Миопатии с накоплением липидов. Дефицит карнитина у детей

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Митохондриальным болезням свойственны разнообразные клинические проявления с преимущественным поражением нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Достаточно эффективное лечение указанных заболеваний до настоящего времени не разработано.

Трудности терапии нашли отражение в предлагаемых лечебных комплексах, влияющих на отдельные звенья сложного патогенеза митохондриальных болезней [Казанцева Л.З. и соавт., 2001; Николаева Е.А., 2010; Taylor R.W. et al., 1995; Tanaka J. et al. 1997; Shapira A., 1999]. По мнению многих авторов, одним из этапов патогенеза служит развивающаяся недостаточность карнитина, о чем свидетельствует низкое содержание общего и свободного карнитина в крови больных детей, накопление ацилкарнитинов [Hsu C.C. et al., 1995; Pancrudo J. et al., 2007; Haas R.H. et al., 2008].

Биологически активен и незаменим

Карнитин представляет собой низкомолекулярное соединение - производное аминомасляной кислоты, присутствующее в тканях в виде L-стереоизомера. Основным источником поступления этого биологически активного вещества в организм являются продукты питания животного происхождения: мясо, рыба, птица, молоко. Показано, что количество поступающего с пищей карнитина в 5-6 раз превышает его количество, синтезируемое организмом; в то же время меню взрослого человека обычно обеспечивает лишь около 1/3 потребности.

Эндогенное образование карнитина осуществляется клетками печени, почек и головного мозга путем трансформации аминокислот лизина и метионина. Кофакторами синтеза служат витамины С, В6, В3 и ионы железа. Образовавшийся карнитин транспортируется в скелетные мышцы и миокард - ткани, в которых содержатся основные запасы карнитина, что обусловлено высокой активностью в них липидного обмена. Важное значение карнитина для организма подчеркивается его практически полной реабсорбцией в почечных канальцах.

Многими исследованиями установлено исключительное значение карнитина для процессов биологического окисления и поддержания митохондриальных функций в организме человека [Sharma S., Black S.M., 2009; Das A.M. et al., 2010]. Карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая его начальные этапы - активацию и перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы в матрикс митохондрий, что делает их доступными для бета-окисления с образованием ацетил-КоА. Последний, в свою очередь, служит субстратом для цикла Кребса и последующего синтеза АТФ [Das A.M. et al., 2010; Houten S.M., Wanders R., 2010]. Значение для организма карнитинзависимых процессов транспорта и окисления жирных кислот возрастает в условиях высокого расходования энергетических ресурсов, требующих повышенного катаболизма (интеркуррентные заболевания, физическая нагрузка). После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источников синтеза АТФ в организме. К тому же окисление жирных кислот - главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим субстратом для периферических тканей и головного мозга.

Важная функция карнитина обусловлена его способностью связывать ацильные радикалы. Таким образом, карнитин регулирует тканевой энергетический метаболизм, оказывая влияние на отношение ацил-КоА/свободный КоА в митохондриях. Этим же путем реализуется детоксицирующая функция карнитина - связывание и выведение из клетки различных органических кислот, являющихся промежуточными продуктами окислительных процессов и подавляющих активность ряда ферментов.

В последние годы появились сведения о влиянии карнитина на проницаемость мембран митохондрий. Установлено, что он оказывает протективное действие, купируя негативный мембранотропный эффект ряда токсических агентов, препятствуя апоптозу и высвобождению цитохрома С. Назначение карнитина предупреждает развитие указанных нарушений или значительно снижает степень их выраженности, что, в частности, предотвращает дегенеративное поражение нервной ткани [Wang C. et al. 2007; Oyanagi E. et al., 2008].

Кроме того, выявлена способность карнитина восстанавливать эндотелиальную функцию и предупреждать ремоделирование сосудов, обусловленное снижением продукции оксида азота [Bueno R. et al., 2005; Sharma S., Black S.M., 2009]. По-видимому, к настоящему времени не все многообразные функции карнитина достаточно хорошо изучены.

Дефицит карнитина

Выделяют первичный и вторичный дефицит карнитина. Первичный дефицит обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом гена транспортера карнитина SLC22A5, ведущим к нарушению поступления карнитина в ткани и его реабсорбции в почечных канальцах. Заболевание проявляется кардиомиопатией, скелетной миопатией, жировой дистрофией печени и почек.

Причины вторичного дефицита карнитина более многообразны и связаны с нарушением процессов эндогенного синтеза, усвоения из продуктов питания, ретенции в организме, а также с усилением выведения через почки или желудочно-кишечный тракт. На активность эндогенного образования карнитина влияет функциональное состояние печени и почек. Биосинтез снижается при нарушении физического развития и гипотрофии. Расстройства питания, гастроинтестинальные заболевания обусловливают нарушение всасывания карнитина в желудочно-кишечном тракте. Выведение карнитина из организма усиливается при стрессовых ситуациях, интеркуррентных заболеваниях, нарушении функции почечных канальцев [Царегородцев А.Д. и соавт., 2006; Winter S.C. et al., 1987].

Вторичная недостаточность встречается при ряде наследственных заболеваний.

Как свидетельствуют накопленный опыт и сведения из литературы, у пациентов с митохондриальными заболеваниями (до 1/4 больных) в ряде случаев наблюдается снижение показателей карнитина в крови, но чаще отмечается относительный дефицит с повышением содержания ацилкарнитинов. Известно, что в патогенезе повреждения клеток при митохондриальных болезнях существенную роль играет повышение проницаемости митохондриальных мембран и нарушение мембранного потенциала, что усиливает расстройства электронного транспорта, ведет к накоплению продуктов окислительных процессов и преждевременному апоптозу. Важным звеном патогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к развитию инсультоподобных состояний. По-видимому, указанными тяжелыми нарушениями обусловлена относительная недостаточность и повышенная потребность в карнитине, который благоприятно влияет на проницаемость мембран, принимает участие в связывании и элиминации токсичных органических кислот, устраняет дисфункцию эндотелия. Многие авторы включают препараты карнитина в комплекс терапевтических средств, назначаемый для лечения детей с митохондриальными заболеваниями [Казанцева Л.З. и соавт., 2001; Frye R.E., 2009; Gerards M. et al., 2010].

Клиническое исследование

В отделении наследственных и врожденных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с целью выявления и коррекции недостаточности карнитина было проведено комплексное обследование 15 детей (от 2 до 15 лет), которые страдали следующими формами митохондриальных болезней: по 1 ребенку - синдромом LBSL 1 и митохондриальной миопатией в сочетании с кардиомиопатией, 2 ребенка - синдромом MELAS 2 , по 3 - синдромами Кернса-Сейра и Лея, 5 детей - недифференцированной митохондриальной энцефаломиопатией. Лабораторное обследование включало определение показателей кислотно-основного состояния крови, уровня молочной и пировиноградной кислот, общего, свободного (СО) и связанного (ацилкарнитины, АК) карнитина методом тандемной хроматомасс-спектрометрии (Agilent 6410 QQQ, США). Для дополнительной характеристики возможной недостаточности карнитина вычислялся коэффициент АК/СО.

В клиническом статусе у всех детей превалировали признаки поражения нервной и мышечной систем: обращали внимание быстрая утомляемость, низкая толерантность к физической нагрузке, мышечная слабость и гипотония, задержка психомоторного развития. У большинства больных отмечались атаксия, офтальмоплегия, приступы головной боли и рвоты, поражение сердца (в том числе кардиомиопатия). У отдельных больных наблюдались пигментный ретинит, тугоухость, увеличение размеров печени.

Повышенный уровень лактата в крови был установлен у всех детей (2,9-5,6 ммоль/л; норма - 1,0-1,7 ммоль/л). У 10 из 15 больных был повышен уровень пирувата (0,19-0,39 ммоль/л; норма - 0,09-0,12 ммоль/л).

Содержание общего карнитина в крови у всех детей находилось в пределах нормальных значений от 39,1 до 105,2 мкмоль/л, составляя в среднем 77,7±6,3 мкмоль/л. У 10 детей контрольной группы, проходивших обследование в клинике и не страдавших митохондриальными заболеваниями, уровень общего карнитина колебался от 41,1 до 148,9 мкмоль/л и в среднем был равен 72,8±11,7 мкмоль/л. Была установлена достоверная отрицательная корреляция показателей общего карнитина и лактата в сыворотке крови пациентов с митохондриальными болезнями (r = -0,63; p<0,05).

Среднее значение свободного карнитина в крови у наблюдавшихся больных соответствовало 30,5±2,7 мкмоль/л и также находилось в пределах нормы (20-60 мкмоль/л). Однако обращало внимание, что у 1/3 пациентов данный показатель приближался к нижней границе нормы, не превышая 25 мкмоль/л. При этом в среднем доля свободного карнитина составляла лишь 39% от общего карнитина крови (норма - 70-80%).

Средний уровень ацилкарнитинов был равен 44,9±3,8 мкмоль/л. На его долю приходился 61% общего карнитина, что существенно превышает показатели здоровых лиц (20-30%).

На 85% ацилкарнитины были представлены ацетилкарнитином, содержание которого в среднем составляло 37,6±3,4 мкмоль/л и у 2 детей выходило за границы нормы (56,3 и 64,5 мкмоль/л при норме до 50 мкмоль/л). У 7 пациентов был умеренно повышен уровень других ацилкарнитинов, в частности метилмалонила, тиглила, глутарила, гидроксибутирила, гидроксиизовалерила, гексаноилкарнитинов; отмечалось увеличение содержания в крови аминокислот (аланина, глицина, лейцина). Эти изменения, по-видимому, отражают активацию кетогенеза, нарушения обмена молочной и пировиноградной кислот, наблюдаемые при митохондриальных болезнях.

С целью ликвидации недостаточности карнитина в комплекс энерготропного лечения пациентов с митохондриальными заболеваниями был включен левокарнитин (Элькар ® , 300 мг/мл; компания «ПИК-ФАРМА») per os в дозе от 15 до 30 мг/кг/сут (в зависимости от возраста). Длительность курса составляла 3 месяца. В течение 1 года назначались 2-3 курса терапии с перерывом 1-2 месяца.

Проведенное через 1 год катамнестическое обследование 12 детей показало отчетливую положительную динамику состояния в 1/3 случаев: снижение утомляемости, улучшение переносимости физической нагрузки, исчезновение приступов головной боли. В 1/2 случаев отмечена стабилизация состояния с минимальной позитивной динамикой. У этих 10 детей выявлено снижение уровня молочной кислоты в крови до 1,4-2,3 ммоль/л. В то же время у 2 детей, несмотря на лечение, наблюдалось умеренное прогрессирование заболевания с сохранением лактатацидемии.

Анализ показателей обмена карнитина показал следующие результаты (рис. 1). Уровень общего карнитина остался на прежнем значении; отмечена тенденция (p>0,05) к увеличению содержания свободного карнитина, снижению показателя связанного карнитина, в том числе ацетилкарнитина. У 4 из 7 детей произошла нормализация ранее повышенного уровня других ацилкарнитинов. Доля свободного карнитина в составе общего карнитина достоверно увеличилась до 52% (p<0,01) (рис. 2). В целом полученные данные указывают на благоприятные изменения: уменьшение степени недостаточности карнитина, улучшение его функции, снижение кетогенеза и тяжести нарушений обмена лактата и пирувата.

Рисунок 1
Основные показатели карнитина в крови у детей с митохондриальными болезнями до и после включения в терапию курсов Элькара 300 мг/мл

Рисунок 2
Благоприятная динамика состава общего карнитина в крови детей с митохондриальными заболеваниями на фоне лечения: увеличение доли свободного карнитина (р

В заключение следует подчеркнуть, что в лечении детей с митохондриальными заболеваниями остается много трудностей. Далеко не во всех случаях удается добиться высокого эффекта назначаемой терапии. Однако можно утверждать, что карнитин является необходимым компонентом лечения больных детей. Элькар ® как основной препарат энерготропной терапии способствует коррекции метаболических нарушений и положительной динамике состояния большинства пациентов.

1 Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation.
2 Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes.

Метаболическая миопатия

Метаболические миопатии - большая группа заболеваний, проявляющихся снижением толерантности к физической нагрузке вследствие нарушения обмена веществ в мышечной ткани или недостатка ферментов. Симптомами заболевания являются мышечная слабость, боли, судороги, парезы, трудность выполнения длительной физической нагрузки, формирование контрактур. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, исследования содержания ферментов в кровяном русле, биопсии мышцы. Лечение включает в себя дието- и витаминотерапию, применение стероидов и ортопедической коррекции.


Общие сведения

Метаболические миопатии представляют собой обширную группу наследственных и приобретенных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ (гликогена, липидных фракций или АТФ) в мышцах. Патологический процесс проявляется как у детей, так и у взрослых. Наследственные формы склонны к прогрессированию патологического процесса. Актуальность метаболических миопатий связана с возможностью развития преходящих контрактур в ответ на невозможность мышечной ткани использовать энергический потенциал из глюкозы (болезнь Мак-Ардля) или липидов (недостаточность карнитина) с расщеплением АТФ. Метаболические миопатии развиваются примерно в 5 клинических случаях из 10000.

Причины развития метаболических миопатий

Основной причиной развития врожденных миопатий с нарушением метаболизма в мышечных тканях является наследственная предрасположенность (поэтому их еще называют семейными миопатиями); передача дефектного гена осуществляется аутосомно-рецессивно, реже доминантно или по материнской линии. Могут быть и случайные, или спорадические генные мутации. Патологический процесс при миопатиях такого рода может быть связан с патологией ионных каналов мышечных мембран (семейный периодический паралич), с нарушением функции митохондрий (вызванными мутациями в митохондриальном геноме). При гликогенозах наблюдается недостаточность ферментов, участвующих в обмене гликогена с последующим накоплением последнего в тканях, прежде всего в печени и скелетных мышцах. К примеру, при болезни Мак-Ардля патологический процесс связан с дефицитом фермента мышечной фосфорилазы, в результате чего нарушается процесс гликолиза, необходимый для обеспечения мышц энергией.

Приобретенные метаболические миопатии могут быть вызваны эндокринными заболеваниями (гипертиреоз, гипотиреоз, гиперальдостеронизм, болезни Кушинга и Аддисона, гиперфункция паращитовидных желез, акромегалия и прочие), быть следствием хронических интоксикаций (алкоголизм, ятрогенное воздействие и пр.); хронических заболеваний легких, почек (уремия, хроническая почечная недостаточность, электролитные нарушения), печени (печеночная недостаточность) и сердечно-сосудистой системы; синдрома мальабсорбции; дефицита витаминов группы D и E.

Классификация метаболических миопатий

Выделяют первичные (или врожденные) нарушения метаболизма мышечной ткани. К этой группе следует отнести заболевания, связанные с нарушением обмена гликогена: болезнь Помпе, болезнь Андерсена, болезнь Кори-Форбса, болезнь Мак-Ардля, болезнь Таури, дефицит киназы фосфорилазы b, дефицит ФГК, дефицит фосфоглицеромутазы, дефицит ЛДГ. К группе наследственных нарушений обмена липидов в мышцах относят: дефицит карнитина, недостаточность ацетил-КоА-дегидрогеназы и дефицит КПТ. Митохондриальными миопатиями являются: дефицит ферментов редуктазы, цитохрома b, b 1; дефицит АТФ. К нарушениям метаболизма пуринов относят: дефицит фермента МАДА (миоаденилдезаминазы).

Кроме этого, выделяют также и вторичные (приобретенные) метаболические миопатии, являющиеся следствием эндокринных болезней или других патологических состояний организма.

Симптомы метаболической миопатии

Нарушения обмена гликогена и глюкозы. При избыточном скоплении гликогена, пациенты достаточно хорошо чувствуют себя в покое, вне физической нагрузки. При повышении активности, недостаточность ферментов препятствует формированию энергии из углеводов. Обычно через несколько минут после начала физической работы больные начинают жаловаться на утомляемость, мышечную слабость. Если интенсивность нагрузки не уменьшить, может возникнуть мышечная контрактура, которая может перерасти в тяжелое поражение мышечной ткани.

При болезни Мак-Ардля возникают сильные мышечные боли, проксимальные мышечные гипотрофии, а также болезненное уплотнение и слабость мышц с последующим развитием контрактуры. Последняя обусловлена нарушением расслабления мышц, из-за дефицита энергии. При нагрузке может формироваться распад мышц с развитием миоглобинурии, явлениями тяжелой почечной недостаточности. Возможна слабость сердечной мускулатуры с развитием сердечной недостаточности.

Болезнь Андерсена и Кори-Форбса, приводят к тяжелым поражениям печени, сердца, контрактурам; нарушениям физического развития в детстве в сочетании с умеренным поражением мышц.

Дефицит мальтазы может развиваться в виде младенческой формы (сразу после рождения) с явлениями мышечной слабости и застойными явлениями в сердце. Болезнь прогрессирует и чаще всего приводит к летальному исходу; пациенты не доживают и до 2 лет. Вторая форма болезни начинает себя проявлять в раннем детском возрасте. Чаще всего связана с дыхательными нарушениями и выраженной слабостью мышц нижних конечностей. Взрослая форма болезни характеризуется безболезненной слабостью мышечного пояса верхних и нижних конечностей и дыхательной мускулатуры.

Нарушения липидного обмена. Большее число неврологических заболеваний связано с дефицитом липидных фракций. Некоторые из них могут проявляться только в снижении способности переносить физические нагрузки. Дефицит карнитина и фермента КПТ являются классическими примерами нарушения липидного обмена. Синдром дефицита карнитина проявляется прогрессирующей мышечной слабостью; поражаются мышцы конечностей, а также лицевые и глоточные мышцы. Синдром недостатка КПТ характеризуется приступами боли при физической нагрузке. Чаще всего болеют мужчины, у них может наблюдаться выраженная мышечная слабость и боль.

Митохондриальные миопатии. Поражаются мышцы конечностей, мышечные волокна глазного яблока (птоз, офтальмоплегия). Вовлекается в патологический процесс ЦНС (мозжечковая атаксия, эпилептические припадки, миоклонии, деменция и пр.), сердце (кардиомиопатии), почки (тубулопатия), печень, слуховой анализатор (нейросенсорная тугоухость). Обычно болеют дети и подростки, хотя патологический процесс может дебютировать и позже. Мышечная слабость либо имеет распространенный характер (повышенная утомляемость, плохая переносимость физических нагрузок), либо более ограниченный (локальное поражение мышц конечностей, лица или только наружных мышц глазного яблока). Характерна одышка при физической нагрузке, головные боли, напоминающие мигрень.

Диагностика метаболических миопатий

Постановка диагноза невозможна без сбора полной анамнестической картины и тщательного клинического обследования. Сложность связана с тем, что больные не предъявляют жалоб в состоянии покоя. Значимыми клиническими проявлениями являются: выраженные мышечные боли, слабость, судороги, изменения цвета мочи (миоглобинурия). Характерна симметричность поражения мышц. Также требуется тщательное неврологическое обследование на предмет выявления других клинических синдромов.

Назначается исследование ферментативной активности (кровь на ферменты КФК, АСТ, АЛТ, ЛДГ, альдолазы и пр.), ишемический тест на предплечье (позволяет выявлять гликогенозы). Электромиография или электронейрография позволяют выявить отклонения, которые характерны для миопатий. МРТ или КТ головного мозга назначаются с целью исключения органических изменений, которые также могут являться причиной мышечной слабости. По показаниям проводится томографическое исследование внутренних органов. Наиболее значимой в постановке диагноза является биопсия мышц с последующим морфологическим, гистохимическим и микроскопическим исследованием (позволяет поставить заключительный диагноз). Требуется консультация следующих специалистов: невролога, кардиолога, офтальмолога, нефролога; при проявлении метаболической миопатии в раннем детском возрасте - детского невролога, генетика и других.

Лечение метаболических миопатий

Лечение врожденных нарушений обмена веществ не представляется возможным. Применяется лишь симптоматическая помощь, которая выражается в диетотерапии с употреблением продуктов с высоким содержанием белка и приемом фруктозы. В сочетании с поливитаминами это может улучшать состояние больных при гликогенозах. При миоглобинурии вводят дополнительное количество жидкости для поддержания диуреза и профилактики почечной недостаточности. При митохондриальных миопатиях назначают лекарственные средства, улучшающие энергический метаболизм (L-карнитин, убихинон, рибофлавин, тиамин, витамины С и Е). Хорошие терапевтические результаты показывает применение глюкокортикостероидов. Показана также и ортопедическая коррекция.

При вторичных или приобретенных миопатиях лечение направлено на терапию основного заболевания: коррекцию эндокринных патологий, системных заболеваний, интоксикаций.

Прогноз и профилактика метаболических миопатий

Прогноз первичных миопатий достаточно неблагоприятный, особенно это касается младенческих форм и заболеваний, проявляющихся с первых недель жизни. Такие пациенты погибают в раннем детском возрасте. Более поздние или взрослые формы имеют более благоприятный прогноз. Течение и исход патологического процесса также зависит от вовлечения других органов и систем (сердца, печени, почек и пр.). Приобретенные метаболические миопатии имеют достаточно благоприятный прогноз, так как основные симптомы патологического процесса регрессируют после коррекции причинного заболевания и состояния.

Профилактика первичных метаболических миопатий заключается в медико-генетическом консультировании пары перед зачатием и в первом триместре беременности. Своевременное выявление и терапия вторичных миопатий позволяет избежать развития метаболических нарушений в мышечной ткани.

Коррекция недостаточности карнитина у детей с наследственными заболеваниями обмена веществ

Представлен анализ собственных данных и сведений литературы о формах и причинах недостаточности карнитина у детей. Выявлен низкий уровень общего карнитина в крови у 16 пациентов с наследственной патологией обмена веществ, в том числе впервые установлена недостаточность карнитина у детей с синдромом Марфана и аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа. Продемонстрирована эффективность использования Элькара ® для коррекции дефицита карнитина у детей.

Ключевые слова: карнитин, митохондриальные болезни, органические ацидемии, синдром Марфана, аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа

Карнитин - биологически активное витаминоподобное вещество - был обнаружен в организме человека в начале ХХ века. Метаболическая роль карнитина была достаточно полно расшифрована лишь в течение последних десятилетий. Основными его функциями являются участие в энергетическом обмене, связывание и выведение из организма токсичных производных органических кислот.

Важная роль карнитина в биоэнергетических процессах заключается в том, что он принимает непосредственное участие в катаболизме липидов. Карнитинзависимые ферменты - ацилкарнитин-карнитинтранслоказа, карнитинпальми-тоилтрансферазы I и II - обеспечивают перенос длинноцепо-чечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарни-тинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю мито-хондриальную мембрану в матрикс митохондрий [1, 2]. Внутри митохондрий жирные кислоты подвергаются β-окислению с образованием ацетил-КоА, который служит субстратом для цикла трикарбоновых кислот Кребса и последующего синтеза АТФ в организме. Наряду с этим окисление жирных кислот - главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим источником для периферических тканей и головного мозга.

Влияние карнитина на жировой обмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жирных кислот путем обратного переноса необходимых для этого ацетильных групп митохондриального ацетил-КоА через ми-тохондриальную мембрану в цитоплазму [3].

Значение для организма карнитинзависимых процессов транспорта и окисления жирных кислот становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов, требующих повышенного катаболизма, то есть при интеркуррентных заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источником синтеза АТФ в организме [2, 4].

Помимо перечисленного, карнитин регулирует отношение ацил-КоА/свободный КоА в митохондриях. Путем связывания ацильного радикала он высвобождает КоА и тем самым активирует интенсивность энергетического метаболизма [5, 6].

Следующая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными

продуктами окислительных процессов. Данные вещества, которые накапливаются в митохондриях, цитоплазме клеток и в сыворотке крови, оказывают мембранотоксическое действие и ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарнитинов [7].

Эндогенное образование карнитина осуществляется в основном клетками печени и почек путем трансформации лизина; донатором метильных групп служит метионин [8]. Источником аминокислот служат белки пищевых продуктов, а также собственные протеины мышечной ткани. Однако эндогенный синтез обеспечивает суточную потребность в кар-нитине лишь приблизительно на 25%. Остальное количество должно поступать с пищей животного происхождения: мясом, рыбой, птицей и молочными продуктами; грудное молоко также содержит карнитин. Подсчитано, что потребность в карнитине у взрослых составляет от 200 до 500 мг/сут, при этом обычное меню обеспечивает поступление около 100-300 мг/сут [9].

В организме человека основное количество карнитина содержится в мышцах и сердце, что обусловлено высокой активностью липидного обмена в данных тканях. В связи с этим главными органами-«мишенями» при недостаточности карнитина служат скелетные мышцы и миокард, во вторую очередь страдают клетки головного мозга, печень и почки. Основные признаки дефицита карнитина: быстрая утомляемость, сниженная работоспособность, мышечная слабость, гипотония и гипотрофия, отставание физического и психомоторного развития, снижение школьной успеваемости, сонливость или раздражительность, нарушение функции сердца и печени, частые инфекционные заболевания - являются следствием развивающихся нарушений энергетического обмена и метаболизма липидов и связанных с ними расстройств других видов обмена веществ.

Благодаря наличию в своей структуре асимметрического атома углерода, молекула карнитина может существовать в двух изомерных формах: D- или L-стереоизомеров. В природных источниках обнаружен L-карнитин, и только он биологически эффективен. На важность понимания существенных различий между природным L-карнитином, D-карнити-ном и рацемическим D,L-карнитином (карнитина хлорид) было указано в ряде экспериментальных и обзорных работ. На основании многочисленных исследований было сделано два важных вывода:

1) только L-карнитин проявляет биологическую активность

2) D-карнитин негативно влияет на различные стороны метаболизма.

Так, установлено, что D-карнитин препятствует окислению жирных кислот в митохондриях и образованию энергии, конкурентно ингибирует активное усвоение L-карнитина органами и тканями, а также вызывает нарушение биосинтеза L-карнитина в печени, что приводит к его недостаточности в организме, особенно, в скелетных и сердечной мышцах, вызывая миастению и сердечную аритмию. Следовательно, D-карнитин представляет собой не просто неэффективное или биологически инертное вещество, а скорее вредную и потенциально опасную примесь. Именно поэтому уже в середине 80-х годов перестали применять рацемический карнитина хлорид, и в настоящее время во всем мире используются только препараты на основе L-карнитина.

Выделяют первичный и вторичный дефицит карнитина [7, 10].

Первичный дефицит, обусловленный дефектом транспорта карнитина в клетки и ткани, является генетическим детерминированным заболеванием с аутосомно-ре-цессивным типом наследования [2, 11]. Системная форма характеризуется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек. При мышечной форме у больных наблюдается миопа-тия с накоплением липидов.

Причины вторичного дефицита карнитина более многообразны и встречаются гораздо чаще. Вторичная недостаточность характерна для большой группы наследственных заболеваний обмена веществ, в том числе для органических ацидемий, болезней транспорта и окисления жирных кислот. При этих состояниях низкий уровень карнитина в крови и тканях, главным образом, обусловлен активным выведением с мочой конъюгатов карнитина с токсичными органическими кислотами. Для митохондриальных болезней (синдрома Кернса-Сейра, прогрессирующей офтальмоплегии и др.) свойственен умеренный дефицит карнитина - повышенная потребность в нем связана с тяжелыми расстройствами электронного транспорта и окислительного фосфо-рилирования [12, 13].

Низкое содержание карнитина в тканях у детей с синдромом Ретта, повидимому, обусловлено нарушением процессов биоэнергетики, что проявляется повышенным уровнем лактата и пирувата в крови, активацией перекисного окисления липидов [14, 15]. При синдроме Рейе, манифестирующем на фоне вирусной инфекции, и у больных с эпилептическими синдромами на фоне лечения препаратами вальпроевой кислоты недостаточность карнитина, вероятно, вызвана расстройством метаболизма жирных кислот, высокой почечной экскрецией накапливающихся ацилкарнитинов [16]. Резко выраженный дефицит карнитина характерен для многих форм заболеваний сердца: гипертрофической, дилатационной, гистиоцитарной, диабетической кардиомиопатии, фиброэластоза эндокарда и др., что связано с высокой зависимостью миокардиальных энергетических процессов от липидного метаболизма [9].

Дети раннего возраста особенно чувствительны к недостаточности карнитина. Эндогенные запасы у них быстро истощаются при различных стрессовых ситуациях (инфекционные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вскармливания). Биосинтез карнитина резко ограничен в связи с небольшой мышечной массой, а поступление с обычными пищевыми продуктами не способно поддержать достаточный уровень в крови и тканях. Недоношенные и дети с малой массой особенно зависят от дополнительного получения карнитина [17].

У детей, страдающих расстройствами питания, рахитом, различными гастроинтестинальными заболеваниями (в том числе целиакией, муковисцидозом и др.) и болезнями почек, отмечается нарушение усвоения карнитина и его потеря через желудочно-кишечный тракт и почечные канальцы. Недостаточность карнитина отмечена у некоторых категорий пациентов, получающих специализированную диетотерапию, ограничивающую прием белковых продуктов, особенно животного происхождения (например, у больных с фенилкетонурией), а также у лиц, придерживающихся вегетарианской диеты [18].

Пациенты и методы

В отделе наследственных и врожденных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ было обследовано 16 детей, страдающих различными формами наследственной патологии: в том числе митохондриальными синдромами Кернса-Сейра (3 ребенка) и Барта (1), нарушением окисления жирных кислот (4), изовалериановой ациде-мией (1), синдромом Марфана (4) и аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа (3). Возраст больных колебался от 3 до 14 лет.

Комплекс обследования детей включал анализ генеалогических данных, клинические и лабораторные методы, в том числе определение уровня общего карнитина в крови энзиматическим методом (с использованием наборов фирмы Roche, Германия), содержания молочной и пировино-градной кислот в крови, почечной экскреции органических кислот методом газовой хроматографии - хроматомасс-спектрометрии (Государственный антидопинговый центр). Диагноз у больных с синдромом Кернса-Сейра и аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа был подтвержден выявлением делеции митохондриальной ДНК и ядерной генной мутации в локусе 21q22.3 соответственно (Медико-генетический научный центр РАМН).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенного обследования позволили выявить у детей комплекс клинических и лабораторных признаков, которые могли быть обусловлены имеющейся кар-нитиновой недостаточностью. В клиническом статусе у всех пациентов обращала внимание низкая толерантность к физической нагрузке, мышечная слабость и гипотония. У большинства больных отмечались снижение умственной работоспособности, головная боль, нарушение внимания и памяти, поражение сердца (в том числе кардиомиопатия), координа-торные и эндокринные расстройства. У половины пациентов было выявлено отставание физического развития, повторные приступы тошноты и рвоты, нарушение зрения (в том числе пигментный ретинит). У отдельных больных наблюдалось увеличение размеров и нарушение функции печени, тугоухость. Повышенный уровень лактата в крови (2,1-4,4 ммоль/л, норма 1,0-1,7 ммоль/л) был установлен у всех детей.

Уровень карнитина в крови оказался низким у всех обследованных больных. Как представлено в таблице, содержание общего карнитина в крови у детей составляло от 1,6 до 41,1 мкмоль/л, в среднем - 15,8 ± 3,6 мкмоль/л. Для контроля была использована сыворотка крови 10 детей, проходивших обследование в клинике и не имевших клинических признаков недостаточности карнитина. У них уровень карнитина колебался от 41 до 148 мкмоль/л и в среднем был равен 72,8 ±11,7 мкмоль/л.

Таблица. Уровень общего карнитина в крови у больных с генетически детерминированной патологией обмена веществ (n = 16)

Рисунок. Динамика уровня общего карнитина в крови у больных с генетически детерминированной патологией обмена веществ через 4 нед после начала приема Элькара (n = 10).

Таким образом, у всех 16 пациентов с наследственной патологией содержание общего карнитина в крови было низким, хотя степень дефицита оказалась различной. Так, у 1 из 3 больных с митохондриальным синдромом Кернса-Сейра уровень карнитина в крови был лишь немного ниже границы нормы, а у другого ребенка с тем же заболеванием содержание карнитина было резко снижено (см. таблицу).

Для коррекции дефицита карнитина у наблюдавшихся больных был использован отечественный препарат Элькар (ООО «ПИК-ФАРМА», Россия), представляющий собой 20% водный раствор L-карнитина для перорального применения и содержащий 200 мг действующего вещества в 1 мл. Элькар производится из природного L-карнитина. Известно, что в тканях человека присутствует только L-стереоизомер, и именно он биологически эффективен. Дозы препарата составляли 20-30 мг на 1 кг массы тела в сутки. Однако ребенку с изовалериановой ацидемией была назначена более высокая доза - 50 мг/кг. У всех больных Элькар был применен в дополнение к основному лечению, и лишь при болезни Марфана данный препарат был использован в качестве монотерапии.

Помимо оценки клинического статуса больных у 10 детей через 4 нед после назначения Элькара был осуществлен контроль за изменением уровня карнитина в крови (см. рисунок), который показал достоверное его увеличение (в среднем в 3 раза). Среднее содержание общего карнитина в сыворотке крови у больных превысило нижнюю границу нормы, а у отдельных пациентов приблизилось к параметрам контрольной группы.

Увеличение уровня карнитина в крови сочеталось с улучшением состояния и самочувствия детей, снижением утомляемости, уменьшением выраженности миопатического синдрома, улучшением походки и координации движений, прекращением приступов метаболической декомпенсации.

Результаты обследования детей с болезнями обмена жирных кислот, органической ацидемией и митохондриальной патологией, таким образом, подтвердили имеющиеся в литературе сведения о недостаточности карнитина при перечисленных заболеваниях.

Обращали внимание впервые полученные данные о низком уровне общего карнитина в крови у 4 детей с моногенным заболеванием соединительной ткани - синдромом Марфана и у 3 больных с аутосомно-рецессивным аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа. Исследования, проведенные в нашей клинике, впервые позволили выявить у детей с синдромом Марфана митохондриаль-ную дисфункцию, проявляющуюся нарушением перекис-ного окисления липидов, нестабильностью цитомембран, угнетением процессов биологического окисления. На этом основании было высказано предположение о значении нарушений процессов биоэнергетики в патогенезе данной патологии [19]. Результаты настоящего исследования, свидетельствующие о недостаточности карнитина при синдроме Марфана, обосновывают необходимость включения карнитинсодержащих препаратов в комплекс лечения больных.

Результаты клинического обследования детей с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа, наличие у них резко выраженной утомляемости, миопатических проявлений, мультисистемный характер поражения с вовлечением эндокринной системы, повышенный уровень молочной кислоты в крови заставили проводить дифференциальный диагноз с митохондриальной патологией. Однако у всех 3 больных окончательный диагноз аутоиммунного полиэндокринного синдрома был доказан обнаружением характерной для него генной мутации в локусе 21q22.3.

Таким образом, проведенные исследования доказали наличие недостаточности карнитина при ряде форм наследственных метаболических заболеваний и продемонстрировали высокую эффективность отечественного медикаментозного средства Элькар для коррекции дефицита карнитина. Несомненным достоинством препарата является простота применения, практическое отсутствие противопоказаний и побочных действий. Полученные результаты свидетельствуют, однако, что при большинстве форм генетически детерминированной патологии обмена веществ ликвидация карнитиновой недостаточности требует более длительного применения препарата и наблюдения за больными.

Первичный системный дефицит карнитина

Первичный системный дефицит карнитина - генетическое заболевание, обусловленное нарушением метаболизма этого вещества, приводящим к увеличению его потери организмом с мочой. Проявления зависят от формы патологии - у больных могут обнаруживаться нарушения аппетита, гепатомегалия, поражения центральной нервной системы и сердца. Диагностика первичного системного дефицита карнитина производится биохимическими исследованиями плазмы крови, методами медицинской визуализации (рентгенография, УЗИ), молекулярно-генетическими анализами. Лечение этого заболевания осуществляется путем назначения перорального приема карнитина для восполнения его дефицита (заместительная терапия).

Причины первичного системного дефицита карнитина

Первичный системный дефицит карнитина обусловлен мутациями гена SLC22A5, который расположен на 5-й хромосоме. Он кодирует последовательность белка под названием натрий-зависимый транспортер карнитина (OCTN2), который выделяется главным образом в скелетной мышечной ткани, миокарде и отчасти в почках. Большинство разновидностей дефектов гена SLC22A5 становится причиной того, что вышеуказанный протеин перестает выделяться вовсе (нонсенс-мутации), иногда образование этого фактора производится, но его структура не позволяет присоединять карнитин. В последние годы были выявлены мутации, приводящие к нарушению образования натрий-зависимого транспортера карнитина только в сердце - именно в этом кроется причина одной из клинических форм первичного системного дефицита карнитина. Всего на сегодняшний день описано свыше ста различных дефектов данного гена, все они наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Результатом мутаций гена SLC22A5 является отсутствие или нарушенная структура белка OCTN2. По этой причине карнитин, поступающий в организм с пищей, не усваивается должным образом, возникает его дефицит. Это соединение играет центральную роль во внутриклеточном транспорте жирных кислот (так называемый карнитиновый челнок), доставляя их к месту окисления - митохондриям. В условиях его недостатка транспорт жирных кислот, служащих для большинства тканей важным источником питания, нарушается, что резко замедляет процессы их окисления. Практически весь патогенез первичного системного дефицита карнитина сводится к энергетическому голоду тканей и органов, особенно тех, в которых происходят бурные биохимические процессы. В первую очередь это печень, почки, скелетные мышцы и миокард. В отсутствие окисления жиров резко возрастает потребление углеводов (глюкозы) для компенсации дефицита энергии, поэтому в большинстве случаев первичный системный дефицит карнитина сопровождается гипогликемией, мышечной слабостью, поражением печени и сердца. Неврологические симптомы заболевания обусловлены тем, что единственным источником энергии для нейронов также служит глюкоза.

Симптомы и классификация первичного системного дефицита карнитина

Существует две основные клинические формы первичного системного дефицита карнитина - метаболическая и кардиомиопатическая. При метаболической разновидности первые симптомы заболевания проявляются очень рано - обычно на протяжении первых двух лет жизни ребенка, до этого момента регистрируется повышенная частота инфекционных поражений верхних дыхательных путей. Затем пациент, страдающий первичным системным дефицитом карнитина, теряет аппетит, становится апатичным, отстает от сверстников в физическом развитии. Нередко наблюдаются рвота и одышка при физической нагрузке (обусловленная как кардиомиопатией, так и мышечной слабостью), со временем у больного возникают фобии и другие психологические нарушения. При отсутствии лечения метаболической формы первичного системного дефицита карнитина в конечном итоге развивается гипогликемическая кома и смерть. Спровоцировать внезапный летальный исход способны вирусные или бактериальные инфекции, голодание, психоэмоциональные стрессы.

Кардиомиопатическая форма первичного системного дефицита карнитина характеризуется более доброкачественным течением, чаще развивается у лиц старше 50-ти лет. При этой разновидности заболевания поражается исключительно сердце, возникает кардиомегалия, способная перерасти в дилатационную кардиомиопатию. Больные жалуются на повышенную утомляемость, одышку при физической нагрузке, давящие боли в области сердца (кардиалгии). При отсутствии лечения данной формы первичного системного дефицита карнитина постепенно нарастают признаки сердечной недостаточности, что обычно и становится причиной смерти больных. Однако ее развитие происходит в течение многих лет, причем в первые 3-6 лет какие-либо симптомы заболевания отсутствуют, поэтому данная разновидность патологии позволяет сохранять удовлетворительное качество жизни.

Диагностика

Определение первичного системного дефицита карнитина производят посредством изучения наследственного анамнеза больного, биохимического исследования крови и мочи, рентгенографии, УЗИ, а также молекулярно-генетического анализа. Признаками метаболической формы заболевания являются детский возраст, низкий уровень глюкозы (гипогликемия), плазменного карнитина и кетоновых тел крови на фоне гипераммониемии и незначительного повышения креатинфосфокиназы. Также отмечаются отставание в психофизическом развитии, расстройства памяти, мышечная слабость, родители больных указывают на частые приступы рвоты и простудные заболевания у ребенка. При рентгенологических или ультразвуковых исследованиях внутренних органов у больных метаболической формой первичного системного дефицита карнитина часто выявляют гепатомегалию и кардиомиопатию.

При кардиомиопатической форме заболевания присутствуют только признаки поражения миокарда - кардиомегалия или дилатационная кардиомиопатия. Кроме того, при этой разновидности первичного системного дефицита карнитина определяется пониженный уровень данного соединения в плазме крови. Методы современной генетики позволяют производить прямое автоматическое секвенирование последовательности гена SLC22A5, которое определяет наличие или отсутствие мутаций. Наличие подобного заболевания у близких родственников дает основания для проведения генетического определения гетерозиготного носительства дефектного гена. Если оба родителя являются носителями мутаций SLC22A5, имеет смысл провести пренатальную диагностику первичного системного дефицита карнитина у их будущего ребенка.

Лечение первичного системного дефицита карнитина

Необходимость ранней диагностики этого заболевания обусловлена тем, что чем раньше начинается лечение, тем более благоприятным становится прогноз. В тех случаях, когда наличие первичного системного дефицита карнитина было выявлено еще до рождения ребенка, своевременное назначение лекарственных средств позволяло избежать практически всех тяжелых симптомов болезни. Терапия сводится к пероральному приему препаратов карнитина для восполнения его дефицита.

При различных осложнениях заболевания или при его поздней диагностике также показано симптоматическое лечение. Осуществляют капельное вливание растворов глюкозы при гипогликемии, назначают гепатопротекторы и средства для улучшения аппетита. Аналогично производят лечение кардиомиопатической формы первичного системного дефицита карнитина.

Прогноз и профилактика

Прогноз этого заболевания зависит от множества факторов: клинической формы, своевременности лечения, соблюдения рекомендаций врача. Более тяжелой является метаболическая форма первичного системного дефицита карнитина - довольно часто она выявляется лишь при наличии выраженных и во многом необратимых поражений сердца, печени и нервной системы, что значительно ухудшает прогноз. Даже при ранней или пренатальной диагностике данной разновидности патологии больные дети должны проходить регулярное обследование у гастроэнтеролога и кардиолога. Кардиомиопатическая форма характеризуется неспецифической симптоматикой, поэтому при ней часто назначают традиционные препараты для улучшения трофики миокарда, которые в этом случае обладают лишь частичным эффектом. Профилактика первичного системного дефицита карнитина возможна лишь в рамках пренатальной диагностики данного состояния.

Миопатии с накоплением липидов. Дефицит карнитина у детей

Наследуемые дефекты бета-оксидации жирных кислот включают в себя группу по меньшей мере 12 заболеваний, характеризующиеся дефицитом отдельных ферментов или транспортеров. Большинство из этих заболеваний имеют различающиеся возраст начала и клинической тяжести. Симптоматика чаще всего является эпизодической и проявляется на фоне вирусных инфекций, физиологического стресса или пролонгированной физической нагрузки. В зависимости от характера генетического дефекта пациенты развивают гипокетонемическую гипогликемию, кардиомиопатию, рабдомиолиз, нарушение функции печени или внезапную смерть. Диагноз основывается на оценке специфических биохимических маркеров (ацетилкарнитиновый профиль периферической крови). Превентивные мероприятия эффективно предупреждают тяжёлые клинические проявления, включая внезапную смерть.

1. Казанцева Л.З., Николаева Е.А. Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, вязанных с патологией обмена органических кислот у детей // Лечащий врач. - 1999. - № 1. - C. 43-47.

2. Brown N.F., Mullur R.S., Subramanian I., Esser V., Bennett M.J., Saudubray J.M., Feigenbaum A.S., Kobari J.A., Macleod P.M., Mcgarry J.D., Cohen J.C. Molecular characterization of L-CPT I deficiency in six patients: insights into function of the native enzyme // Journal of lipid research. - 2001. - Vol. 42, № 7. - P. 1134-1142.

4. Gessner B.D., Gillingham M.B., Johnson M.A., Richards C.S., Lambert W.E., Sesser D., Rien L.C., Hermerath C.A., Skeels M.R., Birch S., Harding C.O., Wood T., Koeller D.M. Prevalence and distribution of the c.1436C-->T sequence variant of carnitine palmitoyltransferase 1A among Alaska Native infants // The Journal of pediatrics. - 2011. - Vol. 158, № 1. - P. 124-129.

5. Greenberg C.R., Dilling L.A., Thompson G.R., Seargeant L.E., Haworth J.C., Phillips S., Chan A., Vallance H.D., Waters P.J., Sinclair G., Lillquist Y., Wanders R.J., Olpin S.E. The paradox of the carnitine palmitoyltransferase type Ia P479L variant in Canadian Aboriginal populations // Molecular genetics and metabolism. - 2009. - Vol. 96, № 4. - P. 201-207.

6. Gregersen N., Andresen B.S., Corydon M.J., Corydon T.J., Olsen R.K., Bolund L., Bross P. Mutation analysis in mitochondrial fatty acid oxidation defects: Exemplified by acyl-CoA dehydrogenase deficiencies, with special focus on genotype-phenotype relationship // Human mutation. - 2001. - Vol. 18, № 3. - P. 169-189.

7. Kompare M., Rizzo W.B. Mitochondrial fatty-acid oxidation disorders // Seminars in pediatric neurology. - 2008. - Vol. 15, № 3. - P. 140-149.

8. Lang T.F. Adult presentations of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) // Journal of inherited metabolic disease. - 2009. - Vol. 32, № 6. - P. 675-683.

9. Newborn screening: toward a uniform screening panel and system--executive summary. // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117, № 5 Pt 2. - P. S296-307.

10. Sanderson S., Green A., Preece M.A., Burton H. The incidence of inherited metabolic disorders in the West Midlands, UK // Archives of disease in childhood. - 2006. - Vol. 91, № 11. - P. 896-899.

11. Schatz U.A., Ensenauer R. The clinical manifestation of MCAD deficiency: challenges towards adulthood in the screened population // Journal of inherited metabolic disease. - 2010. - Vol. 33, № 5. - P. 513-520.

12. Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after newborn screening // Journal of inherited metabolic disease. - 2010. - Vol. 33, № 5. - P. 527-532.

Наследуемый дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы входит в группу митохондриальных болезней с нарушением бета-окисления жирных кислот. Врождённые дефекты оксидации жирных кислот, особенно интенсивно изучающиеся в последние 10-15 лет, насчитывают, по меньшей мере, 12 заболеваний, согласно количеству ферментов, участвующих в процессе окисления. Указанные метаболические дефекты могут иметь серьезные клинические последствия в виде гипогликемических судорог, повреждения мышц, метаболи ческого ацидоза и поражения печени. Считается, что такие клинические состояния, как рабдомиолиз после физической нагрузки, неясная печеночная энцефалопатия и гипокетонемическая гипогликемия с судорожным синдромом в раннем младенческом возрасте, в большинстве случаев ассоциированы с врожденными дефектами митохондриального окисления жирных кислот. Кроме того, известно, что часть случаев синдрома внезапной смерти младенческого возраста асс оциирована с наличием мутаций, характерных для митохондриальных болезней.

Значительный прогресс в изучении указанных заболеваний был достигнут в последнее десятилетие, что связано с акти вным внедрением неонатального скрини нга с использованием тандемной масс -спектр ометрии и генетического тестирования.

Эпидемиология. В целом, каждая из митохондриальных болезней с нарушением бета-окисления жирных кислот встречается редко, однако вся группа занимает значительную долю среди наследуемых дефектов метаболизма. Например , результаты крупномасштабного исследования, проведенного в Великобритании в 1998-2003 гг., показали следующую распространенность и структуру наследуемых дефектов метаболизма [10]:

● Митохондриальные болезни (в том числе, болезни нарушения бета-окисления жирных кислот) - 20.3 на 100 000;

● Лизосомальные болезни накопления - 19.3 на 100 000;

● Нарушения обмена аминокислот (исключая фенилкетонурию) - 18.7 на 100 000;

● Органические ацидемии - 12.6 на 100 000;

● Фенилкетонурия - 8.1 на 100 000;

● Пероксисомные болезни - 7.4 на 100 000;

● Болезни накопления гликогена - 6.8 на 100 000;

● Болезни нарушения цикла мочевины - 4.5 на 100 000.

Митохондриальное бета-окисление жирных кислот обеспечивает углеродными субстратами процесс глюконеогенеза и энергетические потребности в фазу голодания организма. В печени процесс бета-окисления генерирует ацетил-КоА (коэнзим А), что поддерживает глюконеогенез и кетогенез (образование бета-гидроксибутирата и ацетоацетата). В мышцах бета-окисление к ритически необходимо для вовлечения ацетил-КоА в цикл Кребса и обеспечение энергетических потребностей, но в мышечной ткани кетоновые тела почти не образуются. Ткани головного мозга крайне нуждаются в бета-окислении для энергопродукции, одновременно утилизируя для этих же целей кетоны, синтезированные в печени . Если при голодании печень не синтезирует кетоновые тела в нужном количестве, головной мозг испытывает мета болический шок, клинически проявляющийся нарушением сознания и судорог ами.

Жирные кислоты (ЖК) с различной длиной углеродной цепи (коротко-, средне- и длинноцепочеч ные) являются компонентами триглицеридов и фосфолипидов. Ос новным источником жирных кислот во время голодания являются триглицериды жировой ткани, которые расщепляются под влиянием липаз (ингибируются инсулином), далее жирные кислоты поступают в печень и активируются путем присоединения ацетил-КоА и формирования комплекса ацетил-КоА-ЖК (процесс этерификации, специфический для каждой жирной кислоты). Комплекс ацетил-КоА-ЖК формируется в цитоплазме гепатоцитов, но для проникновения в митохондрии длинноцепочечных ЖК необходим отдельный метаболический путь с участием карнитина и специфических ферментов.

Метаболический путь с участием карнитин пальмитоилтрансферазы (CPT). Во время фазы насыщения организма фермент ацетил-КоА карбоксилаза активен и конвертирует ацетил-КоА (коэнзим А) в малонил-КоА, которы й ингибирует активность CPT 1 типа. Во время фазы голодани я глюкагон деактивирует ацетил-КоА карбоксилазу путём фосфорилирования. Концентрация малонил-КоА падает, что активирует CPT1, которая, находясь на внешней стороне мембран митохондрий, заменяет молекулы КоА на карнитин в цитоплазматически х длинноцепочечных жирных кислотах (ДЖК). Комплекс карнитин-ДЖК перемещается на внутреннюю часть мембран митохондрий, где посредством CPT 2 типа происходит обратная замена карнитина на ацетил-КоА и комплекс ацетил-КоА-ДЖК поступает во внутренние компартаменты митохондрий для участия в процессе бета-оксидации жирных кислот. Процесс переноса длинноцепочечных ЖК через мембрану митохондрий с участием карнитина и соответствующих ферментов носит условное название «карнитиновый шаттл» (рис. 1).

В отличие от длинноцепочечных жирных кислот (C16-18), коротко- и среднецепочечные жирные кислоты не нуждаются в «карнитиновом шаттле» и способны прямо проникать через митохондриальную мембрану. Эта их способность используется в терапевтических целях путем диетического замещения при состояниях, которые связаны с тем или иным нарушением «карнитинового шаттла» (системный дефицит карнитина, дефицит CPT 1 и 2 типов и т.д.).

Дефицит ацетил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase, MCAD дефицит) считается самым частым и изученным дефектом оксидации ЖК (частота составляет 1:4000-1:10000 новорождённых в северной Европе). Эксперты поставили этот метаболический дефект на первое место в очень широком списке претендентов для создания программы неонатального скрининга метаболических болезней в Европе [9]. Клинические проявления включают в себя гипокетонемическую гипогликемию на фоне катаболического стресса (голодание, инфекция, рвота, диарея, лихорадка), могут быть судороги и кома. У выживших после комы пациентов отмечается умеренный психоневрологический дефицит, гепатомегалия. Медиана возраста первых проявлений - 1,5 года (варьиру ет от новорожденных до подросткового возраста). Считается, что с возрастом метаболические кризы становятся реже и исчезают у многих выживших пациентов после 5 лет . Однако при отсутствии диетической ко ррекции, повторяющиеся гипогликемические кризы могут приводить к задержке психомоторного развития и трудностями в обучении. В то же время, недавно опубликованные данные неонатального скрининга показывают, что многие случаи протекают асимптомно, хотя у носителей дефекта смертность превышает популяционную в 5 раз.

Дефекты бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот можно разделить на 4 группы, имеющие различающиеся клинические проявления и подходы к терапии:

1. Дефект карнитинового траспортера, ведущий к дефициту карнитина - дефицит OCTN2 (organic cation carnitine transporter 2).

2. Дефекты вышеописанного «карнитинового шаттла» - дефициты CPT1 и CPT2 (carnitine palmitoyl-CoA transferase 1 and 2), дефицит CACT (carnitine acylcarnitine translocase).

3. Дефекты непосредственно процесса бета-оксидации - дефицит VLCAD (very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase), дефицит LCHAD (long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase), дефицит mTFP (mitochondrial trifunctional protein), дефицит LKAT (long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase), дефицит ACAD9 (acyl-CoA dehydrogenase 9).

4. Множественный дефицит ацетил-КоА дегидрогеназ - MAD (multiple acyl-CoA dehydrogenase) дефицит.Митохондриальные болезни с нарушением бета-окисления жирных кислот в большинстве случаев имеют аутосомно-рецессивный характер наследования, клинические проявления чаще всего интермиттирующие и выявляются в периоды повышенной энергетической потребности. Кризы могут быть связаны с голоданием, стрессом (например, инфекцией) и интенсивной физической нагрузкой. Для большинства указанных метаболических дефектов описаны одна или несколько каузальных мутаций, формирующие различающиеся по степени выраженности клинических проявлений фенотипы.

N. Gregersen с соавт. [6] предложили выделять три клинических фенотипа наследуемого дефицита окисления длинноцепочечных жирных кислот:

1. Ранняя, часто неонатальная, манифестация с тяжелым течением. Фенотип
характеризуется наличием кардиомиопатии (может быть с перикардитом), печеночной энцефалопатии (близкой по клинико-лабораторным проявлениям к синдрому Рея) или тяжелой гипокетонемической гипогликемии (могут быть судороги и кома). Также возможно и различное сочетание указанных синдромов. Общая летальность без лечения составляет 40-80 %, смерть может наступить в первые дни жизни, хотя внутриутробные проявления чаще всего отсутствуют. Кардиомиопатия полностью обратима при восполнении энергодефицита диетическим добавлением среднецепочечных жирных кислот. Гипогликемия также мож ет быть предупреждена более частыми кормлениями и контролем избыточного катаболизма (добавление в пищу легкоу свояемых углеводов, например, термически не обработанного кукурузного крахмала во время инфекций и других интеркуррентных заболеваний; в более старшем возрасте - избегание голодания, употребления алкоголя (особенно «на голодный желудок»), резкого диет-опосредованного похудания, профессиональных занятий спортом и особых протоколов ведения беременности [11]).

2. Манифестация в первые годы жизни с относительно нетяжелым течением. В основном проявляется гипокетонемической гипогликемий при стрессовых условиях (голодание, инфекции) и гепатомегалией вследствие гепатостеатоза. Клинические проявления весьма похожи на MCAD дефицит (см. выше). При соответствующем лечении прогноз благоприятный с полной реверсией стеатоза. Терапия такая же, как и при первом фенотипе.

3. Поздняя манифестация (подростки, взрослые) с преобладанием мышечных симптомов. Характеризуется эпизодами мышечной слабости, болей в мышцах и рабдомиолиза после физической нагрузки. Характерна острая или персистирующая гиперферментемия (увеличение концентраций креатинфософкиназы, аминотрансфераз). Анамнез иногда указывает на наличие признаков 1 или 2 фенотипов в раннем детстве. Соответствующие протективные меры (легкоусвояемые углеводы перед предполагаемой нагрузкой, запрет на занятия профессиональным спортом) позволяют избежать потенциально фатального рабдомиолиза.

Ассоциация клинических проявлений с метаболическим дефектом при врожденных нарушениях митохондриального окисления жирных кислот показана в таблице.

Проведенный в последние годы неонатальный скрининг показал, что многие дети с наличием метаболического дефекта окисления длинноцепочечных жирных кислот (VLCAD - оказался самым частым выявляемым дефектом из этой группы, а также CPT1 и CPT2) остаются бессимптомными на протяжении длительного периода наблюдения [12]. Некоторые VLCAD позитивные пациенты со временем развивают симптомы миопатии. Считается, что в основе благоприятного клинического течения митохондриальных болезней может лежать относительно высокая резуидальная активность затронутого дефектом фермента [12].

Ассоциация клинических проявлений с метаболическим дефектом при врожденных нарушениях митохондриального окисления жирных кислот)

Гипокетонемическая гипогликемия после голодания/катаболического стресса

PCD = primary carnitine deficiency, CACT. CPT1, CPT2, LCHAD, MCAD, SCAD, MTP, VLCAD, ACAD9

Читайте также: