Рак толстой кишки: лечение, схемы химиотерапии при колоректальной онкологии

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Рак толстой кишки - это не одно заболевание, которое ведет себя одинаково у всех пациентов. Эта группа заболеваний, каждое из которых уникально . Поэтому в каждом отдельном случае болезнь может по-разному отвечать на разные виды лекарственного лечения.

Неоднородность рака толстой кишки требует индивидуального подхода. В настоящее время индивидуальный подход выражается в применении таргетной и иммунотерапии у отдельных пациентов, чья опухоль обладает определенными генетическими особенностями. Эти методы становятся общепринятыми стандартами и расширяют возможности лечения при данном заболевании.

Развитие в направлении все более индивидуального подхода продолжается и по сей день. В настоящее время по всему миру ведутся более 100 исследований, посвященных иммунотерапии, и более 200 исследований, посвященных различным вариантам применения таргетной терапии при раке толстой кишки.

Иммунотерапия

За последние несколько лет в стандарты лечения вошла иммунотерапия пембролизумабом. Она применяется в случаях наличия микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках (когда у клеток нарушен процесс “ремонта” их ДНК).

В конце 2021 года стало известно об эффективности комбинированной иммунотерапии ипилимумабом-ниволумабом на начальном этапе лечения метастатического рака толстой кишки при наличии микросателлитной нестабильности. Такая терапия позволила добиться противоопухолевого эффекта у 7 человек из 10.
Многообещающим для рака толстой кишки и онкологии в целом являются и другие варианты иммунотерапии. Например, CAR Т-терапия - метод, при котором лимфоциты пациента генно-инженерными методами “обучают” атаковать конкретные мишени в опухоли. Однако данных об эффективности CAR Т-терапии при раке толстой кишки пока не получено, все исследования в этой области только начинаются.

Иммунотаргетная терапия

Наиболее известный пример инноваций в комбинации методов в 2021 году - сочетание иммунотерапии ниволумабом и таргетной терапии цетуксимабом и энкорафенибом. Эта комбинация позволила добиться значительного противоопухолевого эффекта: у половины участвующих в исследовании пациентов с метастатическим раком толстой кишки с BRAF-мутацией опухолевые очаги уменьшились в среднем на 7 месяцев.

Таргетная терапия

Примером инноваций в таргетной терапии служит трастузумаб-дерукстекан. При продолжении лечения метастатического HER2-позитивного рака толстой кишки этот метод позволяет добиться противоопухолевого эффекта почти у половины пациентов. Другим, хоть и более скромным примером, служит комбинация трастузумаба и пертузумаба при метастатическом HER2-позитивном раке толстой кишки.

Как пациент может получить инновационные методы лечения

По мере получения новых данных об эффективности отдельных препаратов и их комбинаций новые схемы лечения постепенно внедряются в стандарты медицинской помощи в РФ. Однако этот процесс может занимать самое разное время - от нескольких месяцев до нескольких лет после появления данных об эффективности. Поэтому часто единственным способом получения инновационных методов лекарственного лечения для пациентов становится участие в клинических исследованиях.

Кому показано участие в клинических исследованиях

Клинические исследования в онкологии - это испытания, в ходе которых оценивается эффективность и безопасность определенных видов противоопухолевого лечения на реальных пациентах. Не существует регламентированного списка случаев, когда пациенту необходимо и показано участие в клиническом исследовании.

Участие в клиническом исследовании не означает, что пациент не получит стандартное, предписанное ему лечение. Отдельные исследования, в зависимости от своего плана, подразумевают применение стандартных методов лечения как в ходе самого исследования, так и после участия в нем.

В России нет единого источника информации о доступных и проводимых клинических исследованиях. Информацию об актуальных клинических исследованиях иногда можно найти в нескольких источниках:

Курс химиотерапии при колоректальном раке

Чаще всего курс химиотерапии при раке толстой кишки дополняет хирургическое лечение. В зависимости от сроков проведения, различают два вида терапии:

Неоадъювантная назначается до операции. Она помогает уменьшить размеры опухоли, благодаря чему рак легче поддается хирургическому лечению.
Адъювантная проводится после операции. Она уничтожает оставшиеся в организме раковые клетки и помогает предотвратить рецидив.

На поздних стадиях колоректального рака химиотерапия и лучевая терапия становятся основными методами лечения. Вылечить запущенный рак уже невозможно, но активная терапия помогает существенно продлить жизнь.

Какие химиопрепараты используют при колоректальном раке?

До относительно недавнего времени, на протяжении почти полувека, единственной комбинацией препаратов с доказанной эффективностью при раке толстой кишки было сочетание 5-фторурацила с лейковорином. В настоящее время список химиопрепаратов расширился. Помимо указанной комбинации применяют следующие:

капецитабин (Кселода);
иринотекан (Камптозар);
капецитабин + оксалиплатин (Элоксатин);
лейковорин + фторурацил + оксалиплатин;
фторурацил + оксалиплатин + иринотекан;
трифлуридин + типирацил (комбинированный препарат Лонсурф).

Кроме того, при колоректальном раке применяют таргетные препараты. В отличие от химиопрепаратов, которые атакуют любые активно размножающиеся клетки, эти лекарственные средства нацелены на конкретную молекулу-мишень, играющую важную роль в развитии рака:

Блокаторы VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Раковые клетки выделяют большое количество VEGF, для того чтобы стимулировать рост новых сосудов и обеспечить себя кислородом, питательными веществами. К группе блокаторов VEGF относятся: бевацизумаб, рамуцирумаб, регорафениб.
Блокаторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста). Это молекула на поверхности клеток, которая под действием эпидермального фактора роста заставляет их размножаться. Если в раковых клетках изменен ген, отвечающий за синтез EGFR, они несут слишком много таких рецепторов и размножаются более агрессивно. К блокаторам EGFR относятся: цетуксимаб, панитумумаб.

Способы введения химиопрепаратов. Циклы и курс лечения.

В большинстве случаев химиопрепараты при колоректальном раке вводят внутривенно. Капецитабин и трифлуридин/типирацил принимают в виде таблеток. Такая химиотерапия называется системной, так как химиопрепарат распространяется по всему организму.

Колоректальный рак нередко метастазирует в печень, и в таких случаях может быть проведена местная химиотерапия. В отделении интервенционной хирургии «Евроонко» проводится химиоэмболизация печени. В сосуд, питающий опухоль, вводят микроскопические частицы — эмболы — и химиопрепарат. Эмболы перекрывают кровоток, а химиопрепарат уничтожает раковые клетки.

При системной терапии химиопрепарат атакует не только опухолевую, но и здоровые ткани. После того как получена очередная доза лекарства, организму нужно время, чтобы восстановиться. Поэтому курс химиотерапии проводят циклами. Один цикл обычно продолжается 2-3 недели. Курс лечения может включать несколько циклов.

Что такое протокол химиотерапии, и для чего он нужен?

Чаще всего для лечения рака применяют сочетания химиопрепаратов с разными механизмами действия. Но какая комбинация будет наиболее эффективна в каждом конкретном случае? Как долго должны продолжаться циклы, и сколько их нужно всего? На эти вопросы уже давно существуют ответы. Они были найдены в ходе многочисленных клинических исследований.

Эти знания отражены в специальных документах — протоколах химиотерапии. Существуют разные протоколы, врачи «Евроонко» ориентируются на рекомендации NCCN — авторитетной ассоциации, в которую входят 27 ведущих онкоцентров США.

Современные технологии позволяют изучить опухоль на молекулярно-генетическом уровне, разобраться, какие молекулярные механизмы играют ключевую роль в опухолевом росте у конкретного пациента. Это дает возможность назначать персонализированное лечение, подбирать для каждого больного оптимальную комбинацию химиопрепаратов. У врачей «Евроонко» есть доступ к данным технологиям, благодаря сотрудничеству с американской лабораторией Caris.

Мы считаем, что помочь можно при любой стадии рака, и используем для этого все современные возможности. Наши врачи применяют оригинальные европейские и американские химиопрепараты с доказанной эффективностью. Мы знаем, как помочь.

Химиотерапия рака толстой кишки

Колоректальный рак — так обозначается совокупность рака прямой и ободочной кишки, последнее десятилетие «штурмует высоту», прочно заняв третье место среди всех злокачественных опухолей, и прибавив более 20% к росту заболеваемости. За год его выявляют у 65 тысяч россиян, преимущественно перешагнувших 65-летие, тем не менее, не жалеет он и 40-летних. Опухоль прямой кишки течёт агрессивнее и лечится труднее. У мужчин почти одинаково часто поражается опухолью ободочная и прямая кишки, у женщин рак прямой кишки формируется в полтора раза реже.

Варианты выбора химиотерапевтического лечения

Выбор лечения диктуется размерами опухоли в кишке и наличием вторичных отсевов — метастазов. Сегодня хирургия настолько шагнула вперёд, что даже при метастатическом поражении печени можно надеяться на благоприятный исход.

По сравнению с началом нынешнего века химиотерапия колоректального рака (КРР) сегодня стала применяться значимо шире. Проводится не только профилактическое лечение после операции, но и до операции вместе с лучевой терапией и в одиночку, вместо операции.

Достижения фармакологии века текущего практически обновили противоопухолевое лечение большинства злокачественных опухолей. Но химиотерапия рака толстой кишки, как и в прошлом веке, зиждется на таких отнюдь не «китах», как фторурацил и его «усилитель» лейковорин. К этому уже вечному дуэту группы фторпиримидинов присоединяют новые препараты, потому что новые самостоятельно и без дуэта не способны увеличить продолжительность жизни. В этой лекарственной компании оказались и оксалиплатин, и иринотекан, и бевацизумаб, и цетуксимаб.

Выбирать можно и то, и это, но даже клинические рекомендации не отвечают на вопрос «что лучше?». Предлагается ориентироваться на переносимость лечения и финансовые возможности. При явной недостаточности результативности комбинации имеют звучные иностранные FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, FLOX и так далее, главное в имени всегда есть «F» и «L», фторурацил и лейковорин. Разница только в третьем компоненте и способе введения фторурацила: недолго полежать под капельницей, в течение пары суток ходить с дозатором или просто проглотить.

В химиотерапии рака толстой кишки есть странности, к примеру, после операции для профилактического лечения не используют иринотекан, бевацизумаб и цетуксимаб, а при раке прямой кишки ещё и оксалиплатин, потому что они не улучшают показатели выживаемости пациентов.

При распространённой опухоли и метастазах перечисленные препараты неэффективны и поодиночке, без традиционных фторурацила и лейковорина. Но клинические исследования этих препаратов при метастазах или не удалённой опухоли, естественно, вместе с фторпиримидиновым дуэтом, продемонстрировали некоторое увеличение продолжительности жизни. Как так получается? Но от результатов исследования не отмахнуться, а они показывают прирост на несколько месяцев.

Паллиативная химиотерапия

Лечение, которое не может навсегда или очень надолго избавить от рака, но способно уменьшить проявления болезни, называется паллиативным. Вся химиотерапия, проводимая по поводу не удалённой опухоли толстой кишки и метастазов тоже паллиативная. Но она ещё и обязательно должна дать дополнительные месяцы жизни, это её наиглавнейшая задача.

Проводится химиотерапия разнообразно. Можно лечиться непрерывно, пока опухоль не перестанет реагировать на лекарства или до развития осложнений, сводящих на нет весь результат, когда осложнения портят всю жизнь. Можно отлечиться за полгода и дальше ждать, что будет. Можно отдать лечению месяца 3-4, а потом раз в месяц ходить на «половинную» химиотерапию — продолжение всё тех же фторурацила и лейковорина без других компонентов.

Никто не знает, как правильнее, а значит, как лучше. Но в обязательном порядке пациент должен за оставшиеся ему месяцы жизни получить оксалиплатин и иринотекан вместе с фторурацилом и лейковорином, но опять-таки, в каком порядке их давать тоже не ясно. Оксалиплатин после иринотекана или иринотекан после оксалиплатина, но всегда вместе с историческим лекарственным фторпиримидиновым дуэтом. Вот то, что будет выбрано первым и будет называться «химиотерапия первой линии», и она обещает некоторое увеличение жизни.

Вторая линия жизни

Вторая линия химиотерапии рака кишки заменяет первую, когда лекарства уже не контролируют рост опухоли. Никто не скажет, какой режим лечения будет оптимальным, но чётко известно, что без фторурацила и лейковорина проку не будет, что не используй в качестве дополнения. Печально, но на вопрос «что же лучше?» не могут ответить учёные и онкологи, пролечившие за два десятилетия сотни тысяч больных. Онкологи не могут ответить, а у пациентов нет времени ждать. Что делать?

Пробовать новое, ранее не применяемое, тем более уже проверенное и показавшее увеличение продолжительности жизни при сравнении с традиционным лекарственным фторпиримидиновым дуэтом. К примеру, совсем новый для колоректального рака белковый препарат, предотвращающий образование новых сосудов в опухоли. Опухоль растёт быстро, ей всегда необходимо обильное и бесперебойное питание, поэтому сосуды в ней растут также очень быстро, чему помогает усиленная выработка факторов роста эндотелия сосудов, где эндотелий — внутренняя оболочка сосуда.

Аналогичный человеческому белок способен блокировать несколько факторов роста эндотелия сосудов, чтобы не дать им присоединиться к раковой клетке и позволить образование новой сосудистой сети. Блокировка роста новых сосудов называется «антиангиогенным процессом», буквально «против образования сосуда», и механизм действия совсем не похож на работу химиопрепарата. Это и не химиопрепарат даже, это таргетное лекарство, не проникающее в клетку, но меняющее жизнь этой клетки.

Антиангиогенный белок отлавливает ростовые факторы и намертво к ним прикрепляется, не позволяя пробраться к раковой клетке. Этот белковый препарат называется афлиберцепт (ЗАЛТРАП ® ) и применяется вместе с химиотерапией. Это не цитостатик, не химиопрепарат, но осложнения тоже имеет, потому как ростовые факторы нужны не только раковым клеткам, они нужны всем клеткам, а афлиберцепт (ЗАЛТРАП ® ) их заключает в «ловушку» не разбирая, куда конкретно направлялся фактор роста. В конце концов, нормальные клетки восстанавливаются, главное, чтобы раковые погибли, и они погибают, потому что умеют безумно размножаться, но не восстанавливаться.

Сможет ли афлиберцепт изменить лечение распространённого рака толстой кишки? Можно думать обо всём человечестве, если ничего этому не мешает, но когда опухоль угрожает жизни, решение глобальных проблем надо оставить другим. Может помочь афлиберцепт или не может? На этот вопрос помогут ответить онкологи-химиотерапевты «Евроонко», имеющие большой опыт лечения колоректального рака.

Лечение рака толстой кишки

Основной способ радикального лечения рака толстой кишки — хирургическое удаление злокачественной опухоли и пораженных метастазами окружающих тканей. На 2-3-й стадии рака толстой кишки чаще всего применяют комбинированное лечение: операция плюс химиотерапия, иногда и лучевая терапия.

Лучевая терапия

Некоторые виды колоректального рака, особенно расположенные в нижнеампулярном отделе прямой кишки и анального канала, чувствительны к облучению, поэтому предварительное проведение лучевой терапии до операции позволяет уменьшить размер удаляемой опухоли и снизить вероятность рецидивирования и метастазирования опухоли.

Послеоперационное облучение также используется при больших размерах опухоли толстой кишки и при распространении опухоли за пределы кишечной стенки с целью профилактики рецидивов опухоли.

Самостоятельное использование радиотерапии и химиотерапии при опухолях толстого кишечника малоэффективно и применяется лишь в тех случаях, когда оперативное вмешательство невозможно по техническим показаниям (обширный опухолевый конгломерат, вовлекающие различные органы и отделы кишечника) или по медицинским основаниям (серьезные сопутствующие заболевания, являющиеся противопоказаниями к операции).

Химиотерапия при колоректальном раке:

Применяется до операции (неоадъювантная химиотерапия) с целью уменьшения размеров опухоли.
После операции (адъювантная химиотерапия). Адъювантная химиотерапия при раке толстой кишки позволяет уменьшить вероятность рецидива.

В химиотерапии колоректального рака на протяжении практически сорока лет единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью был 5-фторурацил. Действие 5-фторурацила усиливается при его комбинировании с лейковорином. Сейчас международными рекомендациями разработаны и широко применяются несколько протоколов на основе этой комбинации, а также с использованием альтернативных современных средств химиотерапии (иринотекан, оксалиплатин, ралтитрексид, фторафур, капецитабин, авастин, эрбитукс).

Химиотерапевты «Евроонко» тщательно подходят к проблеме выбора оптимальной схемы терапии рака толстой кишки с учетом состояния здоровья пациента, сопутствующих заболеваний, эффективности ранее проведенного лечения.

В зависимости от соматического состояния пациента и вида рака толстой кишки препараты могут использоваться и в виде монотерапии, и в различных комбинациях. Принципиально новыми лекарственными препаратами, угнетающими рост сосудов в опухоли являются бевацизумаб и регорафениб. При неэффективности химиопрепаратов могут использоваться и химерные моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста - цетуксимаб.

Восстановление после химиотерапии

Большинство побочных эффектов химиопрепаратов после завершения лечения довольно быстро проходят. Но некоторые сохраняются надолго. Это зависит от типа применявшихся химиопрепаратов, их дозировок и продолжительности курса, наличия у пациента сопутствующих проблем со здоровьем, индивидуальной реакции организма на препараты.

Вы получите подробные рекомендации от врача по поводу того, как правильно питаться и организовать свой образ жизни в ближайшее время, когда можно вернуться к работе и физической активности.

Многие химиопрепараты оказывают сильное влияние на репродуктивную систему, поэтому, если вы планируете ребенка, придется повременить. Врач расскажет о том, когда можно планировать зачатие, какими средствами контрацепции лучше пользоваться до этого.

Химиотерапия ослабляет иммунную систему. При первых признаках инфекции (повышенная температура, кашель, одышка, диарея, сыпь на коже) нужно немедленно обратиться к врачу.

Хирургические методы лечения

В «Евроонко» есть все для проведения уникальных по своей структуре операций при раке кишки, в том числе с помощью малоинвазивной лапароскопической хирургии. Хирурги-онкологи клиники используют современные методики и техники выполнения вмешательств. В работе используются шовные материалы последнего поколения. Узнайте подробнее о наших возможностях хирургического лечения онкологии кишки.

Когда невозможно удалить первичную опухоль, и имеется риск развития грозных осложнений связанных с опухолью, мы проводим и паллиативные операции. Среди них:

наложение обходного анастомоза,
наложение кишечной стомы — илеостома, трансверзостома, сигмостома
и ряде других.

При развитии асцита или гидроторакса возможно дренирование соответственно брюшной и плевральной полостей с целью удаления жидкости.

По окончанию курса лечения колоректального рака врач расскажет вам, с какой частотой необходимо проходить обследования, а также даст рекомендации по снижению рисков рецидива.

Продолжительность реабилитационного периода зависит от типа и объема хирургического вмешательства, состояния здоровья пациента. Если врач наложил постоянную колостому, придется научиться правильно за ней ухаживать.

Профилактика рецидива

После лечения рака толстой кишки возможен рецидив. Кроме того, пациенты, у которых наступила ремиссия, имеют повышенный риск рака желудка, желчных протоков, матки, почек и мочеточников.

Химиотерапия при колоректальном раке

При колоректальном раке химиотерапия может использоваться как основной метод лечения или сочетаться с другими видами терапии. Ее роль зависит от стадии заболевания и расположения опухоли: в толстой или прямой кишке.

Если у пациента рак толстой кишки и нет метастазов во внутренних органах, костях, основная цель лечения — полностью избавиться от опухолевых клеток. Тогда химиотерапию назначают только после операции (до операции химиотерапия не используется). Она направлена на уничтожение оставшихся после хирургического лечения опухолевых клеток, которые не видны ни глазом, ни на КТ или МРТ. Как правило, химиотерапию назначают при III стадии, когда опухолевые клетки обнаруживаются в удаленных лимфоузлах. Действие химиотерапии в такой ситуации направлено на то, чтобы снизить риск возврата болезни (рецидива).

При II стадии заболевания послеоперационную химиотерапию могут назначить , если у пациента есть факторы риска. Их определяет лечащий врач.

При I стадии лечение ограничивается операцией.

Если у пациента рак прямой кишки и нет метастазов, химиотерапию могут назначить перед операцией, чаще в комбинации с лучевой терапией. Ее основная цель в таком случае — уменьшить размер опухоли и улучшить результаты операции. Если на первом этапе проводится операция, то химиолучевая терапия может быть назначена после нее.

Если химиотерапию проводят перед операцией или после нее, она обычно длится от 3 до 6 месяцев. Время зависит от конкретного режима и факторов риска.

Если у пациента IV стадия колоректального рака (есть метастазы), химиотерапия является основным методом лечения. Иногда ее назначают перед операцией по удалению метастазов из печени.

Химиотерапия действует системно и через кровеносную систему достигает большинства органов и клеток организма. Ее эффект направлен на предотвращение дальнейшего развития болезни: роста опухоли, появления новых метастазов. Еще один эффект химиотерапии — уменьшение симптомов заболевания. В такой ситуации химиотерапия часто сочетается с таргетной терапией, что еще больше снижает риск прогрессирования и рецидива.

Лекарственное лечение в случае IV стадии обычно продолжают, пока не случится:

Прогрессирование заболевания — ситуация, когда по результатам КТ или МРТ становится понятно, что опухоль перестает реагировать на химиотерапию. Например, опухоль или метастазы продолжают расти или появляются новые метастазы. В таком случае назначают другие химиопрепараты (часто вместе с таргетными), то есть переходят на следующую линию лечения.
Непереносимая токсичность — ситуация, когда вред от химиотерапии (то есть побочные эффекты) перевешивает потенциальную пользу от нее. В таком случае либо уменьшают дозу химиопрепаратов, либо меняют их на менее токсичные (но часто они менее эффективны). Иногда химиотерапию отменяют вовсе.

Какие лекарства используются?

При химиотерапии колоректального рака используют определенные группы препаратов. Их популярность у врачей-онкологов связана с хорошей эффективностью и не очень тяжелыми побочными эффектами. Как после операции, так и при метастатической стадии чаще всего используются препараты из группы фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин), а также препараты платины (оксалиплатин). Они входят в комбинированные режимы FOLFOX (ФОЛФОКС) и XELOX (КСЕЛОКС), состоящие из двух химиопрепаратов.

При метастатической стадии также могут назначать иринотекан в сочетании с оксалиплатином (режим FOLFIRI) или так называемый «триплет» — режим, состоящий из 5-фторурацила, оксалиплатина и иринотекана (FOLFOXIRI).

Если у пациента есть метастазы, химиопрепараты часто сочетают с таргетной терапией. Это такие препараты, как бевацизумаб, цетуксимаб/панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб. Таргетные препараты назначают в зависимости от мутаций, которые есть в опухоли. В сочетании с химиотерапией они улучшают результаты выживаемости.

Способы введения препаратов

Обычно химиотерапевтические препараты — это растворы для внутривенного введения. Лекарство разводят на физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно капельно в стационаре или в кабинете амбулаторной химиотерапии под контролем медицинского персонала. Введение занимает от нескольких минут (медленное струйное введение) до нескольких часов. Часто используются помпы для длительных введений, которые могут занимать до 46 часов. Помпа располагается в специальной сумке-переноске, которую удобно носить с собой. Введение препарата происходит автоматически с низкой скоростью.

Химиотерапию можно вводить через периферический венозный катетер (в вены на руке) или через центральный, который устанавливается в более крупные вены с толстыми стенками (ЦВК, порт-система, пик-катетер). В таком случае снижается риск экстравазации (выхода химиопрепарата из вены в окружающие ткани) и связанных с этим побочных эффектов. Подробнее - в статье "Способы введения препаратов". Существуют также таблетированные формы химиопрепаратов. Их нужно принимать ежедневно в течение нескольких дней на протяжении цикла. Принимать таблетированные формы пациент может самостоятельно в домашних условиях.

Как понять, какая терапия лучше?

Выбор конкретного режима химиотерапии зависит от многих факторов, например:

стадии заболевания,
мутаций, которые произошли в опухоли,
режимов химиотерапии, которые назначались в прошлом,
сопутствующих заболеваний,
предпочтений пациента.

Схему химиотерапии выбирает лечащий врач, который в каждом конкретном случае оценивает всю информацию о пациенте и особенностях конкретной опухоли. Учитывают также данные клинических рекомендаций и клинических исследований.

Читайте также: