Метотрексат при ревматических болезнях у детей

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1-2 ч при пероральном и через 30-60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).

50-60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3-10 ч при введении низких и 8-15 ч — высоких доз метотрексата. 80-90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м 2 ), средние (разовая доза 100-1000 мг/м 2 ) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м 2 ).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15-20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30-50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2-3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50-150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2-3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4-7 дней; или 500-1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36-42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2-3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000-1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1-6 ч) с повторением через 1-3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2-0,5 мг/кг массы тела или 8-12 мг/м 2 через каждые 2-3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м 2 . После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6-8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10-50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5-15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5-5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5-25 мг в неделю, еженедельная доза — 10-25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Меры предосторожности

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2-3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Кардиоревматологическое отделение

ПАМЯТКА ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕТОТРЕКСАТА У ДЕТЕЙ и ПОДРОСТКОВ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Обобщающий термин ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) включает в себя гетерогенную группу заболеваний, при которых артрит неясной этиологии возникает в возрасте до шестнадцати лет.

В основе лечения ЮИА лежит применение базисных противовоспалительных препаратов. Наиболее эффективным является метотрексат и считается «золотым стандартом» в лечение этого заболевания у детей. Основная цель медикаментозной терапии - затормозить и, возможно, остановить прогрессирование болезни, сохранить функцию суставов, уменьшить боль и улучшить качество жизни пациента. Основные препараты метотрексата у детей (методжект, метотрексат Эбеве, метортрит).

В чем преимущества метотрексата?

- один из самых эффективных базисных

- может применяться при любой стадии ревматоидного артрита

- наиболее длительный опыт применения

- нежелательные явления хорошо известны и контролируемы

- простой контроль лечения и невысокая стоимость

Метотрексат не начинает действовать немедленно, обычно, эффект появляется через 4 - 8 недель после начала терапии. Прогрессивное улучшение ЮИА наблюдается в течение первых шести месяцев. После этого терапия может продолжаться длительное время, даже годы. Перерыв в лечении обычно вызывает обострение заболевания.

Даже если назначать метотрексат в низких дозах, существует вероятность возникновения нежелательных явлений, поэтому вашему ребенку необходимо регулярно проходить осмотры и лабораторный контроль, сроки и объем которых определяет лечащий врач с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления - снижение аппетита, тошнота, рвота или расстройство желудка, стоматит, экзема или зуд, гематологические нарушения. В виде инъекций метотрексат более эффективен и вызывает меньше нежелательных явлений со стороны желудочно - кишечного тракта. Для снижения частоты возникновения нежелательных явлений, во время лечения метотрексатом необходимо одновременное назначение фолиевой кислоты, которую не следует применять в течение 24 часов до и после введения метотрексата. При появление нежелательных явлений, пожалуйста, свяжитесь с Вашим лечащим доктором. Регулярный контроль эффективности и нежелательных явлений должен проводиться на протяжении всего времени лечения метотрексатом.

Не применяйте метотрексат в следующих случаях:

- у Вашего ребенка аллергия на метотрексат или любой из компонентов препарата

- у Вашего ребенка тяжелые заболевания печени, почек и крови

- Ваш ребенок страдает любым тяжелым инфекционным заболеванием, например туберкулезом или ВИЧ - инфекцией

- ваш ребенок болеет ветряной оспой или опоясывающим лишаем - если Вашему ребенку требуется введение вакцины, в первую очередь проконсультируйтесь с его врачом

Не следует вводить ребенку метотрексат если:

- Ваш ребенок чувствует себя плохо, и Вы не знаете причину

- если у Вашего ребенка имеются отклонения в анализах крови

- Ваш ребенок контактировал с больным ветряной оспой или сам болеет ветряной оспой

- присоединилась инфекция и назначен антибактериальный препарат

- если у Вашего ребенка температура тела более 38 градусов

Основные правила использования метотрексата в уже готовых к использованию шприцах:

- входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата

- вводите препарат только один раз в неделю в один и тот же день недели

- не удаляйте воздушный пузырек из шприца (для методжекта и метортрита), удалить воздух из шприца, удерживая его в вертикальном положении, иглой вверх и медленно нажимая на поршень (для метотрексата Эбеве).

- меняйте место инъекций

- вводите препарат под углом от 70 - 90 градусов

- храните препарат при комнатной температуре (ниже 25гр)

- обязательно проводите обследование ребенка

- транспортируйте Метотрексат в ручной клади во время полета

- в случае попадания содержимого шприца на кожу или в глаза, тщательно промойте пораженный участок водой в течение нескольких минут. Обратитесь к Вашему врачу, если Вас что - то беспокоит

- если ребенку необходимо принимать другие препараты или необходимо провести вакцинацию, посоветуйтесь с его врачом

- если у Вашего ребенка возник сухой кашель или остановка дыхание в период лечения метотрексатом, свяжитесь со своим лечащим врачом

- препарат во время лечения антибактериальными средствами необходимо временно отменить

Рекомендации в случае поездки:

Метотрексат храниться при температуре от 2 - 25 градусов. Во время полета Метотрексат необходимо всегда транспортировать вместе с вашей ручной кладью и быть готовым объяснить, что это за препарат и почему вы везете его с собой. Если Вашему ребенку перед путешествием необходима вакцинация, пожалуйста, сообщите об этом Вашему врачу. Если во время отдыха у Вашего ребенка возникла диарея и/или рвота, прекратите введения метотрексата и обратитесь за медицинской помощью.

Рекомендовано прерывать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновлять через 1 - 2 недели после операции. В случае предстоящей хирургической операции, проконсультируйтесь с Вашим доктором, должны ли Вы временно прекратить введении препарата.

Особенности использования метотрексата у подростков:

- одновременное употребление алкоголя может вызвать повреждение печени

- из - за выраженного тератогенного эффекта препарата, нельзя беременеть и кормить грудью во время терапии метотрексатом

- подросткам, ведущим активную половую жизнь, необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания, а так же всегда практиковать защищенный половой акт.

- не рекомендуется водить машину и работать с другими механизмами (если в период лечения испытывают утомляемость или головокружение)

При появлении вопросов, пожалуйста, свяжитесь со своим лечащим доктором.

«Золотой стандарт» в лечении ювенильного идиопатического артрита

Рассмотрены современные рекомендации по лечению больных ювенильным идиопатическимо артритом. Использование цитостатической терапии метотрексатом различных форм ювенильного идиопатического артрита является «золотым стандартом» лечения пациентов с этим забо

Modern recommendations on treatment of patients suffering from juvenile idiopathic arthritis were considered. Use of cytostatic therapy of different forms of juvenile idiopathic arthritis with methotrexat is a "gold standard" of treating patients suffering from this disease.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3-6 месяцев болезни [3].

«Золотым стандартом» в терапии ЮИА можно считать метотрексат (МТХ) [2] — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты.

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для преду­преждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

В 1988 г. МТХ был разрешен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для лечения ревматоидного артрита [4]. В настоящее время МТХ является основным препаратом в лечении ЮИА [2]. Популярные терапевтические рекомендации по назначению МТХ основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 1992 г. В ходе исследования сравнивались группы пациентов с устойчивым к терапии артритом: получающие низкую дозу МТХ (10 мг/м 2 /нед), получающие очень низкую дозу МТХ (5 мг/м 2 /нед) и получающие плацебо. Результатом исследования стало повышение дозы МТХ у «плохоотвечающих» на терапию пациентов, так как уже появился длительный опыт применения МТХ. Отчеты еще одного исследования поддерживают использование высоких доз МТХ (25-30 мг/м 2 или 0,8-1 мг/кг) у пациентов ЮИА, не отвечающих на стандартную дозу (10-15 мг/м 2 или 0,3-0,5 мг/кг) [5]. Однако только одно исследование применения МТХ у детей сравнило эффективность высоких доз (30 мг/м 2 ) МТХ со средней дозой МТХ (15 мг/м 2 ) [6]. Никакой разницы в эффективности и токсичности терапии замечено не было. Более того, это исследование включило только детей с ЮИА, которые до исследования уже имели опыт терапии стандартной дозой МТХ без эффекта. Современные тенденции раннего и агрессивного лечения артритов сопровождаются практическим использованием высоких начальных доз МТХ как попыткой предотвратить поздние осложнения и нетрудоспособность, несмотря на отсутствие объективных клинических исследований, сравнивающих токсичность и эффективность при начальной высокой дозе и стандартной дозе МТХ для поддержки такой практики. По этой причине ученые не могут прийти к единому мнению, с какой дозы стоит начинать терапию МТХ у детей с ЮИА [7].

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5-10 мг/м 2 /нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м 2 /нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3-17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3-6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1-2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3-4 месяца [8].

В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы немецкие рекомендации по лечению ЮИА [9]. При олигоартрикулярном варианте рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения ГК, при неэффективности такой терапии назначается МТХ. Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС, рекомендовано назначать ГК как локально, так и системно. На втором этапе назначается МТХ. При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-альфа, а при невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить его на препараты анти-ФНО-альфа. У больных с системным вариантом ЮИА, кроме НПВС, в дебюте назначаются ГК в виде пульс-терапии, на следующем этапе назначается МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией (рис. 2).

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м 2 /нед и высокая доза 30 мг/м 2 /нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м 2 /нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м 2 .

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м 2 ), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10-15 мг/м 2 /нед, при полиартритическом варианте в дозе 15-25 мг/м 2 /нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20-25 мг/м 2 /нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м 2 /нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезит­ассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

С. A. Wallace и соавт. разработали критерии «неактивной» болезни. «Неактивная» болезнь — это отсутствие суставов с активным артритом, отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфоаденопатии, связанной с ЮИА, отсутствие обострения увеита, нормальные значения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или уровня С-реактивного белка и объективный осмотр, подтверждающий отсутствие активной болезни [13]. Все больные были разделены нами на две группы: с активной и неактивной болезнью. Концентрация МТХ в сыворотке крови в этих группах никак не отличалась (табл. 2).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1-5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Использование цитостатической терапии (МТХ) является препаратом выбора во всех странах при терапии различных форм ЮИА и является «золотым стандартом» лечения пациентов с этим заболеванием.

Литература

  1. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767-778.
  2. Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347-356.
  3. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
  4. Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151-169.
  5. Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604-1607.
  6. Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191-2201.
  7. Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870-875.
  8. Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465-482.
  9. Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176-193.
  10. Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291-302.
  11. Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1-14.
  12. Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206-207.
  13. Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279-300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019-2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / N. V. Chichasova*, **, 1, Doctor of Medicine, Professor / A. M. Lila*, **, Doctor of Medicine, Professor / * FSBSI V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia / ** FSBEI FPE RMACPE MON Russia Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019-2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019-2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3-6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10-15 до 25-30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1-2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10-15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5-5,0 мг каждые 2-4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) 23. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6-12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4-8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Многолетний опыт применения МТ в лечении больных РА свидетельствует о его хорошей переносимости при длительном использовании [36]. Наиболее часто на фоне МТ отмечаются НЛР со стороны ЖКТ, печени и инфекции. Как правило, НЛР со стороны ЖКТ нетяжелые (гастралгии, нарушения стула, диспепсия), применение фолиевой кислоты позволяет существенно уменьшить их частоту, также как и перевод больного с оральной формы препарата на подкожную. Повышение концентрации трансаминаз отмечается в среднем у каждого 5-го пациента, получающего МТ, но увеличение их уровней более чем в 2 раза регистрируется всего у 1-2% больных [37].

В ранние сроки лечения МТ (через 3-4 недели от начала применения) может развиться пневмонит, клинически проявляющийся появлением сухого кашля, одышкой, гипоксемией. Это НЛР рассматривается как идиосинкразия, требует отмены МТ и назначения преднизолона (15-20 мг/сутки) до купирования симптомов [38, 39]. Другие нежелательные легочные реакции связаны преимущественно с развитием респираторных инфекций и пневмонии, что требует только перерыва в приеме МТ до купирования инфекции. По данным метаанализа [40] на фоне МТ отмечается минимальное увеличение риска всех легочных НЛР — 1,1 (95% ДИ 1,02-1,19). Кроме того, имеются данные об эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП в отношении поражения легких, связанного с РА [41, 42], одного из самых частых вне­суставных проявлений РА. Таким образом, риск развития НЛР на фоне лечения МТ, в первую очередь таких потенциально тяжелых, приводящих к необходимости прервать лечение МТ, как легочные и печеночные, представляется существенно преувеличенным, что должно послужить предостережением против необоснованной отмены МТ при РА [43].

Метотрексат в лечении ПсА

При ПсА, как и при РА, раннее назначение терапии и контроль за достаточностью эффекта на этапах лечения способствует лучшему клинико-функциональному и рентгенологическому исходам болезни, о чем свидетельствуют данные зарубежных наблюдательных когортовых исследований 45. Целью лечения ПсА, как и при РА, является достижение ремиссии или низкой активности болезни [47]. В соответствии с международными (Европейская противоревматическая лига — European League Against Rheumatism, EULAR, Международная лига ревматологических ассоциаций — League of Associations for Rheumatology, ILAR, и группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита — GRAPPA) и национальными рекомендациями 49 терапия больных ПсА зависит от субтипа болезни (рис. 4). При наличии периферического артрита показано как можно более раннее назначение БПВП, предпочтительно назначение МТ, особенно при наличии кожных поражений. При моно-/олигоартрите и наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как появление структурных повреждений, высокий уровень СОЭ/СРБ, развитие дактилита или поражения ногтей, также показан старт терапии МТ. При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов при данном субтипе ПсА назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при необходимости — внутрисуставное введение ГК, достижение цели лечения оценивают через 4 недели. Если цель в эти сроки не достигнута, также рекомендуется начало терапии МТ (или другими БПВП при невозможности назначить МТ). При аксиальной форме поражения БПВП не показаны, лечение начинают с НПВП ± внутрисуставное введение ГК с оценкой достижения цели за 4-12 недель.

МТ уменьшает активность артрита при ПсА. При оценке выраженности синовита по данным повторных биопсий синовиальной оболочки, взятых до назначения МТ и через 6-18 месяцев, было показано, что назначение МТ приводило к уменьшению пролиферации кроющего слоя, редукции инфильтрации подпокровного слоя лимфоцитами (CD3, CD4, CD8, CD68), редукции поликлональных CD4+ Т-клеток, некоторому уменьшению олигоклональных CD8 Т-клеток [51, 52]. У этих пациентов отмечалось и клинически достоверное уменьшение суставного индекса, числа припухших суставов, а также индекса активности болезни (DAS).

Данные об использовании МТ при ПсА немногочисленны, включают небольшие или неубедительные [53] исследования, а также ограниченное количество наблюдательных исследований. Так, при сравнении эффекта МТ у больных ПсА (n = 430) и РА (n = 1218) в течение двухлетнего наблюдения авторы не отметили различий в эффективности МТ при этих нозологиях: через 6 месяцев отмечено и при ПсА, и при РА уменьшение выраженности большинства параметров активности заболевания, а выживаемость терапии через 2 года составила 65% и 66% соответственно [54].

Количество РКИ, оценивающих эффективность монотерапии МТ при ПсА, ограничено, и они выполнены преимущественно в сравнении с ГИБП. Основываясь на данных исследования SEAM-PsA [59], в котором отмечается одинаковый эффект монотерапии МТ, монотерапии этанерцептом и даже комбинации МТ с этанерцептом в отношении уменьшения числа вовлеченных в процесс суставов, кожного поражения, энтезитов, дактилита и улучшения физической функции, эксперты EULAR сформулировали рекомендацию о необходимости быстрого назначения БПВП на ранней стадии ПсА, предпочтительнее МТ при имеющемся поражении кожи [47].

Следует указать, что системное применение МТ ассоциируется с достоверным снижением риска КВ-заболеваний как при РА, так и ПсА [62, 63], и при РА ассоциируется с 70% снижением смертности от КВ-причин (при ПсА этот аспект недостаточно изучен).

Заключение

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения МТ больным РА и пациентам с поражением периферических суставов при ПсА.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МТ при РА в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных [64], структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования) [65], что сопровождается улучшением функциональных способностей больного [64]. При ПсА МТ способен уменьшить активность артритов, энтезитов, кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного [47, 57]. Лечение МТ при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением КВ-осложнений при воспалительном поражении суставов [62, 63].

Применение подкожной формы МТ позволяет увеличить эффективность терапии и отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИПБ: в масштабном исследовании, включившем 35 640 больных РА, которым была назначена оральная форма МТ, было показано, что 20 041 больному потребовалось усиление терапии, так что в 87% случаев к оральной форме МТ был добавлен ГИБП, а 13% больных были переведены на подкожную форму МТ, и при 5-летнем наблюдении этим больным потребовался переход на комбинацию с ГИБП только в 28% случаях [66]. Оптимизация лечения МТ больных с периферическими артритами подразумевает переход с оральной формы МТ на подкожную при недостаточном эффекте или появлении симптомов непереносимости, а также предлагается сразу начинать терапию с подкожной формы с учетом ее большей биодоступности и нарастания концентрации препарата в плазме при необходимости увеличения дозы более 15 мг/неделю [67]. И инициация терапии подкожным МТ, и перевод с оральной формы на подкожную сопровождаются увеличением выживаемости терапии и за счет лучшей эффективности, и за счет лучшей переносимости [27-30, 67, 68].

Литература/References

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Читайте также: