Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в анестезиологии. Показания и побочные эффекты

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) являются ингибиторами ЦОГ-2 — фермента, отвечающего за синтез простагландинов, важнейших медиаторов боли и воспаления. Подавляя их синтез, НПВС оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действия. Все НПВС подразделяют на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Н-НПВС) и селективные (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 (С-НПВС). При ревматических заболеваниях НПВС используются в качестве симптоматического средства для купирования боли, связанной с поражением опорно-двигательной системы.

НПВС различаются преимущественно частотой развития побочных эффектов, риск которых особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста.

В начале лечения предпочтительнее использовать Н-НПВС с хорошей переносимостью и коротким Т_1/2 (ацеклофенак, ибупрофен, диклофенак). При наличии факторов риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВС, предпочтительнее начинать лечение с С-НПВС (целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам, нимесулид). Дозу НПВС увеличивают постепенно, оценивая эффект в течение 10-14 сут.

Основные факторы риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВС: возраст старше 65 лет, язвенный анамнез, применение прямых и непрямых антикоагулянтов, прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, прием НПВС в высоких дозах или нескольких НПВС одновременно.

Дополнительные факторы риска поражения ЖКТ: применение глюкокортикоидов, инфекция Н. Pylori, курение, прием алкоголя, тяжелые сопутствующие заболевания.

Устранение боли и воспаления при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях суставов (в т.ч. острый приступ подагрического артрита), остеоартрозе, болях в нижней части спины, невралгии, миалгии, заболеваниях внесуставных и мягких тканей, посттравматических и послеоперационных болях, почечной колике.

Противопоказания

Гиперчувствительность, аллергическая реакция на ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС, выраженная сердечная недостаточность, нарушение кроветворения неуточненной этиологии, нарушение свертывания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Дополнительно для С-НПВС (в частности, целекоксиб, эторикоксиб): тяжелая ИБС, умеренная сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий и выраженные цереброваскулярные заболевания, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

Поражение ЖКТ: 10-30% диспептические явления (тошнота, рвота, чувство тяжести, боль в эпигастральной области); 10-15% бессимптомные язвы верхних отделов ЖКТ; 0,5-2% тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация, симптоматичные язвы).

Поражение кишечника: 1-5%.

Поражение печени: 1-5% бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ; 0,01-0,05% острый лекарственный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

1-5% риск тромбозов, декомпенсация сердечной недостаточности, снижение антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты.

Со стороны нервной системы (1-5%):

Со стороны кожи:

Со стороны системы кроветворения (<1%):

Гиперчувствительность:

Другие:

Предостережения

Беременность, кормление грудью, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочное кровотечение в анамнезе, нарушения функции почек и печени, ХСН, артериальная гипертензия (возможны задержка жидкости в организме и снижение эффективности антигипертензивных средств), увеличение склонности к тромбообразованию, ослабленные и пожилые больные (риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения и перфорации).

Лечение и профилактика гастропатии. При развитии серьезных осложнений следует по возможности заменить НПВС на парацетамол или «мягкие» опиоидные анальгетики (трамадол). Риск развития осложнений, в т.ч. со стороны ЖКТ и ССС, сохраняется при ректальном и парентеральном путях введения НПВС.

Для лечения и профилактики НПВС-гастропатии эффективны ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол) в стандартных дозах и мизопростол (200 мкг 2-4 раза в сутки). Антацидные препараты, сукральфат и Н₂-блокаторы (в обычной дозе) эффективны только для купирования диспепсии. Эрадикация H. pylori снижает риск развития НПВС-гастропатии при ее проведении перед назначением НПВС, но не влияет на частоту рецидивов НПВС-индуцированных язв и желудочно-кишечного кровотечения. Для уменьшения риска развития гастропатии у больных с факторами риска показано использование С-НПВС: целекоксиба, эторикоксиба, мелоксикама, нимесулида.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в анестезиологии. Показания и побочные эффекты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов ( таблица 1 ).
Таблица 1. Классификация НПВП

I. Производные кислот

1. Арилкарбоновые кислоты

2. Арилалкановые кислоты

Гетероарилуксусная кислота
• толметин
• зомепирак
• клоперак
• кеторолак триметамин

Индол/инден уксусные кислоты
• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин

3. Эноликовая кислота

II. Некислотные производные

III. Комбинированные препараты

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А₂ , липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
•Синтез ПГ
•Синтез ЛТ
•Образование супероксидных радиаклов
•Высвобождение лизосомальных ферментов
•Активация клеточных мембран :
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
•Агрегация и адгезия нейтрофилов
•Функция лимфоцитов
•Синтез РФ
•Синтез цитокинов
•Метаболизм хряща

Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ₂ и ПГI₂ оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А ₂ , ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях

Диапазон доз (мг/день)

Кратность приема в течение дня

Время полужизни, ч

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD 18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А₂ и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали , что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО- a / b , ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ- a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А₂ , который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А ₂ определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А ₂ . Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А ₂) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А ₂ . Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

Клиническое применение

В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям:

РА
Артрит и серозит при СКВ
Артрит при ССД
Артрит при синдроме Шегрена
Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани
Остеоартрит
Анкилозирующий спондилит
Синдром Рейтера
Псориатический артрит
Микрокристаллический артрит
Бурсит, тендинит теносиновит
Артрит при васкулитах
Ювенильный хронический артрит

Основным критерием адекватности (качества) обезболивания (биоэтический критерий) является улучшение или не ухудшение качества здоровья и жизни, психосоматического и социального статуса пациента вследствие хирургической агрессии, поскольку «качество жизни» есть «адекватность психосоматического состояния индивида его социальному статусу» [18]. В настоящее время качество обезболивания в ближайшем послеоперационном периоде не вполне отвечает современным требованиям к анестезиолого-реанимационному обеспечению хирургических операций и послеоперационного периода [10,11,14]. Не-смотря на широкий выбор методик медикаментозного и немедикаментозного обезболивания, 33-75% пациентов жалуются на среднюю и сильную боль в операционной ране сразу после пробуждения при использовании общей анестезии [14].

По данным ряда авторов, 75% больных в послеоперационном периоде не получают адекватного (качественного) обезболивания [4,5,8,14,17]. Н. Kehlet (1994) приводит целый ряд причин, среди которых наиболее распространенная - применение наркотического анальгетика в неадекватной дозировке, из-за боязни развития привыкания или других побочных эффектов (воздействий на дыхательную и сердечно-сосудистую системы).
Примечательно, что неадекватное биоэтическим нормам лечение острой послеоперационной боли характерно не только для хирургических отделений, но и для отделений реанимации и интенсивной терапии, где, казалось бы, есть все условия для качественного обезболивания. На 1-м Всемирном конгрессе по регионарной анестезии и лечению боли (Барселона, Испания, май 2002) и IV Конгрессе «Боль в Европе» (Прага, Чехия, сентябрь 2003) были представлены данные о том, что 50% прооперированных пациентов переводятся из блоков интенсивной терапии в общие палаты с болями интенсивностью свыше 5 баллов по 10-балльной визуально-аналоговой шкале [15].
Таким образом, за прошедшие 10-15 лет качество послеоперационного обезболивания, как с точки зрения пациентов, так и большинства исследователей, принципиально не изменилось. И на современном этапе продолжаются поиски новых подходов к лечению послеоперационной боли [5,8,9].
Принципиальные требования к проведению анальгезии в послеоперационном периоде на современном уровне могут быть сформулированы следующим образом:
1. Предупреждающий характер (pre-emptive analgesia) - блокада боли непосредственно в зоне хирургической травмы (агрессии) тканей, что достигается применением анальгетиков периферического действия, начиная с предоперационного либо интраоперационного этапа [15].
2. Органосберегающий характер аналгезии - поддержание гомеостаза на субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системных уровнях методами управления, коррекции и замещения функции [15,16].
3. Мультимодальный подход - системное воздействие на все звенья патогенеза болевого синдрома [17].
4. Использование современных технологий аналгезии на основе предупреждающего и мультимодального подхода [15].
Основные пути оптимизации послеоперационного обезболивания представляются двумя взаимообусловленными направлениями:
1. Улучшение качества собственно терапии послеоперационной боли.
2. Профилактика появления послеоперационной боли, в том числе и с применением НПВП.
Для решения этих задач в последние годы большое внимание уделяется использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые в отличие от опиоидов воздействуют непосредственно на периферический химический компонент боли, способны профилактировать боль и стрессорное повреждение [4,8,10,14]. Для лечения послеоперационной боли традиционно используют наркотические анальгетики, однако серьезные побочные эффекты этих препаратов (малая терапевтическая широта, угнетение дыхания, способность вызывать тошноту и рвоту, влияние на внутренние органы, развитие привыкания и лекарственной зависимости) заставляют применять альтернативные методики для лечения болевого синдрома в послеоперационном периоде. Кроме того, послеоперационное обезболивание на основе наркотических анальгетиков при любом пути их ведения (системно, эпидурально) и даже в больших дозах не устраняет стрессовой реакции на операционную травму и связанные с ней нарушения гомеостаза - сердечно-сосудистые реакции, периферический вазоспазм, снижение тканевого и органного кровотока, метаболический ацидоз, нарушение реологических свойств крови, склонность к тромбообразованию, гиповолемии и др. С помощью терапевтических доз наркотических анальгетиков (морфин, промедол и др.) невозможно добиться полноценной аналгезии после больших ортопедических операций, увеличение же дозы сопровождается тяжелыми побочными эффектами, особенно у больных пожилого и старческого возраста с сопустствующими цереброваскулярными заболеваниями и деменцией.
Наркотические анальгетики вызывают патологические изменения в балансе вегетативной нервной системы, снижают уровень безопасности больного (особенно в первые сутки после оперативного вмешательства) [10,14].
Кроме того, использование традиционных схем послеоперационного обезболивания не всегда приводит на практике к достижению достоверного антиноцицептивного эффекта у больных, находящихся под остаточным действием общих анестетиков и миорелаксантов. После обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания у каждого третьего больного требуется введение опиоидов в дозах, превышающих стандартно рекомендуемые [10,11].
Все вышесказанное заставляет искать новые пути и методы лечения и профилактики боли [10,11,14,17]. В последние годы в связи с успехами в изучении механизмов боли и фармакологии вновь значительно возрос интерес к группе ненаркотических аналгетиков, лишенных недостатков опиоидов, для лечения и профилактики послеоперационной боли [9,10,12].

Общая характеристика НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств. В настоящее время имеется большой арсенал НПВП (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств.
Анатомо-терапевтическо-химическая (АТХ) классификация, рекомендуемая ВОЗ, разработана в Осло в 2002 году [19]. В ней выделены следующие фармакологические группы:
М КОСТНО-МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА
М01А Нестероидные противовоспалительные препараты
М01АВ Производные уксусной кислоты
М01АВ01 Индометацин
М01АВ05 Диклофенак
М01АВ15 Кеторолак
М01АВ16 Ацеклофенак
М01АС Оксикамы
М01АС01 Пироксикам
М01АС05 Лорноксикам
М01АС06 Мелоксикам
М01АЕ Производные пропионовой кислоты
М01АЕ01 Ибупрофен
М01АЕ02 Напроксен
М01АЕ03 Кетопрофен
М01АН Коксибы
М01АН01 Целекоксиб
М01АХ Прочие НПВП
М01АХ02 Нифлумовая кислота
М01АХ17 Нимесулид
N НЕРВНАЯ СИСТЕМА
N02B Анальгетики-антипиретики
N02BА Салицилаты
N02BА01 Ацетилсалициловая кислота
N02BА03 Холина салицилат
N02BВ Пиразолоны
N02BВ02 Метамизол натрия
N02BЕ Анилиды
N02BЕ01 Парацетамол
N02BG Прочие анальгетики-антипиретики
N02BG06 Нефопам

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е2) [20].
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВП. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и тем самым менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107 [7].
Другие механизмы действия НПВП
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Аналгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты [20]

Противовоспалительный эффект
НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВП практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВП уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

Аналгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВП менее эффективны и уступают по силе аналгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВП при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный аналгезирующий эффект. Преимуществом НПВП перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВП действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от «гипотермических» средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект
В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает ацетилсалициловая кислота, которая необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВП слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Иммуносупрессивный эффект
Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет «вторичный» характер: снижая проницаемость капилляров, НПВП затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Клинико-фармакологические особенности некоторых НПВП

Значение НПВП в современной анестезиологии

Нестероидные противовоспалительные препараты являются наиболее широко назначаемыми анальгетиками во всем мире [7]. Широкое использование НПВП для послеоперационного обезболивания входит в число 15 наиболее значимых медицинских инноваций за последние 30 лет (что находится в одном ряду, например, с внедрением лапароскопической хирургии) [17]. В лечении послеоперационного болевого синдрома НПВП являются препаратами патогенетической направленности, поскольку хирургическое вмешательство всегда сопровождается реактивным воспалением поврежденных тканей [9,17]. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической боли является показанием для обязательного включения НПВП в программы лечения послеоперационной боли [17].
Как было сказано выше, анальгетическое действие НПВП реализуется за счет мощной ингибиции синтеза простагландинов из-за воздействия на активность циклооксигеназы. Сами по себе простагландины не являются основными медиаторами боли, но тем не менее они участвуют в процессе формирования гипералгезии [9] за счет способности сенситизировать периферические ноцицепторы к действию других медиаторов боли (прежде всего - гистамина, брадикинина и др.) [15].
Истинное положение препаратов данной группы в системе послеоперационного обезболивания регламентировано в монографии «Асute Pain Management: Scientific Evidence», Australian and New Zealand College of Anaesthetists, 2005 [15]. В данной работе содержатся следующие данные:
• НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эквипотенциальными анальгетиками для лечения острой послеоперационной боли (Кокрановская база данных, уровень доказательности А);
• комбинации парацетамола с другими НПВП повышают качество обезболивания (уровень доказательности А), что говорит о наличии выраженного лекарственного синергизма;
• парацетамол, НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются важнейшими компонентами в системе мультимодальной аналгезии (уровень доказательности В (17);
• НПВП являются эффективными средствами предупредительной аналгезии.
Мнения о неадекватности аналгезии с помощью НПВП в основном обусловлены попытками использования данных препаратов в качестве моноанальгетиков после операций высокой травматичности [15,16].

Выводы
1. НПВП являются эффективными средствами реализации концепций предупредительной и мультимодальной анальгезии, в том числе профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома.
2. НПВП являются перспективными препаратами с высоким уровнем безопасности в условиях правильного применения. Нимеулид, обладающий оптимальным соотношением эффективности, безопасности и невысокой стоимости, является препаратом выбора для быстрого облегчения умеренной и выраженной боли.

О нестероидных противовоспалительных средствах

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают какой-либо НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет.

Рекомендательный перечень основных (жизненно необходимых) лекарственных средств ВОЗ (Essential Drug List. WHO, 1999) включает в себя только несколько средств, относящихся к классу неопиоидных анальгетиков, в том числе два НПВС (см. таблицу).

Отбор этих средств для перечня основных лекарственных средств объясняется не только их высокой терапевтической активностью, но и, что наиболее важно, гарантированной безопасностью, проверенной многолетним опытом работы многих врачей всего мира. В то же время эксперты ВОЗ подчеркивают, что приводимый перечень не является «застывшим» документом, он должен регулярно пересматриваться и адаптироваться к условиям конкретных стран; необходимо принимать во внимание квалификацию и опыт врачей, а также новые научные исследования.

Как известно, весь класс неопиоидных анальгетиков может быть условно разделен на две большие группы — кислотные и некислотные производные. И если во вторую, более узкую, входят такие средства, как ацетоминофен (парацетамол), метамизол (анальгин)*, обладающие только анальгетической и антипиретической активностью, то в первую — все так называемые нестероидные противовоспалительные средства, обладающие полным спектром фармакологической активности — анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим действием.

Вся группа НПВС также условно подразделяется на ряд основных «семей» (подклассов) в соответствии с активным веществом, производными которого они являются.

Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВС относительно невелики (Fries J. F., Williams C. A., Bloch D. A., 1991). Обзоры нескольких десятков клинических испытаний различных НПВС при остеоартрите и ревматоидном артрите не дают оснований ранжировать эти лекарства по степени их эффективности (Fries J., 1996). Хотя количество НПВС постоянно увеличивается, ни один из новых препаратов не может быть доказательно признан более эффективным, чем аспирин или ибупрофен. Частота побочных эффектов, возникающих при приеме этих лекарств, также примерно одинакова; возможно, исключением является ибупрофен в низких дозах (Brooks P. M., 1988). В то же время систематизация данных рандомизированных исследований (McQuay H., Moore A., 1998), с использованием критерия максимального полного купирования боли, который до некоторой степени позволяет объективизировать потенциальную значимость различных анальгетиков в обезболивании, дает основание говорить об определенной иерархии в противоболевой активности многих лекарственных средств.

Если эффективность лекарств примерно эквивалентна, то основанием для их выбора могла бы стать относительная безопасность. Однако, за несколькими исключениями, выбора практически нет. Прием НПВС является одной из самых типичных причин нежелательных реакций на фармакотерапию. В Великобритании НПВС составляют 5% всех назначаемых лекарств, однако на их долю приходится 25% всех побочных эффектов, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов. По официальным оценкам, в Великобритании 3-4 тыс. смертельных случаев ежегодно обусловлены побочными эффектами НПВС. В США использование НПВС ежегодно приводит к более 70 тыс. госпитализаций и 7 тыс. смертельных случаев.

Для НПВС типичны четыре основных типа побочных эффектов: гастроинтестинальные реакции, включая язву желудка; гиперчувствительность; почечная недостаточность после длительного применения; нарушение функций ЦНС, включая забывчивость, неспособность сосредоточиться, бессонницу, паранойю и депрессию. Реже наблюдается поражение печени, иногда тяжелое.

Все лекарственные средства в той или иной степени могут быть ассоциированы с нежелательными побочными реакциями. НПВС как класс лекарств характеризуются целым рядом нежелательных реакций, а различие в их выраженности крайне незначительны. Кроме того, эти проблемы потенциально важны для всех пациентов без исключения, независимо от длительности терапии и возраста.

Гастроинтестинальные реакции как проявление нежелательных реакций на прием НПВС являются наиболее частыми и общими для данного класса лечебных препаратов. Клинически эти проявления протекают наиболее тяжело и являются основным фактором риска смертельного исхода.

Прием НПВС оказывает токсическое действие по двум независимым механизмам — локальному (узконаправленному) и общему генерализованному (системному) действию.

Одна из наиболее обоснованных точек зрения на патогенез НПВС-обусловленных поражений гастроинтестинальной системы состоит в том, что эти специфические осложнения терапии обусловлены неселективным подавлением синтеза простагландинов**.

Приблизительно у 50% больных, страдающих НПВС-гастропатией (язвеннно-эрозивными поражениями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями), заболевание может протекать практически без симптомов, а значит, выявляться с большим запозданием. Такие жизненно опасные состояния могут быть первым и единственным признаком патологических изменений желудочно-кишечного тракта (эта особенность НПВС-гастропатии особенно ярко проявляется у пожилых больных). Более того, достаточно часто нестероидные противовоспалительные средства благодаря особенностям антипростагландиновой активности могут «затушевывать» симптомы патологии желудочно-кишечного тракта, затрудняя тем самым постановку диагноза и лечение заболевания. В то же время у определенной части больных (около 30%) единственным симптомом гастропатии являются абдоминальные боли без патологических соматических изменений. Между язвами, образовавшимися в результате приема НПВС, и возникшими спонтанно, произвольно (язвенная болезнь), существует некоторая разница. Во-первых, язвы, появившиеся в результате приема НПВС, чаще всего протекают бессимптомно. Во-вторых, слизистая оболочка желудка «адаптируется» к длительному воздействию НПВС, так что после 2-8 недель приема лекарства острые поражения уменьшаются, а ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые месяцы приема этих средств.

Считается, что риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. В то же время есть все основания полагать, что именно длительностью приема в наибольшей степени обусловлена основная опасность даже безрецептурных НПВС. Длительное ретроспективное исследование (Kurata J. H., Abbey D. E., 1984), проведенное у 4524 больных, показало, что ежедневное использование аспирина в дозе 1000 мг (МДД — 6000 мг) в целях профилактики инфаркта миокарда на протяжении 4 лет повышает риск появления неспецифического язвенного поражения в 10,7 раза по сравнению с контрольной группой (не принимавших аспирин). При этом надо учитывать, что и минимальные дозы салицилатов могут быть достаточно опасны. Исследования (Naschitz J., 1989) наглядно продемонстрировали, что даже такая минимальная доза аспирина, как 75-250 мг, может быть главной причиной возникновения кровотечений в верхних отделах гастроинтестинального тракта у 8,2% пациентов. В то же время одно из проспективных исследований (Lanza F., 1984) показало, что кратковременное трехдневное регулярное применение наиболее безопасного из НПВС препарата — ибупрофена — в суточной дозе 1600 мг (МДД — 2400 мг) не способно вызвать морфологически достоверных изменений слизистой желудка.

Нарушение функции почек. Считается, что побочные реакции со стороны почек могут быть обусловлены системным неселективным подавлением синтеза простагландинов, влияющих на регуляцию клубочковой фильтрации, поддержание водно-электролитного баланса. Эти реакции, как правило, проявляются у больных, имеющих в анамнезе какие-либо почечные заболевания. В таких случаях основными симптомами побочных реакций могут стать острая почечная недостаточность, задержка жидкости, гиперкалиемия.

Кроме того, надо учитывать и возможность перекрестных реакций при назначении НПВС на фоне приема мочегонных препаратов, особенно у пожилых больных. Большинство НПВС тормозят действие и повышают нефротоксичность «петлевых» диуретиков, снижают гипотензивное действие бензотиазидов (Johnson A.G., Seideman P., Day R.D., 1993), что также значительно увеличивает риск появления нежелательных реакций.

Нарушение функции печени. Риск развития лекарственного гепатита при приеме НПВС сравнительно невелик. Описаны эксклюзивные случаи острых гепатотоксических реакций с развитием летального исхода (Masana P. et al., 1986). Все они связаны со значительными передозировками препарата и неоправданной длительностью лечения. В то же время в 1-4% случаев может наблюдаться бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (Насонов Е. Л., Лебедева О. В., 1991).

Нарушение функции центральной нервной системы. Реакции нейротоксичности, проявляющиеся головными болями, некоторой дезориентацией, спутанностью сознания, могут наблюдаться при приеме всех НПВС, однако наиболее часто они возникают, когда речь идет о лекарственных средствах, легко минующих гематоэнцефалический барьер (Goodwin J.S., Regan. M.,1982). Все эти реакции наиболее заметны у пожилых пациентов, что обусловлено их возрастными и физиологическими особенностями. Кроме того, именно эта категория пациентов в связи с нарушением внимания и памяти находится в группе риска по случайной передозировке (так называемой «аспириновой интоксикации»), которую легко оставить без внимания.

Результаты исследования показали, что все основные характеристики переносимости ибупрофена равнозначны показателям переносимости парацетамола и выше показателей переносимости аспирина. В связи с этим, возможно, следует пересмотреть приоритеты, касающиеся применения анальгетиков первой линии для кратковременного лечения состояний, сопровождающихся болевым синдромом, в общей практике. В первую очередь рекомендуется назначать ибупрофен ввиду худшей переносимости аспирина и потенциальной опасности передозировки парацетамола.

И последнее, на чем стоит остановиться: большинство более новых лекарств стоят значительно дороже, чем появившиеся достаточно давно. Так, известно, что использование простого воспроизведенного анальгетика, такого как ибупрофен, обходится в 2-8 раз дешевле, чем применение нового, «современного» НПВС. Если НПВС назначается вместе с мизопростолом для снижения риска язвенного поражения желудка и кишечника, то стоимость лечения оказывается еще выше. Это лишний раз доказывает, что использовать давно известные НПВС, такие как аспирин и ибупрофен, гораздо выгоднее.

* Препарат как в чистом виде, так и в составе комбинированных средств выведен из обращения в большинстве стран мира по причине высокой токсичности. Исключен из списка жизненно важных и основных лекарственных средств с 2000 г.

** Простагландины играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки. Такое защитное действие простагландинов включает в себя ряд механизмов:
1) увеличение секреции слизи и щелочи;
2) сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой;
3) сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, структурной целостности слизистой оболочки.

Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии

Острые и хронические мышечно-скелетные боли — ведущий симптом большинства широко распространенных в популяции ревматических заболеваний. По некоторым оценкам, каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мышцах или костях. В целом «ревматические» боли встречаются более чем у 30% населения земного шара, и их распространенность существенно нарастает с возрастом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств при ревматических болезнях [1]. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для этих заболеваний. По анальгетической активности современные НПВП существенно превосходят «простые» анальгетики (парацетамол) (уровень доказательности А). Более 2/3 пациентов, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.

В настоящее время в класс НПВП входят около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой эноликовой кислот и др. К сожалению, «химическая» классификация малополезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП.

Все НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Условно НПВП подразделяются на «короткоживущие» ( < 6 ч) и «длительноживущие» (>6 ч) (табл. 1). Однако четкая связь между периодом полувыведения (Т_1/2) НПВП в плазме и клинической эффективностью не прослеживается. Это связано с тем, что «короткоживущие» препараты накапливаются в зоне воспаления, например в полости сустава. Поэтому двукратный их прием нередко столь же эффективен, как многократный.

Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных», неселективных НПВП связывают с их способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Все это послужило основой для создания новой группы НПВП (так называемые ингибиторы ЦОГ-2, или селективные НПВП, обладающие всеми положительными свойствами неселективных НПВП, но менее токсичные, по крайней мере, в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (уровень доказательности А) [1].

С учетом быстрого достижения равновесного связывания с альбумином можно говорить, что уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому увеличение дозы НПВП (включая ингибиторов ЦОГ-2) до уровня выше рекомендуемого приводит к нарастанию токсичности, но не повышает эффективность лечения.

Поскольку индивидуальный ответ на НПВП у каждого пациента может колебаться в широких пределах, нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для достоверного вывода относительно эффективности лекарственного средства препарат следует принимать не менее 2-4 нед в оптимальной терапевтической дозе.

Эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВП неприемлем в отношении поиска наиболее безопасного препарата. Некоторые побочные эффекты более характерны для определенных НПВП или чаще развиваются при одних заболеваниях, чем при других. Наиболее распространенные из них относятся к классу специфических (табл. 2). Они напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно с подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза простагландинов. К этим побочным эффектам относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза простагландинов.

Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого и старческого возраста, которые часто страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынуждены принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Так, например, по некоторым оценкам, в США от 6 до 10 млн человек принимают НПВП и непрямые антикоагулянты, 1 млн — метотрексат и каждый первый из пяти пациентов старше 35 лет — низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, НПВП назначаются более чем 1/3 больных, страдающих артериальной гипертензий (АГ), но НПВП обладают способностью повышать артериальное давление (АД) и уменьшать эффективность антигипертензивной терапии.

В настоящее время сформулированы общие положения, касающиеся рационального применения НПВП и основанные на принципах «доказательной медицины». Эти положения направлены на снижение частоты побочных эффектов.

Наиболее характерный и частый побочный эффект НПВП — поражение ЖКТ (НПВП-гастропатия). Симптоматические побочные эффекты развиваются примерно у половины пациентов и нередко являются основанием для прерывания лечения. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Более того, у больных без симптоматических побочных эффектов язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с такой же частотой (или даже чаще), чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание на факторы риска тяжелых осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.

Факторы риска НПВП-индуцированных поражений ЖКТ: пожилой возраст (особенно старше 60 лет); высокая доза НПВП; связанное с приемом НПВП поражение ЖКТ или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе; одновременный прием глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов, клопидогреля, нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Особенно высокая распространенность тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска. Роль инфекции Helicobacter pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ до конца неясна и требует дальнейшего уточнения.

Негативное влияние «стандартных» НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со «скрытой» застойной сердечной недостаточностью на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и риск для тяжелых желудочно-кишечных осложнений. У больных АГ прием НПВП ассоциируется с дестабилизацией АД. Имеются данные, что целекоксиб в меньшей степени вызывает дестабилизацию АД у пациентов со стабильной АГ, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак). Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с АГ, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (лизиноприл). Однако можно ли результаты этих исследований экстраполировать на всю популяцию пациентов с АГ — остается неясным. Поэтому любые НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должны применяться с особой осторожностью (уровень доказательности А).

Особенно высокая частота побочных эффектов характерна для индометацина и пироксикама (препарат с очень длительным Т_1/2 — около 32 ч), которые можно применять только у пациентов без факторов риска развития побочных эффектов. Наиболее часто гемодинамические нарушения наблюдаются при приеме индометацина, который должен быть исключен из числа препаратов, назначающихся пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных с остеоартрозом и может вызывать развитие психических нарушений у лиц пожилого возраста. Поэтому индометацин можно назначать только у пациентов молодого и среднего возраста (без факторов риска) с серонегативными артропатиями и острым подагрическим артритом.

Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений. Недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом столь же эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака. Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений в течение 6 мес терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода: во-первых, ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются более высоким уровнем безопасности по сравнению со «стандартными» НПВП, даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов; во-вторых, ингибиторы ЦОГ-2 не способны полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений, неизвестно.

Поскольку НПВП нередко назначаются лицам пожилого возраста, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями (АГ, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет), увеличивающими риск кардиоваскулярных ишемических катастроф, особое внимание в последние годы уделяется риску тромботических осложнений [3]. Действительно, исходя из некоторых теоретических предпосылок, можно утверждать, что сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах — снижение ЦОГ-2-зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия при отсутствии влияния на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами. Это может приводить к нарушению баланса PGI2/TXA2, что, в свою очередь, ведет к активации, адгезии и агрегации тромбоцитов, а следовательно, увеличению риска развития тромбозов. Однако, по мнению большинства экспертов, небольшое увеличение риска тромбозов характерно для всех НПВП независимо от их ЦОГ-селективности. Необходимо также принимать во внимание, что некоторых НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) потенциально могут снижать антикоагулянтный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты.

До получения дополнительных данных о кардиоваскулярной безопасности НПВП целесообразно придерживаться определенных рекомендаций (рис.).

Детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах НПВП.
Назначать НПВП с особой осторожностью (или избегать их назначения) пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений.
Проводить тщательное "мониторирование" кардиоваскулярных осложнений (особенно уровня АД) на протяжении всего времени приема НПВП.
Не превышать рекомендуемые дозы, поскольку нельзя исключить факт повышения кардиоваскулярного риска при длительном приеме препаратов в высоких дозах.
При необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (или клопидогрель), хотя эффективность этой терапии для предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, не доказана.
При выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен - 500 мг 2 раза в сутки и целекоксиб - 200 мг/сут) отличаются более высокой кардиоваскулярной безопасностью по сравнению с другими НПВП (диклофенак, ибупрофен).

Перечисленные рекомендации по рациональному применению НПВП являются предварительными и требуют уточнений. Тем не менее их строгое соблюдение, несомненно, будет способствовать повышению эффективности и снижению токсичности лечения НПВП.

Литература

Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор
Институт ревматологии, Москва

Читайте также: