреноблокаторов, но и замедляющих пульс антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема: при выраженной синусовой брадикардии, синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости.

Следует заметить также, что антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ингибиторы АПФ). Антагонисты кальция не имеют таких неприятных побочных действий, как кашель (в отличие от ингибиторов АПФ), нарушения сексуальной функции (в отличие от b-адреноблокаторов и диуретиков).

Таким образом, антагонисты кальция зачастую могут рассматриваться как препараты выбора, то есть средства, которые должны в первую очередь назначаться больным хотя бы на том основании, что применение препаратов других групп невозможно или нежелательно. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, и нифедипин в частности, в этом плане играют особую роль, так как спектр противопоказаний у них самый маленький.

Эффективность антагонистов кальция при различных сердечно-сосудистых заболеваниях

По эффективности антагонисты кальция сравнимы с другими препаратами, использующимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Если говорить об антигипертензивном эффекте при лечении больных артериальной гипертонией, то авторы многочисленных работ показали, что этот эффект у антагонистов кальция выражен в такой же степени, как и у b-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ. Более того, в ходе некоторых исследований удалось продемонстрировать, что антигипертензивный эффект дигидропиридиновых антагонистов кальция существенно превосходит такой же эффект ингибиторов АПФ.

Доказано положительное влияние антагонистов кальция на такой важный показатель тяжести артериальной гипертонии, как гипертрофия левого желудочка. В ряде исследований была продемонстрирована способность этих препаратов, и в первую очередь нифедипина, препятствовать прогрессированию гипертрофии левого желудочка и даже вызывать ее обратное развитие.

Если говорить об антиангинальном действии, то здесь антагонисты кальция также не уступают другим антиангинальным препаратам. В ряде исследований было показано, что выраженность антиангинального эффекта у антагонистов кальция такая же, как у нитратов и b-адреноблокаторов. Более того, некоторые исследования, целью которых было изучение особенностей индивидуальных реакций на прием антиангинальных препаратов, продемонстрировали, что у части больных эффект от терапии антагонистами кальция гораздо более выражен, чем при лечении другими антиангинальными препаратами.

Так, исследование КИАП, в ходе которого сравнивалась эффективность трех стандартных антиангинальных препаратов — изосорбида динитрата, пропранолола и нифедипина — на одних и тех же больных, показало, что у 19% пациентов нифедипин в разовой дозе 20-30 мг являлся самым эффективным антиангинальным препаратом, т. е. существенно превосходил по выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрат (10-20 мг) и пропранолол (40-80 мг).

Необходимо подчеркнуть также, что нифедипин не так часто, как нитраты, вызывает головную боль. Поэтому у части больных, плохо переносящих прием нитратов именно из-за головной боли, нифедипин может рассматриваться как основной антиангинальный препарат, предотвращающий приступы стенокардии.

Различные лекарственные формы антагонистов кальция

Первоначально все антагонисты кальция использовались в виде таблеток, которые для достижения постоянного эффекта необходимо было принимать три или четыре раза в день (антагонисты кальция первого поколения).

Недостатком короткодействующих лекарственных форм является не только небольшая продолжительность действия, но и способность быстро создавать высокую концентрацию препарата в крови. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция быстрое нарастание концентрации препарата в крови способно привести к избыточной вазодилатации, следствием которой может стать значительное снижение артериального давления, покраснение кожных покровов, чувство жара, рефлекторное появление тахикардии. Быстрый спад, следующий за нарастанием концентрации препарата, также может создавать почву для нежелательных явлений, в первую очередь для появления так называемого синдрома отрицательного последействия (являющегося частным случаем синдрома отмены). Последний может проявляться значительным повышением артериального давления, усугублением ишемии миокарда у больных ИБС и даже провокацией приступов стенокардии.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе Ia относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе Ib относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови. Иногда выделяют третье поколение антагонистов кальция, к которым относят амлодипин и лацидипин. Однако такую классификацию вряд ли можно считать оправданной, поскольку эти два препарата являются представителями группы дигидропиридинов и ничем не отличаются от них по фармакологическим свойствам. По продолжительности же действия, хотя и довольно значительной, они не превосходят такие препараты нифедипина, как, например, нифедипин-ГИТС (осмо-адалат).

Осмо-адалат способен создавать равномерную концентрацию нифедипина в течение не менее 24 часов. Некоторые исследования показали, что длительность действия этого препарата также составляет более суток. Важно, что и частота побочных действий при использовании этой лекарственной формы нифедипина оказалась значительно более низкой, чем при использовании таблеток нифедипина обычной продолжительности действия.

Проблема безопасности длительного назначения антагонистов кальция

Высокая эффективность антагонистов кальция и относительно узкий спектр противопоказаний к их назначению способствовали тому, что к середине 90-х годов они вошли в число наиболее широко назначаемых в кардиологии лекарственных средств. Одновременно ученых заинтересовал вопрос, как влияет длительное назначение антагонистов кальция на прогноз заболевания. Несмотря на то что к настоящему времени накоплен огромный опыт длительного лечения различными антагонистами кальция больных с самыми разнообразными сердечно-сосудистыми заболеваниями, единства мнений в этом вопросе не существует. К сожалению, суждения тех или иных авторов по данному вопросу в определенной степени зависят и от их коммерческих связей с фирмами — производителями лекарственных препаратов (выпускающими либо сами антагонисты кальция, либо препараты, являющиеся их конкурентами) — этот факт нашел подтверждение в специальном исследовании.

На самом деле о способности некоторых антагонистов кальция оказывать отрицательное влияние на прогноз заболевания в определенных ситуациях известно давно. Еще в середине 80-х годов в ряде исследований было продемонстрировано, что назначение нифедипина короткого действия (особенно без сопутствующего применения b-адреноблокаторов) способно ухудшить прогноз заболевания при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда. Назначение верапамила и дилтиазема больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим нарушенную функцию левого желудочка, также ухудшало прогноз жизни больных. Эти факты, требовавшие лишь уточнения показаний к назначению антагонистов кальция, вовсе не свидетельствовали о необходимости отказа от их применения.

В табл. 3 сформулированы основные показания к назначению антагонистов кальция, основанные на анализе всех накопленных к настоящему времени данных об эффективности и безопасности этих препаратов. Необходимо подчеркнуть, что показания к назначению в определенной степени отличаются для разных подгрупп антагонистов кальция.

Создание новых лекарственных форм антагонистов кальция позволило повысить безопасность лечения этими препаратами. В настоящее время имеется достаточно много доказательств того, что грамотное назначение антагонистов кальция может существенно улучшить прогноз жизни. Так, например, крупное многоцентровое исследование INSIGHT, в ходе которого изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС (препаратом осмо-адалат) у больных артериальной гипертонией, показало, что более чем трехлетний прием этого препарата (у большинства больных в виде монотерапии) приводил к стойкому снижению АД. Таким образом, это средство не только оказалось безопасным, но и позволило существенно снизить смертность.

Заключение

На основании вышеизложенного можно отметить, что пролонгированные антагонисты кальция играют существенную роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. При грамотном назначении этих препаратов (с учетом показаний и противопоказаний к их использованию) они способны существенно улучшить состояние больных и являются вполне безопасными.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)

Annotation
The article covers calcium antagonist use for secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of calcium antagonists are discussed.

КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Важным аспектом лечения больных ИБС является вторичная профилактика - предупреждение осложнений, таких как дестабилизация стенокардии (СТ), развитие инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти. Целый ряд положительных свойств антагонистов кальция (АК) позволяет применять их как эффективные средства для улучшения прогноза больных ИБС.

Эпидемиологические исследования, проведенные во Фремингеме, установили прямую связь между частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое и прогнозом заболеваний. Риск летальных исходов прямо зависит от ЧСС в покое - чем она выше, тем меньше продолжительность жизни больных [1].

Улучшение прогноза при урежении ритма может быть опосредовано рядом причин: если уменьшается ЧСС, потребность миокарда в кислороде в минуту снижается, что обеспечивает его лучшую доступность к участкам миокарда, снабжаемым пораженными коронарными артериями. Кроме того, урежение ЧСС приводит к удлинению диастолы, во время которой происходит коронарный кровоток, и увеличивается время перфузии миокарда. Увеличение миокардиального кровотока в течение каждой минуты улучшает кровоснабжение наиболее ранимых отделов миокарда - субэндокардиальных слоев.

Недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) обладают кардиодепрессивным эффектом и урежают ЧСС. Этот эффект может быть мало выражен в состоянии покоя, но отчетлив во время физической нагрузки. Урежающие ЧСС АК влияют на преднагрузку, хотя и в меньшей степени, чем дигидропиридины, активны в предупреждении спазма коронарных артерий и оказывают антиагрегантное действие. Кардиопротекторный эффект урежающих ЧСС АК доказан в эксперименте и в клинике при предупреждении развития повторного инфаркта [2,3,4].

Влияние антагонистов кальция на гипертрофию левого желудочка

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является одним из факторов, влияющих на прогноз больных не только гипертонической, но и ИБС [5]. У больных СТ с ГЛЖ потребность миокарда в кислороде возрастает из-за увеличения массы миокарда и относительного уменьшения плотности капиллярной сети. Мета-анализ, проведенный Dahlof et al. [6] показал, что АК уменьшают массу ЛЖ на 10%, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - на 16%. В подавляющем большинстве случаев в анализировавшихся работах использовался нифедипин, принимаемый дважды в день.

Вместе с тем известно, что дигидропиридины короткого действия недостаточно эффективны при редукции ГЛЖ, что связывают с повторными эпизодами симпатической стимуляции [7]. В то же время при использовании нифедипина ультрадлительного действия масса левого желудочка в течение года уменьшалась на 19%, что сопоставимо с эффектом ИАПФ [8].

Антиатеросклеротическое действие антагонистов кальция

Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что АК уменьшают площадь атеросклеротического поражения [9], и, кроме того, обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

Эндотелиальная протекция может быть достигнута вследствие различных механизмов, включающих подавление синтеза эндотелина [10], снижение его вазоконстрикторного эффекта и улучшение эндотелий зависимого расслабления [11], антиоксидантным эффектом [12] и снижением внутрисосудистого давления. Все это ведет к поддержанию целостности эндотелия сосудистой стенки. АК предупреждают аномальный вазоконстрикторный эффект коронарных артерий во время физической нагрузки у больных артериальной гипертензией (АГ), что также создает предпосылки для сохранения целостности эндотелия [13].

В эксперименте показан антиоксидантный эффект АК. Нифедипин, дилтиазем, верапамил снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), что было установлено на основании изучения скорости образования малондиальдегида (МДА) в ответ на продукцию свободных радикалов [12], однако пока неясно, приводят ли АК к аналогичному эффекту при длительном пероральном приеме, и какое клиническое значение имеют их антиоксидантные свойства.

Существенное значение в реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта АК имеет их антиагрегантная активность [14]. Антиагрегантное действие АК может быть связано с уменьшением ответа цитозольного Са во время активации тромбоцитов и стимуляцией выработки эндотелий зависимого расслабляющего фактора, который, в свою очередь, также обладает антиагрегантной активностью [15].

Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек. Этому же способствует ингибиция тромбоцитарного фактора роста [11], уменьшение пролиферации интимы, роста и миграции ГМК, формирование эфиров холестерина, однако эти способности проявляются лишь при использовании АК в высоких концентрациях, не применяемых в клинике [16].

В проспективном многоцентровом исследовании INTACT было установлено, что длительное применение нифедипина в дозах 80-100 мг предупреждает развитие новых атеросклеротических изменений в коронарных артериях [17]. Имеются также данные о том, что АК могут усиливать эффект статинов при замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза, независимо от изменений общего холестерина [18].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА

Противоаритмическим действием обладают верапамил и дилтиазем [19,20]. Верапамил относится к 4 классу антиаритмических препаратов и обладает способностью блокировать медленные Са, Са-Na и Na каналы клеточной мембраны. Он тормозит максимальную скорость деполяризации (фаза 0 потенциала действия) и уменьшает амплитуду потенциала действия (ПД) клеток с медленным ответом. К их числу относятся клетки синусного и АВ-узлов, поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье.

Кроме того, препарат укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом, что обусловлено влиянием на калиевые каналы, и удлиняет эффективный рефрактерный период (ЭРП), так как инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой [21].

Верапамил угнетает физиологический и аномальный автоматизм клеток СУ и АВ-соединения, замедляет сино-атриальное (СА) и АВ-проведение возбуждения, уменьшая тем самым способность АВ-узла проводить предсердные импульсы к желудочкам, и практически не влияет на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость [19].

Основным показанием для назначения верапамила и галлапамила являются наджелудочковые артимии, и, прежде всего - приступы АВ-реципрокной тахикардии [22, 23]. У больных со скрытым или явным синдромом WPW при ортодромной тахикардии верапамил может использоваться, однако для купирования только пароксизмов с узкими комплексами QRS.

Препарат высоко эффективен для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяется также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, постуральной) [22, 24]. Применение верапамила (особенно внутривенное) при мерцательной тахиаритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как он может ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращение желудочков.

С 80-х годов известна разновидность желудочковой тахикардии, чувствительной к верапамилу (идиопатическая ЖТ), при которой длительный прием препарата предупреждает рецидивы в течение нескольких лет [25]. Дилтиазем незначительно укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. Его действие на СУ и АВ-соединение подобно действию верапамила, поэтому также, как верапамил, дилтиазем используется для лечения наджелудочковых аритмий.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Основным механизмом, обеспечивающим гипотензивное действие АК, является их способность снижать периферическое сосудистое сопротивление. Современные представления о лечении АГ базируются на том, что антигипертензивные препараты должны не только обеспечивать равномерное снижение АД в течение всех суток, но и предупреждать поражение органов-мишеней и развитие осложнений, улучшая прогноз больных.

АК первого поколения (особенно дигидропиридины) приводят к быстрому и выраженному падению АД с быстрым же возвращением его к исходному уровню, что сопровождается рефлекторным возрастанием симпатической активации. Препараты пролонгированного действия - медленно высвобождающиеся формы нифедипина, верапамила и дилтиазема и дигидропиридиновые производные второго (фелодипин) и третьего поколения (амлодипин), обладающие длительным периодом полувыведения, позволяют избежать побочных эффектов, свойственных АК первого поколения [26].

Медленно высвобождающийся верапамил обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24 часов. Учитывая угнетающее действие верапамила на СУ, его можно успешно применять у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, если имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов [27].

Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; он не снижает почечный кровоток [28]. При длительном приеме не наблюдается влияния на содержание электролитов, глюкозы и липидов сыворотки крови. Нифедипин в виде длительно высвобождающихся форм является эффективным средством при лечении умеренной гипертензии и не приводит к значимой тахикардии, однако может вызывать диуретический, натрий- и калийуретический эффект и повышение уровня мочевой кислоты [26].

В многоцентровых исследованиях было показано, что гипотензивный эффект амлодипина, относящегося к препаратам ультрадлительного действия, не уступает таковому атенолола, гипотиазида и капотена. Он не вызывает рефлекторной тахикардии [29].

Уменьшение массы левого желудочка является одной из задач при лечении пациентов с АГ. При длительной эффективной гипотензивной терапии ГЛЖ претерпевает обратное развитие, если одновременно не стимулируются факторы роста. При этом препараты, используемые при лечении гипертензии, не должны вызывать электролитных нарушений, стимулировать или усугублять инсулинорезистентность, повышать симпатическую активность.

Такие препараты, как дигидропиридиновые производные длительного и ультрадлительного действия, особенно в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток, увеличивают податливость крупных артерий и предупреждают активацию ростовых факторов, и являются средствами выбора при лечении больных АГ с ГЛЖ.

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Больные АГ могли получать АК в связи с ИБС, которая сама по себе повышает риск неблагоприятного исхода. Кроме того, использовались быстро высвобождающиеся формы. Несмотря на предписание принимать препараты 3-4 раза в день, большинство больных принимали их 1-2 раза в день, провоцируя рефлекторную тахикардию, которая является дополнительным фактором риска неблагоприятного исхода.

Furberg [31] на основании мета-анализа результатов нескольких многоцентровых исследований заключил, что коротко действующие дигидропиридины с увеличением дозы достоверно повышают риск смерти у больных острыми формами ИБС: при использовании дозы 30-50 мг/сут относительный риск составлял 1,06, при дозе 60 мг/сут - 1,18 и при дозе 80 мг/сут- 2,83. Однако мета-анализ включал данные не всех исследований, при этом основным материалом явились трайлы, включавшие больных с высоким риском смерти.

Неадекватно оценивалась также статистическая достоверность и неправильно суммировалось количество больных, упоминавшихся в предшествующих трайлах. При скорректированных данных оказалось, что риск смерти недостоверно отличается от такового в группе сравнения при применении коринфара в дозах 30-60 мг/сут [34].

Pahor et al. [35] связывали повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц пожилого возраста, по сравнению с больными АГ, леченными бета-блокаторами или ИАПФ, с антиагрегантным действием АК. Согласно данным, приводимым авторами, частота кровотечений была больше у больных, получавших коротко действующие АК. Однако результаты этого наблюдения также должны интерпретироваться с осторожностью. Нет сведений о длительности и деталях лечения, данных о том, что больные получали АК непосредственно перед желудочным кровотечением.

Установлено, что ионы Са играют существенную роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза или программируемой клеточной смерти. Апоптоз - составная часть эмбриогенеза, инволюции органов, защиты организма против аутоиммунных процессов, рака, ишемии и атеросклероза, он принимает участие в дегенеративных процессах при старении [32, 36, 37].

Теоретически, АК, влияя на апоптоз, могут снижать естественную устойчивость организма к росту и распространению опухолевых клеток, в связи с чем Pahor с соавт. [32] выдвинули предположение, что АК при длительном лечении могут увеличивать риск развития рака. Данными для такого предположения послужили результаты анализа лечения АГ госпитализированных больных пожилого возраста (средний возраст к началу наблюдения - 77.8 лет). Однако лишь незначительная часть пациентов получала АК в виде монотерапии, характер терапии оценивался однократно только в начале наблюдения, не учитывались изменения терапии в процессе лечения.

Поскольку больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы госпитализируются значительно чаще, чем лица без аналогичных заболеваний, вероятность выявления опухоли в стационарах значительно выше, чем в амбулаторных условиях. Наконец, у наблюдавшихся больных были диагностированы различные виды опухолей, имеющих различный патогенез, что не позволяет однозначно оценивать применение АК как триггерный механизм канцерогенеза. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования Olsen [38] и данные кооперативного исследования STEPHY-II [39] также показали, что применение АК в течение трех лет не увеличивало риск развития опухолей у пожилых людей.

Большой клинический опыт многоцентровых исследований подтверждает отсутствие тяжелых осложнений при многомесячном использовании длительно действующих дигидропиридинов и АК, урежающих ЧСС [40, 41, 21]. Что касается дигидропиридинов короткого действия, то, несмотря на критическое отношение к результатам мета-анализа Furberg с соавт. [31], общепринятым в настоящее время является представление, что коринфар короткого действия при использовании в больших дозах (более 60 мг в сут) может приводить к ухудшению течения ИБС, и по возможности должен заменяться препаратами с длительным периодом полужизни.

В опытах на животных была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства АК дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [42, 43].

В то же время верапамил и амлодипин в эксперименте и клинических испытаниях не оказывали неблагоприятного влияния на плод [44], однако опыт их использования у беременных недостаточно велик, чтобы можно было рекомендовать эти препараты для широкого применения. Во всяком случае беременность не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения амлодипина и верапамила, однако по возможности следует избегать их применения в первом триместре беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, антагонисты кальция являются гетерогенной группой соединений, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, благодаря чему они относятся к наиболее распространенным препаратам при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия в свойствах препаратов и их особенности должны учитываться при их назначении больным с различными патологическими состояниями. При длительной терапии отдается предпочтение препаратам пролонгированного действия, так как они обладают менее выраженными побочными эффектами. Показания к применению различных антагонистов кальция каждой из групп представлены в таблице 1.

Показания к применению антагонистов кальция

Дилтиазем и верапамил урежают ЧСС при фибрилляции предсердий, используются при суправентрикулярных пароксизмальных тахикардиях

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимых кальциевых каналах.

Выделяют шесть типов потенциалзависимых кальциевых каналов. Важнейшее значение в сердечно-сосудистой системе имеют каналы L- и Т-типа, которые находятся в гладких мышцах сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, в кардиомиоцитах, в клетках синусового и антриовентикулярного узлах.

Механизм действия антагонистов кальция

Антагонисты кальция, блокируя кальциевые каналы, способствуют расслаблению непосмугованих мышц сосудов (артериальная вазодилатация); вызывают уменьшение сократительной способности миокарда (отрицательный инотропный эффект); уменьшение частоты сердечного ритма (отрицательный хронотропный эффект); замедление проводимости (отрицательный дромотропный эффект); тормозят агрегацию тромбоцитов путем подавления синтеза тромбоксана; ликвидируют эндотелиальную дисфункцию путем увеличения продукции вазорелаксуючого фактора (NО) и угнетение синтеза вазоконстриктора-эндотелина-1; осуществляют гиполипидемическое действие (уменьшают содержание ЛПНП и повышают концентрацию ЛПВП; тормозят секрецию инсулина и глюкагона; увеличивают почечный кровоток, уменьшают протеинурию.

Классификация антагонистов кальция:

Первое поколение

Второе поколение ІІ-а

Второе поколение ІІ-b

Третье поколение

Дигидропиридины

Нифедипин (кардафен, одалат, кордипин)

Фелодипин (флозел, плендил)

Амлодипин (норваск, стамло)

Фенилалкиламины

Верапамил, (изоптин, финоптин, калан)

Бензотиазапины

Дилтиазем (диазем, дилакор, тиазем)

Производные фенилалкиламина и бензотиазепина влияют на сердце (антиаритмическое действие). Производные дигидропиридина влияют преимущественно на тонус мышечной стенки сосудов («вазоселективное действие»). Бензотиазепина занимают промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилалкиламинамы.

Фармакокинетика антагонистов кальция

Антагонисты кальция активно связываются с белками в крови. Данные о фармакокинетике антагонистов кальция приведены в таблице:

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) - как действуют и когда используются

Выпускник медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.

Запись опубликована: 27.01.2021
Reading time: 3 минут чтения

Блокаторы кальциевых каналов - это препараты, обычно назначаемые врачами для лечения высокого кровяного давления и других состояний.

Каков механизм действия таких лекарств? При каких состояниях чаще всего назначают блокаторы кальциевых каналов? Какие побочные эффекты они могут вызвать? Какие противопоказания к их применению?

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов - это препараты, препятствующие поступлению кальция в клетки. Кальций - это элемент, который играет важную роль в сокращении мышечных клеток, в том числе стенок кровеносных сосудов и клеток сердечной мышцы (кардиомиоциты).

При расслаблении мышечных клеток в кровеносных сосудах, они расширяются, что снижает кровяное давление. В результате действия блокаторов кальциевых каналов на кардиомиоциты сердце работает медленнее и меньше сокращается, а из-за расширения коронарных артериол к нему поступает больше кислорода.

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов

Антагонисты кальциевых каналов - это препараты, часто назначаемые гипертензиологами или кардиологами, поскольку они используются, среди прочего, в случае гипертонии, особенно у пожилых пациентов.

Кроме того, они благотворно влияют на состояние сердца - их часто рекомендуют при симптомах ишемической болезни сердца, а также обладают антиаритмическим действием. Кроме того, они:

подавляют агрегацию тромбоцитов, т.е. обладают антитромботическим действием;
снижают накопление холестерина и триглицеридов в кровеносных сосудах.

Блокаторы кальциевых каналов - это лекарства, отпускаемые по рецепту, которые выбирает врач в зависимости от состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов

Ингибиторы кальциевых каналов можно разделить на две группы в зависимости от их химической структуры и целевого участка действия:

Производные дигидропиридина - к ним относятся нифедипин (например. Cordafen), амлодипин, фелодипин (например. плендил), лацидипин, лерканидипин, исрадипин, нитрендипин (например. Нитресан).
Недигидропиридиновые производные . К ним относятся Верапамил, дилтиазем.

Первая группа оказывает более сильное воздействие на кровеносные сосуды (расширяет их), а вторая группа отвечает за благотворное влияние на сердце, а точнее на клетки сердечной мышцы и коронарные артериолы, поставляющие кислород в сердце.

В результате действия недигидропиридиновых производных частота сердечных сокращений замедляется, а его сократимость снижается. Расслабляя коронарные артерии, в сердце поступает больше кислорода, что улучшает его питание.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Основные побочные эффекты ингибиторов кальциевых каналов:

брадикардия (замедление пульса);
атриовентрикулярная блокада;
головные боли;
гипотония;
запор;
покраснение кожи вместе с ощущением жара и жжения;
периферические отеки (например, стоп и голеней);
реже аллергические симптомы, в т. ч. сыпь.

Если вы испытываете какие-либо из перечисленных побочных эффектов, очень важно проконсультироваться с врачом, который оценит событие и при необходимости предпримет соответствующие действия. Ведь безопасность лечения важнее всего.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Противопоказания к применению блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов не следует применять у всех пациентов. э

В случае применения недигидропиридиновых производных противопоказаниями являются:

выраженная симптоматическая брадикардия;
синдром нарушения работы синоатриального узла;
атриовентрикулярная блокада;
синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
недостаточность кровообращения;
гипотония.

Пациенты, страдающие перечисленными ниже состояниями, не должны принимать производные дигидропиридина:

недостаточность кровообращения;
гипотония;
расширенный стеноз аортального клапана;
обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия;
нестабильная стенокардия;
состояние после инфаркта миокарда.

Блокаторы кальциевых каналов и грейпфрутовый сок

Интересно, что во время приема блокаторов кальциевых каналов не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок. Это связано с тем, что вещества, содержащиеся в грейпфрутах и других цитрусовых, подавляют активность микросомальных ферментов в печени и стенках кишечника. В этом случае речь идет о цитохроме Р-450, отвечающем за метаболизм блокаторов кальциевых каналов.

Подавление активности цитохрома Р-450 может угнетать метаболизм препарата и, как следствие, усиливать его действие. В результате можно ожидать чрезмерного падения давления. Чтобы гарантировать безопасность блокаторов кальциевых каналов, лекарства лучше всего запивать стаканом кипяченой воды комнатной температуры.

Читайте также: