Обзор антибактериальных препаратов

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий или плесневых грибов, но часто (включая информацию по данному РУКОВОДСТВУ) используется синонимично с выражением «антибактериальный препарат».

Антибиотики имеют много механизмов действия, включая:

Ингибирование синтеза клеточной стенки

Увеличение проницаемости клеточной мембраны

Препятствование синтезу белка, обмену нуклеиновых кислот и другим метаболическим процессам (например, синтезу фолиевой кислоты)

В некоторых случаях антибиотики взаимодействуют с другими препаратами, повышая или понижая их концентрацию в крови путем ускорения или замедления их метаболизма, а также за счет иных механизмов взаимодействия (см. таблицу Некоторые распространенные эффекты антибиотиков на другие лекарственные препараты [Some Common Effects of Antibiotics on Other Drugs] Некоторые наиболее частые способы влияния антибиотиков на другие лекарственные средства ). Наиболее клинически важные взаимодействия имеют препараты с низким терапевтическим соотношением (т.е. когда токсические уровни близки к терапевтическим). Интересно, что некоторые лекарства могут увеличивать или уменьшать содержание антибиотиков в крови и других биологических жидкостях.

Многие антибиотики химически связаны между собой и группируются по классам. Хотя препараты в пределах каждого класса имеют структурные и функциональные общие черты, у них часто различная фармакология и спектры активности.

Выбор и использование антибиотиков

Антибиотики должны использоваться только в том случае, если клинические или лабораторные данные свидетельствуют о бактериальной инфекции. В большинстве случаев не рекомендуется их назначение при вирусном заболевании или лихорадке неопределенной этиологии, антибиотики предрасполагают к развитию осложнений у пациентов без какого-либо положительного воздействия и способствуют формированию бактериальной резистентности.

Определенные бактериальные инфекции (например, абсцессы, инфекции, обусловленные инородными телами) требуют хирургического вмешательства и не могут быть излечены одними только антибиотиками.

В целом, клиницисты должны стараться использовать антибиотики с самым узким спектром действия в максимально короткий временной отрезок.

Спектр активности

Анализы посева и восприимчивости к антибиотикам важны для отбора препарата при тяжелых инфекциях. Однако лечение зачастую должно начинаться прежде, чем будут доступны результаты посева; это требует выбора препарата с опорой на наиболее вероятные патогенные микроорганизмы (эмпирический отбор антибиотиков).

Соответственно полученным результатам культурального исследования или при их отсутствии, желательно использовать препараты с самым узким спектром активности, которые могут контролировать инфекцию. Для эмпирического лечения тяжелых инфекций, которые могут быть связаны с одним из нескольких болезнетворных микроорганизмов (например, лихорадка у пациентов с нейтропенией) или которые могут быть вызваны множественными болезнетворными микроорганизмами (например, полимикробная анаэробная инфекция), желателен широкий спектр активности. Наиболее вероятные патогенные микроорганизмы и их чувствительность к антибиотикам изменяются согласно географическому местоположению (в городах или даже в больнице) и могут меняться от месяца к месяцу. Данные о восприимчивости должны быть скомпилированы в антибиограммы и, когда это возможно, использованы для направления эмпирического лечения. Антибиотикограммы обобщают характерные для региона (или местоположения) особенности антибиотикочувствительности распространенных патогенов в отношении обычно используемых антибиотиков.

Эффективность

В естественных условиях на эффективность антибиотика влияет множество факторов, включая следующие:

Наличие инородных материалов

Контроль источника инфекции

Бактерицидные препараты уничтожают бактерии. Бактериостатические препараты замедляют или останавливают рост бактерий in vitro. Эти определения не являются абсолютными; бактериостатические препараты способны уничтожать некоторые чувствительные виды бактерий, а бактерицидные препараты могут только затормозить рост некоторых чувствительных видов бактерий. Более точные количественные методы идентифицируют минимальную концентрацию in vitro, при которой антибиотик может затормозить рост (минимальная ингибирующая концентрация [МИК]) или убить бактерию (минимальная бактерицидная концентрация [МБК]). Использование антибиотиков с бактерицидной активностью может улучшить уничтожение бактерий в случае локального нарушения защитных сил организма в месте инфекции (например, при менингите или эндокардите), или системного нарушения (например, у пациентов с нейтропенией или иммунодефицитами по иным причинам). Тем не менее, существуют незначительные клинические данные, указывающие на то, что следует выбирать бактерицидный препарат вместо бактериостатического просто на основе этой классификации. Для оптимальной эффективности выбор лекарственного средства должен основываться на том, как концентрация лекарственного средства изменяется во времени по отношению к МИК, а не на том, обладает ли лекарственное средство бактерицидной или бактериостатической активностью.

Зависящие от концентрации: величина, при которой пиковая концентрация препарата, превышающая МИК (обычно выражаемая как отношение пика к МИК), наилучшим образом коррелирует с антимикробной активностью.

Зависящие от длительности лечения: продолжительность периода приема дозы, в ходе которого концентрация антибиотика превышает МИК (как правило, выражается в процентах от времени при показаниях выше нормы МИК), лучше всего коррелирует с антимикробной активностью.

Зависящие от времени экспозиции: вводимое количество препарата, приближенное к МИК (количество лекарственного препарата вводится относительно 24-часового интервала по кривой распределения времени (AUC24); отношение AUC24 к МИК лучше всего коррелирует с антимикробной активностью).

Аминогликозиды Аминогликозиды Аминогликозиды (см. таблицу Аминогликозиды [Aminoglycosides]) обладают зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Эти антибиотики связываются с рибосомой 30S, таким образом подавляя. Прочитайте дополнительные сведения , фторхинолоны Фторхинолоны Фторхинолоны (см. таблицу Фторхинолоны [Fluoroquinolones]) проявляют зависимую от концентрации бактерицидную активность, подавляя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы, т.е. ферментов, необходимых. Прочитайте дополнительные сведения и даптомицин Даптомицин Даптомицин - циклический липопептидный антибиотик, который обладает уникальным механизмом действия. Он связывается с бактериальными клеточными мембранами, вызывая быструю деполяризацию мембраны. Прочитайте дополнительные сведения показывают зависимую от концентрации бактерицидную активность. Увеличение их концентраций от уровней немного выше MПК к уровням намного выше MПК увеличивает скорость и степень их бактерицидной активности. Кроме того, если концентрации превышают MПК даже краткосрочно, у аминогликозидов и у фторхинолонов имеется постантибиотический эффект (ПАЭ) на остаточные бактерии; продолжительность постантибиотического эффекта также зависит от концентрации. Если постантибиотический эффект продолжительный, уровни препарата могут быть ниже MПК в течение длительных периодов без потери эффективности, что позволяет менее частое дозирование. Следовательно, аминоглигозиды и фторхинолоны обычно являются наиболее эффективными при условии болюсного введения, когда достигаются пиковые сывороточные уровни свободного препарата ≥ 10 раз МИК бактерий; при этом обычно промежуточные уровни не важны.

Бета-лактамы бета-лактамы Бета-лактамы - антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама. Подклассы включают: Цефалоспорины и цефамицины (цефемы) Клавамы Карбапенемы Монобактамы Прочитайте дополнительные сведения , кларитромицин и эритромицин показывают бактерицидную активность с временной зависимостью. Увеличение их концентрации выше MПК не увеличивает бактерицидную деятельность. Кроме этого, поскольку не существует или присутствует очень краткосрочное торможение роста бактерий после того, как концентрации препарата становятся ниже МИК (т.е. минимальный постантибиотический эффект), применение бета-лактамов является наиболее эффективным, когда сывороточные уровни свободного препарата (препарата, не связанного с белками сыворотки) превышают MПК в течение ≥ 50% времени. Поскольку у цефтриаксона длительный период полувыведения из сыворотки (~8 ч), то свободные уровни в сыворотке превышают MИК по очень восприимчивым болезнетворным микроорганизмам в течение всего 24-часового интервала дозирования. Однако при бета-лактамах, у которых полувыведение из сыворотки ≤ 2 часов, с целью оптимизирования времени концентрации выше MИК требуется частое дозирование или непрерывная инфузия.

Активность большинства антибактериальных препаратов зависит от времени экспозиции и лучше всего описывается соотношением AUC-МПК. Примерами являются ванкомицин, тетрациклины и клиндамицин.

Лучшее в 2020: Пероральные антибиотики: «сильные» и «слабые»

Ученые утверждают, что бактерии существуют на Земле 3,8х10 9 лет, в то время как антибиотики используют в клинической практике лишь с 40‑х годов прошлого века [1]. Но и этого времени хватило, чтобы препараты указанной группы обросли массой мифов, которые мешают эффективной антибиотикотерапии. Несмотря на то что лечение антимикробными средствами априори невозможно без непосредственного руководства врача, современный «пациент разумный», подверженный влиянию околонаучных данных, вносит свой «неоценимый вклад» в дело антибиотикорезистентности и прочих негативных последствий некорректного применения антибиотиков. Предостеречь его от опрометчивых решений могут грамотные фармацевтические специалисты, которые владеют корректной информацией об антимикробных средствах и готовы поделиться ею с клиентом.

Миф. Современные антибиотики настолько «сильные», что перед ними не устоит ни одна бактерия

  • Изначально устойчивые штаммы. Например, некоторые грамотрицательные бактерии имеют наружные клеточные мембраны, защищающие их клетки от действия ряда пенициллинов и цефалоспоринов.
  • Спонтанные мутации, которые приводят к появлению организмов, устойчивых к антибиотикам.
  • Передача генов устойчивости к антимикробным препаратам — самый распространенный и важный механизм развития антибиотикорезистентности.

Устойчивость к антибиотикам — глобальная проблема, которая может иметь непредсказуемые последствия для каждого из нас. Увы, но огромный вклад в ее существование вносят сами потребители. Об этом уместно напомнить покупателям с рецептами на антибиотики, подчеркнув, что существенно снизить риски развития устойчивых штаммов позволяет прием противомикробных препаратов только по назначению врача и четкое соблюдение дозы и режима антибиотикотерапии.

Миф. Чтобы вылечиться побыстрее, нужны сильнейшие антибиотики широкого спектра действия

  • Установка диагноза настолько точная, насколько это возможно. Знание диагноза позволяет определить предполагаемого возбудителя.
  • Определение возбудителя, если это возможно.
  • Принятие взвешенного решения о назначении антибиотиков.
  • Подбор оптимального антибиотика с учетом фармакокинетики и спектра активности.
  • Подбор оптимальной дозы и курса лечения (последний при большинстве острых инфекций должен составлять не менее 5-10 дней).
  • Контроль эффективности антибиотикотерапии.

В российских реалиях, когда контроль за приемом антибиотиков, откровенно говоря, недостаточен, наиболее остро стоит вопрос некорректного подбора препаратов. Известно, что его осуществляют двумя способами: этиотропным и эмпирическим. В первом случае антибиотик используется целенаправленно против определенного, точно установленного возбудителя. Без сомнения, это рационально и оправданно. Однако идентификация микроорганизма, вызвавшего инфекцию, требует времени, обычно это занимает несколько суток. Когда процесс протекает остро и больному требуется немедленная помощь, выделение возбудителя — необоснованная роскошь. В такой ситуации назначают эмпирическую терапию, подбирая лекарство с учетом наиболее вероятных возбудителей [3]. Например, самый частый возбудитель пневмонии — пневмококк, цистита — кишечная палочка и так далее.

Если антибиотик был подобран корректно и все остальные принципы антибиотикотерапии были соблюдены, он, без сомнения, окажется «сильным». А вот тот же препарат, применяемый неправильно (независимо от того, на каком этапе была сделана ошибка), может проявить «слабость» и не оказать терапевтического действия.

Миф. Хотя многие сульфаниламидные препараты почти ушли в прошлое, ко-тримоксазол по‑прежнему сохраняет свои позиции

Правда. Сульфаниламиды стали первыми эффективными химиотерапевтическими средствами, успешно применяемыми для профилактики и лечения бактериальных инфекций. И хотя область их применения значительно сузилась с появлением пенициллина, а позже и других антибиотиков, некоторые их представители длительное время занимали нишу в ряду антимикробных препаратов. Речь в первую очередь идет о синергической комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, известной под МНН ко-тримоксазол.

Ко-тримоксазол представляет собой мощный селективный ингибитор микробной дигидрофолатредуктазы — фермента, восстанавливающего дигидрофолат до тетрагидрофолата. Блокирование этой реакции обеспечивает нарушение образования пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот и таким образом подавляет рост и размножение микроорганизмов [4]. Однако в последние годы резко увеличилось количество штаммов микробов, резистентных к ко-тримоксазолу, и распространенность устойчивости продолжает быстро нарастать.

Предполагается, что ранее чувствительные к препарату микроорганизмы в ходе эволюции приобрели внехромосомные молекулы ДНК (плазмиды), которые кодируют измененную дигидрофолатредуктазу. Благодаря им устойчивость к ко-тримоксазолу формируется у каждого третьего изолята кишечной палочки в моче [4]. Положение с остальными штаммами уже чувствительных к лекарству бактерий ненамного лучше. В связи с этим сегодня применение ко-тримоксазола резко ограничено, и препарат практически уступил место более эффективным и безопасным противомикробным препаратам [5].

Миф. Пероральные цефалоспорины такие же «сильные», как и парентеральные

Цефалоспорины (ЦС) — один из самых обширных классов антибиотиков, представленных как в пероральной, так и парентеральной форме. При этом выраженность антибактериального эффекта в первую очередь определяется принадлежностью к одному из четырех поколений. Антибиотики цефалоспорины 1 поколения — парентеральный цефазолин и пероральный цефалексин — имеют самый узкий спектр активности, схожий со спектром аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина) [3]. Цефалоспорины II поколения (парентеральный цефуроксим, пероральный цефаклор) активны в отношении грамотрицательных бактерий, при этом по действию на стафилококки и стрептококки они близки к предшественникам. Таким образом, мощность представителей антибиотиков первого и второго поколений не зависит от лекарственной формы. Но с цефалоспоринами последующих поколений всё не так просто.

Известно, что антибиотики третьего поколения обладают более высокой по сравнению с ЦС-I и ЦС-II активностью в отношении грамотрицательных бактерий, пневмококков и стрептококков. Однако их пероральные формы цефиксим и цефтибутен определенно обладают более узким спектром активности, чем парентеральные цефтриаксон, цефтазидим и цефоперазон. В частности, препараты для приема внутрь не действуют в отношении пенициллинорезистентных пневмококков, что связывают с их относительно невысокой биодоступностью. Так, биодоступность цефиксима составляет всего 40-50 %, в то время как у парентеральных форм она приближается к 100 % [3].

Тем не менее, цефиксим считается мощным антибиотиком, применение которого оправдано при инфекциях мочевыводящих путей, а также среднем отите и фарингите. Цефтибутен используют гораздо реже: он показан только для терапии острых бактериальных осложнений хронического бронхита, среднего отита, фарингита и тонзиллита. Существенный недостаток этого препарата — низкая активность в отношении золотистого стафилококка [4]. В то же время парентеральные цефалоспорины третьего поколения широко применяются для лечения тяжелых инфекций верхних, нижних дыхательных путей, желчевыводящих путей, мягких тканей, кишечных инфекций, сепсиса и других [3].

Миф. Хлорамфеникол — «сильный» безопасный антибиотик при кишечных инфекциях

Правда. С одной стороны, хлорамфеникол на самом деле имеет широкий спектр активности, включающий грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки, в том числе кишечную и гемофильную, а также возбудителей кишечных инфекций — сальмонелл, шигелл и так далее. Но, с другой стороны, препарат связан с не менее широким спектром неблагоприятных реакций.

Известно, что хлорамфеникол угнетает кроветворение, вызывая тромбоцитопению, анемию и даже фатальную апластическую анемию (хотя и всего в 1 случае на 10 000-40 000 пациентов) [3]. Кроме того, он оказывает гепатотоксическое, нейротоксическое действие и проявляет другие побочные эффекты. Ввиду крайне неблагоприятного профиля безопасности хлорамфеникол считается антибиотиком резерва и назначается исключительно в случаях, когда польза от его применения превосходит риск побочных эффектов. Это происходит, если по каким‑то причинам не удается подобрать другой препарат антибактериального действия [3, 5].

Миф. Тетрациклины традиционно «слабые», значительно менее мощные антибиотики, чем пенициллины

Правда. На самом деле тетрациклины имеют широкий спектр антибактериальной активности, причем современные их представители действуют в отношении еще большего количества бактерий, чем их предшественники, включая ряд возбудителей, устойчивых к другим классам антибиотиков. Так, тигециклин, появившийся на рынке только в середине 2000‑х, был разработан в рамках программы по борьбе с растущей антибиотикорезистентностью таких «сложных» в этом плане возбудителей, как золотистый стафилококк и кишечная палочка [6].

Тетрациклины, в том числе и применяемые на протяжении десятилетий тетрациклин и доксициклин, способны проникать внутрь клетки, поэтому они и сегодня широко применяются для лечения внутриклеточных инфекций, передающихся половым путем (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза). К показаниям к их назначению относится и хеликобактерная инфекция — в составе эрадикационной терапии. Благодаря результативности в отношении Propionibacterium acne тетрациклины наряду с макролидами применяются для лечения угревой болезни. Миноциклин, чей спектр включает Neisseria meningitidis, используется для профилактики менингококковой инфекции [2].

В качестве ложки дегтя следует упомянуть и о том, что для большинства тетрациклинов (за исключением современных представителей) свойственны высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий и к тому же перекрестная устойчивость микроорганизмов [3]. И это, несомненно, во многих случаях снижает их актуальность.

Миф. Фторхинолоны — слишком «сильные» антибактериальные ЛС, поэтому их не применяют для лечения детей

Правда. Фторхинолоны — обширная группа антимикробных препаратов, включающая представителей четырех поколений. Сегодня используются хинолоны последних трех поколений, причем наибольшей активностью обладают антибиотики, принадлежащие к III (левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин) и IV (моксифлоксацин, клинафлоксацин) поколениям. Их спектр активности включает пневмококков, в том числе пенициллинорезистентных, атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы), большинство грамотрицательных бактерий, стрептококков, анаэробов и другие. К безусловным достоинствам современных хинолонов относятся устойчивость к бета-лактамазам, медленное повление резистентных штаммов, высокая биодоступность пероральных форм препаратов, низкая токсичность, а также длительность действия, позволяющая назначать многие лекарства 1 раз в сутки [7].

Фторхинолоны являются препаратами выбора при инфекциях мочевыводящих, желчевыводящих, дыхательных путей, инфекциях, передаваемых половым путем, гинекологических заболеваниях и так далее [7]. Но при всех своих достоинствах фторхинолоны имеют и ряд недостатков, среди которых возможность поражения хрящевых точек роста костей у детей. Впрочем, этот результат был выявлен во время токсикологических исследований на неполовозрелых животных. Согласно клиническим данным, общее число побочных эффектов фторхинолонов — как по количеству, так и по качеству — у детей и взрослых не отличается [8]. Более того — во всем мире распространена практика использования антибактериальных этой группы у детей [9], хотя в России возраст до 18 лет по‑прежнему остается противопоказанием к их применению.

Миф. Эритромицин — «слабый» макролид, намного уступающий современным представителям этого класса препаратов

Правда. Антибиотик эритромицин, так же как и другие макролиды, обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом, нарушая процесс транслокации и образования пептидных связей между молекулами аминокислот и блокируя синтез белков чувствительных бактерий. Невзирая на существование современных представителей класса — азитромицина, кларитромицина и других, — эритромицин по‑прежнему считается препаратом выбора для лечения ряда инфекций, в частности, микоплазменной инфекции у детей, легионеллеза, дифтерии и коклюша [2].

Наряду с высокой активностью, эритромицин выделяется недостаточно хорошей переносимостью. Известно, что у 30-35 % пациентов он вызывает диспепсию, а также имеет ряд других побочных эффектов [3]. В связи с этим на практике нередко отдают предпочтение современным представителям этой группы.

Миф. Амоксициллин такой же сильный антибиотик, как амокисициллина клавуланат - по сути, это один и тот же препарат

Правда. Антибиотик амоксициллин наряду с ампициллином относится к аминопенициллинам расширенного спектра, действующим в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он и сегодня считается самым активным среди всех пероральных лактамных антибиотиков в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных пневмонийных стафилококков [4]. Однако нельзя не учитывать, что ряд бактерий выработали устойчивость к пенициллинам и аминопенициллинам в частности. Так, широко распространены устойчивые штаммы гемофильной палочки, пневмококка, энтеробактерий. Выходом из этой ситуации будет применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов, таких как амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам, устойчивых к действию бета-лактамаз и имеющих, соответственно, более широкий спектр активности [4].

Таким образом, назначение аминопенициллинов обосновано при легких и неосложненных инфекциях, в то время как при тяжелых и рецидивирующих формах показаны ингибиторозащищенные препараты. При этом путь введения (парентеральный или пероральный) выбирают в зависимости от тяжести инфекции [3].

Инъекция последней надежды

Антибиотикорезистентность — проблема, которая с каждым днём становится все острее. Штаммы бактерий к 20‑м годам XXI века выработали устойчивость практически ко всем существующим антибиотикам. Но все же есть препараты, которые могут быть эффективными в самых сложных случаях, когда все остальные антимикробные средства уже бессильны. Это — антибиотики резерва.

Три категории антибиотиков

Оптимизация использования противомикробных средств — ключевой приоритет глобальной стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью. С этой целью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) составила перечень антибиотиков, разделив их на группы в зависимости от приоритетности применения. 29 препаратов попали в категорию широкого использования — эти средства применяются в первую очередь при самых разных инфекционных болезнях. В группу наблюдения были включены антибактериальные препараты, в отношении которых существуют опасения как по поводу токсичности, так и в разрезе возможной антибиотикорезистентности. Эти средства рекомендованы в качестве первой и второй линии терапии по конкретным показаниям. Именно к этой категории отнесены макролиды (в том числе, очень широко применяющийся во время пандемии азитромицин), фторхинолоны, карбапенемы и гликопептиды [1].

И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Они должны быть доступны при необходимости, но их назначение возможно только в очень специфических клинических ситуациях, когда альтернативные средства потерпели неудачу или не могут быть использованы, например, при опасных для жизни инфекциях, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью [1]. Чтобы антибиотики резервной группы сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу.

Азтреонам

Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов. Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях.

Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2].

Характерная особенность препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме.

Основные показания к применению азетронама: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные.

Азтреонам не вызывает аллергических реакций у больных с непереносимостью других бета-лактамов, прежде всего пенициллинов и цефалоспоринов, а нежелательные эффекты при его применении встречаются менее, чем в 2 % случаев [2].

Цефалоспорины 4 и 5 поколений

В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.

Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3].

Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим средство сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтаролину свойственна хорошая переносимость: по данным исследований, общая частота прекращения лечения из‑за побочных эффектов составила 2,7 % по сравнению с 3,7 % в группе сравнения [5].

Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, который назначают в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].

Даптомицин

Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7].

Основные показания даптомицина: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. аureus. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии.

Фосфомицин

Это природный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия группы фосфорной кислоты, структурно не относящийся к каким‑либо классам антимикробных веществ. Оказывает воздействие на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана. Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны.

Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3-5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме. Для сравнения — бета-лактамные антибиотики работают не более 2 часов [9].

Спектр действия включает грамположительные и грамотрицательные бактерии и превосходит возможности антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой группы. Основное показание — лечение инфекций мочевыводящих путей, иногда применяют при инфекциях предстательной железы [9].

Оксазолидиноны

Препараты этой группы, в частности, тедизолид и линезолид, совершили революцию в терапии инфекций, полирезистентных к грамположительным возбудителям, включая MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки. Кроме того, оксазолидиноны активны в отношении многих анаэробов.

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий аналогичен таковому у ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения MRSA. Другими сопоставимыми по активности считаются гликопептидные антибиотики. Однако линезолид — единственный препарат, который можно принимать внутрь, перорально [10].

Механизм действия оксазолидионов основан на ингибировании синтеза бактериальных белков, приводящему либо к остановке роста возбудителя, либо к его гибели. Основное применение — кожные инфекции и пневмонии, хотя возможно назначение и при множестве других инфекций, включая лекарственно-устойчивый туберкулёз.

При краткосрочном использовании оксазолидиноны относительно безопасны. Применяются в любом возрасте, в том числе при заболеваниях почек [10].

Полимиксины

Группа полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Выделены ещё в конце 40‑х годов прошлого века, сегодня используются только два препарата этого класса: полимиксин В и полимиксин Е (колистин).

Механизм действия полимиксинов основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность распространяется только на грамотрицательную флору, причём полимиксины зачастую остаются высокоактивными в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных средств. Приобретённая бактериальная резистентность развивается медленно, обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов [11].

Препараты этой группы практически не всасываются при приёме внутрь. Используются в качестве антибиотиков «глубокого» резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами со множественной устойчивостью к препаратам других классов [11].

Общие побочные эффекты при инъекционном введении — нарушение функции почек, лихорадка, грибковые инфекции, анафилаксия. Внутримышечное введение может быть болезненным.

Тигециклин

Представитель нового класса антибиотиков — глицилциклинов, тигециклин имеет структурное сходство с тетрациклинами, однако, в отличие от них, способен преодолевать два основных механизма резистентности к последним. В связи с этим тигециклин обладает широким спектром антимикробной активности и высоким потенциалом эффективного использования.

Препарат оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке, но против некоторых возбудителей может действовать бактерицидно. Обратимо связывается с определённым участком 30S-субъединицы рибосом, прекращая таким образом присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [12].

Спектр активности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе устойчивые к другим классам антибиотиков, в том числе MRSA, а также атипичные микроорганизмы.

Основное показание к применению тигециклина — внебольничная пневмония, применяется и при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, осложнённых интраабдоминальных инфекциях, бактериемии. По данным клинических исследований, переносимость тигекциклина можно назвать удовлетворительной [12].

На острие прогресса

Цефтазидим, цефалоспорин III поколения — препарат широкого спектра, нарушает формирование клеточной стенки бактерий через пенициллинсвязывающие белки и индуцирует ее повреждение путем активации аутолитических ферментов. Основное значение имеет активность этого антибиотика против таких грамотрицательных микроорганизмов, как Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Escherichia coli и Enterobacter spp. Внутрибольничные штаммы перечисленных бактерий всё чаще продуцируют расширенный спектр β-лактамаз — ферментов, нейтрализующих цефалоспорины. Новый антибиотик решает эту проблему при помощи ингибитора β-лактамаз авибактама, восстанавливающего чувствительность к цефтазидиму. Авибактам инактивирует β-лактамазы класса А (в том числе карбопенемазы Klebsiella pneumoneae), а также С и D, резистентных к клавулановой кислоте и тазобактаму.

При этом авибактам не эффективен против β-лактамаз класса B. По результатам исследования REPRISE, опубликованного в 2016 г. и включавшего пациентов с внутрибольничными инфекциями из 16 стран, 9 % больных оказались резистентными к терапии цефтазидимом/авибактамом.

Показания для применения цефтазидима/авибактама: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, госпитальная пневмония (в том числе ИВЛ-ассоциированная), а также инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами при ограниченных возможностях терапии [1, 2].

Цефтолозан — новый цефалоспорин V поколения. В отличие от предыдущего препарата, направлен в основном против P. aeruginosa. Благодаря более тяжелой боковой цепи цефтолозан малочувствителен к β-лактамазам класса С, а благодаря очень прочному связыванию с пенициллинсвязывающими белками не подвержен активному эффлюксу (выведению из бактериальной клетки) и не чувствителен к утере бактериями пориновых каналов, через которые проникает ряд других антибиотиков.

Тазобактам дополнительно инактивирует часть β-лактамаз класса А (но не карбапенемазы).

Показания к применению цефтолозана/тазобактама: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей [3].

Представитель класса полусинтетических липогликопептидов (гликопептидов с присоединенной липофильной боковой цепью), логическое «продолжение» ванкомицина, используемого с 1958 г. Как и предшественник, далбаванцин связывается с пептидогликанами в процессе синтеза клеточной стенки бактерий и нарушает его.

Препарат активен в отношении MRSA и метициллинрезистентного Staphylococcus epidermidis (MRSE), а также некоторых других стрептококков и энтерококков. Клинически значимой активности против грамнегативных бактерий не имеет. По данным исследований, показал сходную эффективность с комбинацией ванкомицин/линезолид в терапии инфекций кожи, но отличается удобством применения: две инъекции раз в неделю против двух инъекций в сутки в течение тех же двух недель.

Показания к применению далбаванцина: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей [9].

Препарат класса оксазолидинонов II поколения. Оксазолидиноны — синтетические антибактериальные препараты, в основе которых лежит кольцевая молекула 2‑оксазолидона. Тедизолид — «потомок» хорошо зарекомендовавшего себя линезолида, впервые выпущенного в 2000 году.

Эффективен против широкого спектра грампозитивных бактерий, в том числе MRSA, различных стрептококков и энтерококков (в том числе ванкомицинрезистентных; VRE). Малоактивен в отношении грамнегативных бактерий.

Механизм действия: нарушает синтез бактериальных белков уже на этапе создания рибосомы, связываясь с ее 50S субъединицей. В целом, по данным многочисленных сравнительных исследований, не всегда и не значительно превосходит по эффективности линезолид, при этом у последнего значительно больше показаний к применению.

Показания к применению тедизолида: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей [10, 11].

Единственное в списке отечественное антибактериальное средство, допущено к применению также только в РФ. Это синтетический противотуберкулезный препарат, механизм действия которого окончательно не установлен. Также нет результатов контролируемого исследования с большим числом пациентов.

По предварительным данным, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат увеличивает частоту прекращения бактериального выделения (основной критерий эффективности терапии) у пациентов с резистентным туберкулезом [12, 13].

Противотуберкулезный препарат, первое вещество, относящееся к новой группе антибактериальных препаратов — диарилхинолинам. Блокирует протонную помпу АТФ-синтазы микобактерий, нарушая выработку энергии для всех процессов в бактериальной клетке.

Эффективен в случаях туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью (к изониазиду и рифампицину) и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий (к препаратам II линии и фторхинолонам), рекомендован ВОЗ в качестве препарата «последнего резерва». Не рекомендуется для повседневного использования [13, 14].

Первый представитель класса макроциклических антибиотиков, узкоспециализированный препарат. Выпускается в форме таблеток, всасывается минимально, а свои эффекты реализует в просвете кишечника, где обитает его единственная мишень — Clostridium difficile (возбудитель псевдомембранозного колита, — прим. ред.). Фидаксомицин нарушает транскрипцию бактериальной РНК. На несколько процентов более эффективен по сравнению с традиционно использующимися метронидазолом и ванкомицином, выгодно отличается от них меньшим количеством рецидивов, однако в сотни раз дороже обоих: стоимость курса составляет около $ 4000.

Показания для применения фидаксомицина: Cl. difficile-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит [4].

Как и другие фторхинолоны, делафлоксацин нарушает репликацию ДНК и деление клеток, связывая ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Благодаря изменениям в структуре молекулы, от других препаратов группы отличается более высокой активностью в кислой среде, часто сопутствующей очагам инфекции, а также эффективностью против метициллинрезистентного S. aureus (MRSA). Активен и против ряда других грамположительных и — в меньшей степени — грамотрицательных бактерий.

Показания к применению делафлоксацина: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей. Также препарат на данный момент проходит III фазу испытаний при внебольничной пневмонии [5].

Стоимость курса терапии — около $ 1500.

Нефторированный хинолон немоноксацин, разработанный, выпускаемый и используемый на Тайване с 2014 г. для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, а также внебольничной пневмонии, широкого международного признания пока не получил 7.

Новый антибиотик-аминогликозид (так называемый «неогликозид»). Связывается с 30S субъединицей рибосомы, блокируя синтез бактериальных белков.

Активен в отношении многих аэробных грамнегативных бактерий, в том числе Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы широкого спектра, карбапенемрезистентных энтеробактерий, а также микроорганизмов, продуцирующих аминогликозид-модифицирующие ферменты.

Показания к применению плазомицина: осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.

Стоимость курса терапии, в зависимости от веса пациента и продолжительности лечения, — около $ 3300-4000 [16].

Рибосомы — мелкие клеточные органеллы, которые «собирают» белок из отдельных аминокислот. Состоят из двух субъединиц, большой и малой, которые различают по скорости осаждения при центрифугировании (чем больше размер, тем быстрее осаждение). Размеры большой и малой субъединиц у бактерий — 50S и 30S, у высших животных — 60S и 40S. Соответственно, препараты, блокирующие синтез белка бактерий, теоретически безопасны для рибосом человека.

Синтетический тетрациклин, сходный по структуре с тигециклином, принятым к использованию еще в 2005 году. Эравациклин связывается с 30S субъединицей рибосом, блокируя присоединение аминокислоты и нарушая синтез белка. В отличие от предыдущих тетрациклинов, структурно защищен от активного эффлюкса и обходит бактериальную «защиту рибосом».

Антибиотик широкого спектра действия, к нему чувствительны грампозитивные S. aureus, включая MRSA, Streptococcus pneumoniae, энтерококки (в том числе ванкомицинрезистентные), а также грамнегативные бактерии: Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae, в ключая карбапенем-резистентные штаммы, и др.

Показания к применению эравациклина: осложненные интраабдоминальные инфекции [17].

Стоимость курса терапии сравнительно невысока — около $ 630-2000 за курс, в зависимости от веса пациента и продолжительности лечения.

Обзор антибактериальных препаратов (Overview of Antibacterial Drugs)

Читайте также: