Реакция отторжения трансплантата - причины, симптомы, диагностика и лечение

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) представляет собой осложнение, развивающееся после трансплантации стволовых клеток или костного мозга в результате того, что пересаженный материал начинает атаковать организм реципиента.

Причины

Костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.
Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.

Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента.

Риск РТПХ при получении трансплантата от родственного донора составляет 30-40% , при неродственной трансплантации он возрастает до 60-80%. Чем ниже показатель совместимости между донором и реципиентом, тем выше у последнего риск развития РТПХ. После операции пациент вынужден принимать препараты, подавляющие иммунную систему: это помогает снизить шансы возникновения заболевания и уменьшить степень его тяжести.

Симптомы

Симптомы острой и хронической РТПХ варьируются по степени тяжести. При острой форме РТПХ наблюдаются:

• Боль и спазмы в животе
• Диарея
• Повышение температуры
• Желтуха
• Кожная сыпь
• Рвота
• Потеря веса

При хронической форме РТПХ отмечаются следующие симптомы:

• Сухость глаз и ксеростомия (сухость во рту)
• Алопеция (облысение)
• Гепатит
• Поражение легких и желудочно-кишечного тракта
• Кожная сыпь
• Утолщение кожи.

Диагностика

В зависимости от симптомов назначаются следующие анализы и обследования:

• Гастроинтестинальная эндоскопия (с биопсией или без нее)
• Печеночные пробы (уровень AST, ALP и билирубина будет повышен)
• Биопсия печени (при наличии симптоматики со стороны печени)
• Рентген легких
• Биопсия кожи

Лечение

Лечение при РТПХ направлено на подавление иммунного ответа без повреждения трансплантированных клеток. Для этого используются такие препараты, как метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, антитимоцитарный иммуноглобулин и алемтузумаб, отдельно или в комбинации.

При острой форме заболевания наибольший эффект наблюдается от применения высоких доз кортикостероидов. При отсутствии реакции на стероиды назначаются препараты антител к Т-лимфоцитам и другие лекарства.

Для лечения хронической формы РТПХ применяется преднизолон (стероид) отдельно или в комбинации с циклоспорином. Возможны также другие препараты, такие как мофетила микофенолат (Селлсепт), сиролимус (Рапамицин) и такролимус (Програф).

Прогноз

Как будет развиваться заболевание, зависит от его тяжести. В тяжелых случаях возможен летальный исход.

Во многих случаях реакция «трансплантат против хозяина» успешно лечится, хотя возможны серьезные побочные реакции на лечение.

Успешное лечение реакции отторжения трансплантата еще не гарантирует излечения основного заболевания.

Возможные осложнения

• Холестаз
• Летальный исход
• Поражение печени, легких или желудочно-кишечного тракта
• Тяжелая инфекция
• Тяжелые легочные заболевания

Когда обращаться за медицинской помощью

Необходимо немедленно обратиться к врачу, если после трансплантации стволовых клеток или костного мозга наблюдаются следующие симптомы:

• Диарея
• Затруднение дыхания
• Кожная сыпь
• Желудочные спазмы
• Пожелтение кожных покровов и белков глаз (желтуха)

Профилактика

Снизить вероятность развития РТПХ помогает гистотипирование и тщательный подбор донора, которого по возможности выбирают из кровных родственников. Тем не менее стопроцентной гарантии предотвращения этого осложнения не существует.

Отторжение трансплантата

Реакция отторжения трансплантата представляет собой форму иммунного ответа на пересадку чужеродной ткани, когда иммунная система реципиента атакует трансплантируемый орган или ткань донора.

В норме иммунная система защищает организм от раковых клеток, чужеродных микроорганизмов и токсинов. Все они имеют на поверхности клеточных мембран особые белки - антигены. Если иммунная система идентифицирует антигены как чужие, она начинает уничтожать их.

Подобным образом чужеродная кровь и ткань провоцируют гемотрансфузионную реакцию и реакцию отторжения трансплантата. Чтобы избежать возможных осложнений, перед трансплантацией необходимо провести гистотипирование - анализ тканей на совместимость содержащихся в них антигенов.

Как правило, абсолютное сходство антигенов возможно лишь у однояйцевых близнецов, поэтому у них практически не наблюдается отторжение трансплантатов. В остальных случаях для успеха операции необходимо применять иммуносупрессанты - препараты для искусственного угнетения иммунитета.

Впрочем, существуют исключения. Так, трансплантаты роговицы практически не отторгаются, поскольку в роговице отсутствуют кровеносные сосуды и иммунные клетки и антитела не достигают ее, а значит, и не вызывают иммунного ответа.

• Плохая работа пересаженного органа
• Общая слабость, недомогание
• Боль и отечность в области пересаженного органа (редко)
• Повышение температуры (редко).

Симптомы могут меняться в зависимости от пересаженного органа или ткани. Например, при отторжении почки возможно снижение диуреза, а при отторжении сердца - развитие сердечной недостаточности.

Врач тщательно осматривает и пальпирует область вокруг трансплантированного органа.

Существуют признаки, указывающие на дисфункцию пересаженного органа:

• Снижение диуреза после трансплантации почки
• Одышка и снижение выносливости к физическим нагрузкам в результате трансплантации сердца
• Желтушность кожных покровов и повышенная кровоточивость после трансплантации печени.

Подтвердить отторжение трансплантата может биопсия. Биопсия помогает обнаружить признаки отторжения на самой ранней стадии, еще до появления симптомов.

При подозрении реакции отторжения трансплантата перед биопсией могут проводиться следующие обследования:

• КТ органов брюшной полости
• Рентгенография грудной клетки
• Эхокардиография
• Артериография почек
• УЗИ почек
• Лабораторные анализы для определения функции почек и печени.

Лечение направлено на обеспечение нормального функционирования трансплантированного органа и подавление иммунного ответа со стороны иммунной системы реципиента, что, в свою очередь, препятствует реакции отторжения трансплантата.

В качестве иммуносупрессантов применяется множество препаратов, доза которых подбирается индивидуально в каждом конкретном случае - на может повышаться и понижаться в зависимости от состояния пациента.

Пересадка некоторых органов и тканей осуществляется более успешно по сравнению с другими. В случае реакции отторжения имплантата необходим пожизненный прием иммуносупрессантов. К сожалению, иммуносупрессивная терапия не всегда эффективна.

Возможные осложнения

• Инфекции (вследствие подавления иммунной системы пациента)
• Утрата функции трансплантированного органа
• Побочные эффекты лекарственных препаратов.

При подозрении на дисфункцию пересаженного органа или при развитии побочных эффектов принимаемых препаратов следует немедленно обращаться к врачу.

Определение группы крови и гистотипирование по HLA системе (антигенам тканевой совместимости) помогает добиться максимальной совместимости донора и реципиента. Для предотвращения послеоперационных осложнений необходимы препараты, подавляющие иммунную систему, которые следует принимать аккуратно и под наблюдением врача.

Альтернативные названия

Отторжение тканей, отторжение органа, реакция отторжения.

Отторжение почечного трансплантата ( Отторжение пересаженной почки )

Отторжение почечного трансплантата — это иммунная реакция организма реципиента на чужеродные антигены донорской почки. При остром течении проявляется гриппоподобным синдромом, олигоанурией, уплотнением и болезненностью пересаженного органа, артериальной гипертензией. Хроническое отторжение до появления ХПН обычно определяется только лабораторно. Патология диагностируется при помощи лабораторных анализов, УЗИ, УЗДГ, пункционной биопсии трансплантата. В ходе лечения применяют пульс-курсы кортикостероидов, противотимоцитарные глобулины, плазмаферез, плазмообмен. В тяжелых случаях требуется нефротрансплантатэктомия, ЗПТ, повторная трансплантация почки.

МКБ-10

Общие сведения

Пересадка почки — самая распространенная трансплантологическая операция, в проведении которой нуждается не менее 40 пациентов с ХПН на 1 млн. населения, однако дефицит донорских органов не позволяет удовлетворить эту потребность. Ситуация усугубляется риском потери пересаженного органа из-за различия антигенных структур реципиента и донора.

Причины

В основе патологического процесса лежит иммунный ответ организма на антигены донорского органа. Поскольку абсолютная антигенная совместимость тканей существует только у однояйцевых близнецов, во всех остальных случаях аллотрансплантации наблюдается повреждение элементов пересаженной почки факторами иммунитета. В современной урологии, нефрологии, трансплантологии определены следующие причины отторжения нефротрансплантата:

Несовместимость тканей донора и реципиента. Еще до проведения трансплантации в организме реципиента могут присутствовать антитела к тканям донора. Индикаторами риска отторжения являются AB0-несовместимость, тканевая несовместимость, определяемая методом HLA-типирования, пресенсибилизация реципиента: титр предсуществующих антител (PRA) выше 30, наличие донор-специфических антител (DSA), повторная трансплантация.
Повышенная иммуногенность трансплантата. Вероятность отторжения увеличивается при наличии изменений из-за неправильной консервации или длительной транспортировки донорской почки, полученной от трупа. Фактором риска считается период холодовой ишемии дольше 24 часов. Повышение иммуногенности связано с деструкцией тканей и высвобождением антигенов. Зачастую в таких случаях отмечается отсроченная реакция пересаженного органа.
Некорректная иммуносупрессорная терапия. Важным условием приживления трансплантированной почки является превентивная иммуносупрессия при выявлении несовместимости тканей и прием иммунодепрессивных препаратов после операции. Кризы отторжения чаще возникают при ведении пациента без назначения индукционного агента, использовании циклоспорин-азатиопринового протокола (вместо такролимус-мофетилового) или протокола без стероидов.

Факторами риска считаются пожилой возраст донора почки, молодой возраст реципиента и его принадлежность к этническим афроамериканцам, отсроченное функционирование почечного трансплантата. Возникновение первого эпизода отторжения повышает вероятность повторных кризисов. Предпосылками к гиперергическому иммунному эффекту являются наличие аутоиммунной и атопической патологии, склонность к аллергическим реакциям.

Патогенез

Механизм отторжения почечного трансплантата основан на развитии реакций гуморального и клеточного иммунитета. При сверхострых и ускоренных кризах чужеродные антигенные структуры подвергаются атаке уже существующих антител, которые путем комплимент-зависимого лизиса повреждают капиллярный эндотелий нефронов пересаженной почки. Возможно быстрое развитие иммунокомплексного воспаления с осаждением в тканях почечного трансплантата комплексов антиген-антитело и активацией системы комплимента. Результатом ответа становятся гемокоагуляционные нарушения с тромбированием сосудов почечного аллотрансплантата, прекращением кровотока и отмиранием тканей вследствие ишемии.

Ключевую роль в развитии острой трансплантационной иммунной реакции играет Т-клеточный ответ. После распознавания донорских HLA-антигенов лимфоцитами реципиента возникает прямой быстрый эффект в виде созревания специфических Т-киллеров, разрушающих чужеродные клетки, и более поздняя дифференциация B-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Вначале происходит очаговая клеточная инфильтрация почечного трансплантата лимфоцитами и плазмоцитами, в последующем пересаженный орган тотально инфильтрируется зрелыми лимфоцитарными клетками, на завершающем этапе отторжения в воспалительном процессе участвуют сегментоядерные клетки и макрофаги.

Патогенез хронического отторжения представлен гуморальной иммунной реакцией, при которой циркулирующие антитела реципиента связываются с HLA-антигенами донорских тканей. В воспалительный процесс вовлекаются преимущественно артерии, артериолы, капилляры клубочков и канальцев трансплантата, эндотелий которых подвергается альтерации с последующей постепенной облитерацией просвета. Возникающая ишемия приводит к отмиранию функциональной ткани почки, ее замещению соединительнотканными фиброзными волокнами, прогрессированию почечной недостаточности.

Классификация

Критериями для систематизации вариантов отторжения почки-трансплантата служат сроки возникновения и патогенетические особенности иммунного ответа. По скорости развития отторжение бывает сверхострым (происходящим на операционном столе или в первые часы после пересадки), ускоренным (спустя 12-72 часа после начала кровотока в пересаженном органе), острым (от 3 дней до 3 месяцев после операции), хроническим (развившимся по окончании острого периода). В международной морфологической классификации Banff-2007 нормальное приживление трансплантата определяется как реакция I типа, выделяются следующие сомнительные и патологические состояния:

ТипII — антитело-опосредованные изменения. При отсутствии признаков активного отторжения сопровождается отложением Т-хелперов, наличием в сыворотке DSA. Иммунный ответ может проявляться острым канальцевым некрозом, поражением гломерулярных и перитубулярных капилляров, артериитом и фибриноидным некрозом.
ТипIII— пограничные изменения. Служат маркером возможной Т-клеточной реакции отторжения. В биоптате почки отсутствуют признаки сосудистого поражения. У 7% пациентов выявляется тубулит без воспалительных изменений в интерстиции либо интерстициальное воспаление без значительного повреждения канальцев.
ТипIV— Т-клеточно-опосредованное отторжение. Умеренное (1А) или тяжелое (1Б) тубулоинтерстициальное воспаление определяется у 51-52% реципиентов с отторжением трансплантата. В 10-11% случаев обнаруживается слабый, умеренный (2А) или тяжелый (2Б) артериит, в 1-2% — трансмуральный артериит, фибриноидный некроз.

II-IV типы реакций соответствуют сверхострым и острым расстройствам. Хроническое отторжение с атрофией канальцев и интерстициальным фиброзом отнесено к типу V. Тип VI включает другие изменения, возникающие при кризах отторжения почечного аллотрансплантата. Использование классификации Banff позволяет подобрать эффективную патогенетическую терапию иммунной реакции.

Симптомы

Клиника зависит от времени возникновения криза. При ускоренных и острых формах отторжения общее состояние ухудшается резко: нарастает слабость, общее недомогание, нарушается сон, возникают мышечные и суставные боли, при тяжелом течении обнаруживается кашель, тошнота, рвота, кожный зуд. Температура повышается до 38° С и более, отмечаются ознобы. Существенно, вплоть до полного прекращения мочевыделения, сокращается диурез.

В области почечного трансплантата определяется болезненное припухание или уплотнение. Повышается артериальное давление. Реакция позднего отторжения длительное время протекает бессимптомно и устанавливается преимущественно лабораторно. При значительном склерозировании паренхимы трансплантата могут наблюдаться быстрая утомляемость, снижение работоспособности, появление утренних отеков на лице, артериальная гипертензия, уменьшение объема суточной мочи.

Осложнения

Острая воспалительная деструкция или постепенное склерозирование паренхимы завершаются развитием почечной недостаточности и нарастанием признаков уремии. Интоксикация организма продуктами разрушения тканей трансплантата в сочетании с нарушением ренин-ангиотензиновой регуляции давления и коагулопатическими расстройствами может спровоцировать возникновение интоксикационного шока, ДВС-синдрома, тромбозов крупных сосудов (тромбоэмболии легочной артерии и др.), сердечной недостаточности с отеком легких, асцитом.

На фоне проводимой иммуносупрессорной терапии возможно усугубление иммунной реакции инфекционно-воспалительным процессом. Основными последствиями позднего синдрома отторжения являются стойкая артериальная гипертензия, анемия, остеопороз.

Диагностика

Диагностический поиск у пациентов с подозрением на отторжение почечного трансплантата направлен на верификацию иммуновоспалительного процесса. Проще диагностируются острые варианты трансплантологического кризиса, возникающие сразу либо в первые месяцы после операции. При хроническом синдроме отторжения в связи с отсутствием выраженной симптоматики требуется высокая диагностическая настороженность при оценке динамики лабораторных показателей. Рекомендованными методами обследования являются:

Биохимический анализ крови. Признаками синдрома отторжения служат нарастание уровня креатинина, высокие концентрации мочевины, калия. Обычно увеличивается содержание лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка. В пробе Реберга выявляется снижение скорости клубочковой фильтрации. Результаты исследования крови дополняют данными нефрологического комплекса.
УЗИ трансплантата. При остром процессе пересаженная почка увеличена в размерах, чашечно-лоханочная система и мочеточник расширены. В паранефрии определяется выпот. Паренхима гипоэхогенна, характерен симптом «выделяющихся пирамид». Хроническое отторжение проявляется уменьшением размера почечного аллотрансплантата, гиперэхогенностью вследствие склероза.
УЗДГ почечных сосудов. У пациента с острой реакцией снижается линейная скорость кровотока или обнаруживается его полное отсутствие. Индекс сопротивления превышает 0,7, выявляются аваскулярные зоны размерами более 0,3 см. Артериальный диастолический кровоток существенно уменьшен или отсутствует. При тяжелом отторжении возможен реверсивный кровоток в диастоле.
Расширенное комплексное иммунологическое исследование. Позволяет определить отдельные субпопуляции лимфоцитов, их активность, содержание циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов. Дополняется исследованием уровня комплемента и общим анализом крови, в котором отмечается лейкоцитоз (реже — лейкопения), эозинофилия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ.
Пункционная биопсия почечного трансплантата. Наиболее достоверный метод диагностики кризиса отторжения - биопсия почки. В полученном материале при остром воспалении обнаруживается инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, признаки поражения интимы сосудов. При позднем процессе выявляется тубулоинтерстициальный нефрит, фибропролиферативный эндартериит, гломерулосклероз.

Дополнительное проведение нефросцинтиграфии почечного трансплантата позволяет оценить функциональный резерв органа. Начавшийся эпизод ускоренного или острого отторжения дифференцируют с сохраняющейся отстроченной функцией нефротрансплантата, тромботической микроангиопатией, мочевым затеком, острым тубулонекрозом, другими хирургическими, сосудистыми, урологическими причинами дисфункции пересаженной почки. После исключения других видов почечной патологии проводят дифференциацию между острыми гуморальным и клеточным отторжениями.

При хроническом течении исключают возвратный гломерулонефрит, волчаночную нефропатию, пиелонефрит, полиомавирусное поражение почек, нефротоксичное действие ингибиторов кальциневрина. По назначению трансплантолога, врача-нефролога или уролога пациента консультирует анестезиолог-реаниматолог, гематолог, инфекционист, иммунолог, ревматолог.

Лечение отторжения почечного трансплантата

Врачебная тактика определяется клинико-морфологической формой трансплантационного криза. Диагноз сверхострого отторжения является основанием для проведения нефротрансплантатэктомии. При подозрении на ускоренную либо острую реакцию обеспечивается динамический мониторинг жизненных показателей, кислотно-щелочного состояния, водно-электролитного баланса, функциональной состоятельности почек. С учетом патогенеза патологического процесса назначают:

При ускоренном отторжении. Требуется экстренная многокомпонентная антикризовая терапия. Для подавления иммунной реакции применяются кортикостероиды, антитимоцитарный глобулин, осуществляется плазмаферез. При отсутствии эффекта пораженный почечный трансплантат удаляется.
При остром клеточном отторжении. Рекомендовано усиление или конверсия базовых иммуносупрессорных препаратов, пульс-терапия кортикостероидами, проведение 1-3 процедур плазмафереза или плазмообмена. При стероидной резистентности вводятся антитимоцитарные глобулины.
При остром гуморальном отторжении. Назначается до 3-5 процедур плазмообмена или плазмафереза. После укороченной стероидной пульс-терапии и при гормональной резистентности показаны повторные курсы истощающих моноклональных и поликлональных антилимфоцитарных антител.
При хроническом отторжении. Корректируется дозировка иммунодепрессивных средств, применяется пульс-терапия глюкокортикостероидами коротким курсом. Для снижения повышенного АД используются гипотензивные препараты. При нарастании ХПН возобновляется ЗПТ, возможна повторная трансплантация.

Прогноз и профилактика

Исход зависит от своевременности и адекватности терапии. Прогноз всегда считается серьезным. С помощью высокодозной пульс-терапии ГКС удается купировать до 75-80% эпизодов отторжения. Эффективное применение противотимоцитарных антител возможно при 5 и более первых трансплантационных кризах. Проведение повторных курсов истощающих антител обеспечивает сохранение почечного трансплантата у 40-50% реципиентов с острым гуморальным отторжением.

Для профилактики необходимо тщательное обследование реципиента на гистосовместимость с донором, выполнение предоперационной десенсибилизации при выявлении AB0-несовместимости, соблюдение правил забора органа, выбор подходящего режима индукционной и поддерживающей иммуносупрессорной терапии с периодическим биопсийным контролем состояния почечного трансплантата.

1. Причины дисфункции почечного трансплантата по данным нефробиопсии/ Дмитриев М.М.// 70-я Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации - 2016».

2. Подходы к лечению позднего острого и активного хронического отторжения почечного трансплантата: Диссертация/ Артюхина Л.Ю. - 2016.

4. Диагностика острой реакции отторжения почечного трансплантата на фоне отсутствия начальной функции: Автореферат диссертации/ Арзуманов С.В. - 2005.

Реакция отторжения трансплантата

Реакция отторжения трансплантата (РОТ) - иммунологический процесс, направленный против чужеродных для организма тканей, пересаженных в ходе операции трансплантации. Сопровождается комплексом местных (отек, воспаление) и общих (явления интоксикации, повышение температуры, слабость) проявлений, выраженность и скорость развития которых зависят от варианта реакции. Диагностика производится посредством изучения клинической картины, гистологического исследования пересаженных тканей, ряда лабораторных и инструментальных методов в зависимости от типа трансплантата. Лечение сводится к проведению иммуносупрессивной терапии, использованию цитотоксических средств, некоторые препараты назначают пожизненно.

Иммунологические реакции отторжения трансплантата возникают при использовании аллогенных (пересаженных от человека человеку) или ксеногенных (от животных человеку) тканей и органов. Аутотрансплантаты, например кожа, пересаженная с бедра на лицо, имеют такую же антигенную структуру, как и другие ткани организма, поэтому реакции не вызывают. Отторжение крайне редко возникает при пересадке бессосудистых структур - роговицы, некоторых хрящей - поскольку в этом случае отсутствует контакт чужеродных тканей с иммунокомпетентными клетками. Состояние было самым распространенным осложнением на заре трансплантологии, но в последние годы встречается все реже, несмотря на увеличение количества хирургических операций такого типа. Это связано с успехами в определении гистосовместимости тканей донора и реципиента, разработкой более действенных методов иммуносупрессивной терапии.

Причины реакции отторжения трансплантата

Антигенная совместимость тканей обусловлена сочетанием ряда антигенов - в первую очередь, главного комплекса гистосовместимости (шесть главных антигенов и ряд второстепенных или минорных). Кроме того, влияние могут оказывать и другие белковые антигенные комплексы (АВ0, белки соединительных тканей). Во многом реакции отторжения аналогичны обычному иммунному ответу при попадании в организм чужеродных антигенов или (в некоторых случаях) реакциям гиперчувствительности 2-го и 3-го типов. В их развитии принимают участие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Скорость возникновения патологических изменений трансплантата зависит от вида реакции, активности иммунитета реципиента, величины антигенного различия тканей.

Причиной молниеносных разновидностей отторжения трансплантата служит сенсибилизация организма реципиента, в результате которой при пересадке возникают процессы, аналогичные реакциям непереносимости с образованием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Более распространенные острые виды иммунологической реакции на пересаженные ткани обычно развиваются из-за несовместимости по антигенам ГКГС, в патогенезе участвует преимущественно клеточный иммунный ответ. Хронические формы РОТ обусловлены как клеточными, так и гуморальными реакциями, их причиной часто становится некорректная иммуносупрессивная терапия, назначенная после операции.

Процессы патогенеза реакции отторжения трансплантата отличаются при разных формах этого состояния. Сверхострые или молниеносные реакции обусловлены сенсибилизацией организма к антигенам пересаженного органа, поэтому протекают по типу непереносимости или аллергии. При контакте тканей аллотрансплантата с кровью реципиента стимулируется образование иммунокомплексов, оседающих на внутренней поверхности сосудов. Они провоцируют активацию системы комплемента, сильно повреждая эндометрий сосудистой сети трансплантата, из-за чего происходит образование множественных микротромбов и эмболизация сосудов. Это ведет к ишемии пересаженных тканей, их отеку, а при отсутствии терапевтических мер - к некрозу. Скорость развития патологических процессов составляет всего несколько часов или суток.

В основе острых и хронических видов РОТ лежат процессы клеточного иммунного ответа, поэтому такие реакции развиваются несколько медленнее - на протяжении нескольких недель. При антигенной несовместимости тканей трансплантата и реципиента на фоне адекватной или повышенной активности иммунитета происходит распознавание чужеродных клеток макрофагами и Т-лимфоцитами (хелперами или индукторами). Последние активируют Т-киллеры, которые выделяют протеолитические ферменты, разрушающие клеточные мембраны структур аллотрансплантата. Итогом является развитие воспалительной реакции в пересаженном органе, выраженность которой зависит от уровня активности иммунной системы. При длительно протекающем процессе возможно подключение гуморальных факторов иммунитета с синтезом специфических антител, направленных против антигенов трансплантата.

Выделяют несколько форм реакции отторжения, различающихся между собой по скорости развития и ряду клинических проявлений. Причиной такой разницы являются разные виды РОТ, обладающие неодинаковой скоростью возникновения, а также преимущественным поражением тех или иных структур трансплантата. Зная примерные сроки формирования того или иного типа иммунного ответа, специалист может определить его характер и назначить оптимальное лечение. Всего существует три основных клинических формы реакций непереносимости тканей трансплантата:

Молниеносная или сверхострая. Возникает в первые минуты или часы после «подключения» пересаженного органа к системному кровотоку реципиента, обусловлена сенсибилизацией организма последнего к антигенам трансплантата. Характеризуется массивными микроциркуляторными нарушениями с ишемическими явлениями в аллотрансплантате и развитием некроза, воспаление при этом имеет вторичный характер.
Острая. Регистрируется в течение первых трех недель после пересадки, патогенез основан на клеточном иммунном ответе при несовместимости донора и реципиента. Основным проявлением становится развитие воспалительных процессов в пересаженных тканях, их выраженность зависит от активности иммунитета.
Хроническая. Возникает через несколько месяцев после трансплантации, может иметь рецидивирующий характер, сильно зависит от режима иммуносупрессивной терапии. Развивается посредством как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа.

Симптомы реакции отторжения трансплантата

Все проявления отторжения аллотрансплантата разделяют на системные, зависящие только от патогенеза процесса и реактивности иммунитета, и локальные, связанные непосредственно с трансплантированным органом или тканью. Среди общих симптомов всегда наблюдается повышение температуры, озноб, лихорадка большей или меньшей степени выраженности. Регистрируются проявления общей интоксикации - головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Симптомы интоксикации организма резко усиливаются при развитии процессов некроза в трансплантате, в тяжелых случаях на этом фоне возможно возникновение токсигенного шока.

Локальные проявления РОТ связаны с пересаженным органом, поэтому могут различаться у разных больных. При трансплантации целого органа на первый план выступают симптомы, обусловленные нарушением его функции - например, кардиалгии, нарушения ритма, сердечная недостаточность при пересадке сердца. Острая почечная недостаточность может быть связана с реакцией отторжения трансплантированной почки, печеночная - печени. При аллотрансплантации кожного лоскута возникает его отек, покраснение вплоть до багрового оттенка, возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Сроки появления местных и общих симптомов отторжения зависят от его формы - молниеносный тип характеризуется тяжелой реакцией уже через 2-3 часа после трансплантации, тогда как острые и хронические виды могут проявляться через несколько недель или даже месяцев.

Наиболее ранним и тяжелым осложнением реакции отторжения пересаженных тканей является развитие шока, связанного с иммунологическими процессами или обусловленного интоксикацией организма. Некроз и поражение тканей трансплантированного органа, работа которого является жизненно важной для организма (например, сердца), часто приводит к летальному исходу. К осложнениям РОТ некоторые специалисты относят и инфекционные болезни, вызванные усиленной иммуносупрессивной терапией. В отдаленной перспективе на фоне искусственного понижения активности клеточного иммунитета возможно развитие онкологических заболеваний.

Особенностью диагностики реакции отторжения трансплантата является необходимость ее максимально быстрого проведения, позволяющего не только улучшить состояние больного, но и сохранить пересаженный орган. Некоторые исследователи относят к диагностике РОТ ряд иммунологических исследований, выполняемых перед операцией на этапе подбора донора - типирование спектра трансплантационных антигенов, определение биологической совместимости тканей. Качественное выполнение данных анализов позволяет избежать развития сверхострой реакции и значительно снизить вероятность возникновения других форм отторжения. Среди диагностических процедур, выполняемых после трансплантации, наиболее информативными являются следующие:

Лабораторные исследования. При процессе отторжения в общем анализе крови будут выявляться признаки неспецифического воспаления - лимфоцитоз, увеличение СОЭ. Исследование иммунного статуса позволяет обнаружить иммунные комплексы, увеличение уровня компонентов комплемента (при молниеносных формах), иммуноглобулинов. Под действием иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут искажаться, что необходимо учитывать при их интерпретации.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики (рентгенография, УЗИ, УЗДГ, КТ, МРТ) используют для оценки функциональной активности и структуры трансплантата - почки, печени, сердца, легкого. В общем плане РОТ проявляется отеком органа, нарушением его работы, наличием циркуляторных нарушений (ишемии, инфарктов, некроза). При хронических и рецидивирующих типах реакции в структуре трансплантата могут определяться участки склероза.
Гистологические исследования. Биопсия тканей аллотрансплантата, их последующее гистологическое и гистохимическое изучение является золотым стандартом в определении РОТ. При молниеносном типе реакции в биоптате выявляются поврежденны е капилляры, периваскулярный отек, признаки ишемии и некроза тканей, биохимические исследования определяют иммунные комплексы на поверхности эндометрия. При хронических или острых типах отторжения обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация тканей трансплантата, наличие участков ишемии и склероза.

Подходы к диагностике реакций отторжения могут меняться с учетом конкретного пересаженного органа. Например, при трансплантации почки показаны общий и биохимический анализ мочи, УЗДГ и другие ультразвуковые исследования органа, с осторожностью - экскреторная урография. В случае пересадки сердца необходимо проведение электрокардиографии, ЭхоКГ, коронарной ангиографии.

Лечение реакции отторжения трансплантата

Лечение РОТ заключается в уменьшении активности иммунного ответа, до сих пор продолжается разработка наиболее эффективных методов. Составлением схемы терапии занимается врач-иммунолог в кооперации с трансплантологом. Перспективной техникой считается выработка иммунологической толерантности к антигенам аллотрансплантата, однако ее механизмы довольно сложны и пока недостаточно изучены. Поэтому практически единственным методом лечения и профилактики отторжения является неспецифическая иммуносупрессивная терапия, проводимая несколькими группами лекарственных средств:

Стероидные препараты. К этой группе относят преднизолон и его производные, дексаметазон и другие средства. Они снижают скорость пролиферации лимфоцитов, являются антагонистами многих факторов воспаления, эффективно уменьшают выраженность иммунного ответа. В ряде случаев курсовое применение этих препаратов после проведения трансплантации назначают пожизненно.
Аналоги азотистых оснований. Данные препараты способны встраиваться в процесс синтеза нуклеиновых кислот и тормозить его на определенном этапе, снижая скорость образования иммунокомпетентных клеток и выраженность процессов отторжения. В целях профилактики их используют вскоре после пересадки органа.
Алкилирующие средства. Группа препаратов, способных присоединяться к ДНК клеток и блокировать их деление. Медикаменты применяют при острых формах данного состояния по причине быстрого и надежного цитотоксического эффекта.
Антагонисты фолиевой кислоты. Витамин В9 участвует в синтезе некоторых азотистых оснований и пролиферации лимфоцитов, его антагонисты замедляют процесс развития иммунного ответа при РОТ. Средства используют при хронических формах реакции в составе комплексной терапии.
Антибиотики. Отдельные препараты данной группы (циклоспорин, хлорамфеникол) блокируют синтез РНК, тормозя как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Иногда применяются пожизненно после трансплантации для профилактики отторжения.

По показаниям могут быть назначены и другие медикаменты для улучшения состояния больного - детоксикационные препараты, диуретики, стимуляторы сердечной деятельности, противовоспалительные и жаропонижающие средства. При тяжелых осложнениях (шок, острая сердечная или почечная недостаточность) необходимы реанимационные мероприятия, гемодиализ. При присоединении инфекции на фоне иммуносупрессии требуется своевременное назначение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных (с учетом характера возбудителя) средств.

Прогноз при молниеносных видах реакции отторжения трансплантата практически в 100% случаев неблагоприятный - требуется операция по удалению пересаженного органа, подбор нового донора и повторная трансплантация. В то же время, риск развития РОТ при вторичной пересадке повышается в несколько раз. Своевременно начатая иммуносупрессия при острых или хронических вариантах состояния нередко позволяет сохранить аллотрансплантат, но повышает риск инфекционных осложнений и вероятность возникновения рака в будущем. Эффективной профилактикой отторжения является тщательный подбор донора для пересадки, проверка совместимости по всем возможным антигенным системам - особенно по ГКГС, совместимы должны быть не менее 4-х из 6-ти главных аллелей. Резко снижает вероятность развития патологии наличие прямой кровной родственной связи между донором и реципиентом.

Осложнения трансплантации печени

Осложнения трансплантации печени ‒ это сосудистые, иммунологические, инфекционные, геморрагические, билиарные нарушения, развившиеся в донорской печени. Чаще возникают в первые 3 месяца после пересадки органа. Симптомы осложнений неспецифичны: боли в правом подреберье, желтуха и диспепсические расстройства, признаки интоксикации. Для диагностики назначают клинический и биохимический анализ крови, печеночные пробы, инструментальные методы (УЗИ, УЗДГ, холангиографию). Реже используют пункционную биопсию печеночной ткани. Лечение комплексное, включает многокомпонентную консервативную терапию, дополненную малоинвазивными и хирургическими методиками.

Негативные посттрансплантационные реакции встречаются практически у каждого реципиента. В первые годы проведения пересадок печени частота тяжелых и летальных осложнений составляла около 53,8%. По мере внедрения новых технологий в трансплантационную хирургию и с накоплением большого опыта операций распространенность жизнеугрожающих осложнений снизилась до 9,2%. Согласно статистике, 2-годичная выживаемость после трансплантации печени составляет более 96%, 5-летняя выживаемость — более 80%.

Поскольку трансплантация выполняется пациентам с терминальными стадиями заболеваний, послеоперационные осложнения считаются закономерным явлением. Тяжелое исходное состояние усугубляется хирургической травмой, но фоне которой обостряются все патологии, которые есть у больного. Выделяют 4 основных этиологических фактора, вызывающих посттрансплантационные осложнения:

Полиорганные нарушения. У пациентов, нуждающихся в трансплантации печени, часто встречаются гепаторенальный синдром и почечная недостаточность. Накопление транссудата в плевральной полости вызывает печеночно-легочной синдром. Наблюдаются нарушения гемостаза, гипопротеинемия. Все эти поражения усугубляются после трансплантации.
Снижение иммунной функции. Угнетение иммунитета наступает еще до оперативного вмешательства и усиливается в результате применения иммуносупрессивной терапии. Нарушения иммунного статуса резко повышают риск нозокомиальной инфекции, замедляют восстановление реципиента после трансплантации.
Недостатки хирургической тактики. Осложнения со стороны печеночных сосудов, билиарных путей могут быть связаны с неправильной техникой наложения анастомозов. Иногда по время трансплантации перекручивается артерия либо повреждается ее эндотелиальный слой, что способствует обструкции кровотока.
Низкое качество донорского органа. В условиях выраженного дефицита трансплантатов были значительно упрощены критерии отбора доноров. Для пересадки иногда используют печень от людей старше 60 лет, пациентов с атеросклерозом и нестандартной анатомией печеночных сосудов.

Учеными изучено множество механизмов развития осложнений пересадки печени, которые зависят от этиологического фактора. Отторжение трансплантата обусловлено усиленным иммунным ответом на наличие чужеродного тела. Патологические воспалительные реакции вызваны несовпадением донорской печени с организмом реципиента по некоторым антигенам главного комплекса гистосовместимости.

При нарушении кровотока в артериальных сосудах начинается ишемия пересаженной печени, которая при несвоевременной диагностике переходит в некроз и печеночную недостаточность. Обструкция венозного кровотока сопровождается формированием патологических анастомозов и кровотечением из них. Для билиарных осложнений трансплантации характерно накопление в крови избыточного количества билирубина и желчных кислот, что проявляется синдромом холестаза.

По времени появления симптоматики все посттрансплантационные осложнения подразделяют на ранние, возникающие в течение первых трех месяцев после операции, и поздние, которые манифестируют в последующие месяцы и годы со времени пересадки печени. Общепринята классификация последствий ортотопической трансплантации по характеру диагностированных нарушений и анатомической локализации. Она включает следующие категории осложнений:

Билиарные. Симптомы повреждения желчевыводящих путей — самые распространенные последствия трансплантации печени. Встречаются в 5-30% пересадок, у детей и взрослых с одинаковой частотой. Проявляются желчеистечением, стриктурами анастомозов, ишемическим некрозом желчного протока.
Сосудистые. Артериальные осложнения развиваются в 0,02-3,8% случаев, относятся к наиболее опасным трансплантологическим последствиям. Включают тромбоз, стеноз печеночной артерии, синдром обкрадывания. Реже выявляются поражения венозного русла: обструкция печеночных вен, тромбоз воротной вены.
Геморрагические. Послеоперационные кровотечения в начале реабилитационного периода открываются у 5-10% больных. Обычно они наблюдаются на фоне почечной недостаточности у людей, находящихся на гемодиализе.
Иммунологические. Реакции отторжения трансплантата различной выраженности обусловлены работой иммунной системы. Иммунологические осложнения бывают острыми (клеточными) и хроническими (дуктопеническими).
Инфекционные. Осложнения связаны с массивным приемом иммуносупрессоров и обнаруживаются у 28,5% реципиентов. Из грибковых инфекций наиболее часто определяется аспергиллезная пневмония, из вирусных — цитомегаловирусное поражение печени, бронхолегочной системы.

Признаки осложнений в послеоперационном периоде могут появиться уже на протяжении первых 2-4 дней после трансплантации. Большинство симптомов развивается в течение 3-х месяцев с момента пересадки печени. Как правило, начальными клиническими проявлениями осложнений становятся сильные боли справа в подреберье в сочетании с увеличением печени в размерах. Характерно повышение температуры тела до субфебрильных цифр.

Из-за отторжения трансплантата или билиарных осложнений желчь не поступает в кишечник, поэтому возникает желтушность кожных покровов и слизистых оболочек. Желтуха сопровождается интенсивным зудом. Кроме желтушности кожи обесцвечиваются каловые массы. Аппетит ухудшается, некоторые пациенты вовсе отказываются от еды.

Для инфекционных осложнений трансплантации характерна фебрильная или гектическая лихорадка, сильный озноб. Зачастую воспаляется послеоперационная рана: нарастают краснота и отечность, выделяется сукровица или гной. Если формируются гнойники в брюшной полости, у человека возникают мучительная разлитая боль в животе. При присоединении нозокомиальной пневмонии появляются кашель с мокротой, одышка и ощущение нехватки воздуха.

Сосудистые осложнения трансплантации не имеют патогномоничных клинических симптомов. Для них характерны болевые ощущения в области печени, выраженные интоксикационные симптомы. В дальнейшем возможны профузные желудочно-кишечные кровотечения, вызванные дефицитом факторов свертывания крови. Вследствие перераспределения кровотока расширяется сеть поверхностных вен брюшной стенки. При неблагоприятном течении происходит инфаркт печени с характерной клинической картиной.

Проявления осложнений трансплантации печени накладываются на естественное течение послеоперационного периода. С диагностической целью хирургу-трансплантологу необходимо проводить динамическое наблюдение за состоянием пациента с применением лабораторных и инструментальных методов. Чтобы выявить посттрансплантационные осложнения, назначаются:

Печеночные пробы. С помощью анализа выявляют повышение прямого и непрямого билирубина, желчных кислот. На синдром холестаза указывает увеличение количества холестерина и щелочной фосфатазы. Для сосудистых или иммунологических осложнений типичен синдром цитолиза — увеличение уровней печеночных ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП.
Анализы крови. В гемограмме определяется лейкоцитоз со сдвигом влево и повышение СОЭ — общие признаки воспалительного процесса. Характерна анемия, тромбоцитопения. При биохимическом исследовании крови отмечаются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышение острофазовых показателей.
УЗИ печени. Сонография является стандартным скрининговым методом, который визуализирует воспалительные изменения и гнойники в печеночной паренхиме. «Золотым стандартом» диагностики сосудистых осложнений трансплантации считается ультразвуковая допплерография. C помощью УЗДГ изучаются характер и скорость кровотока, уровень обструкции.
Магнитно-резонансная холангиография. Выполняется при появлении желтухи, чтобы оценить состояние желчевыводящих путей. МР-холангиография рекомендована при возможных стриктурах желчных ходов, несостоятельности анастомозов, билиарной гипертензии.
Пункционная биопсия трансплантата. Инвазивное исследование необходимо при подозрении на отторжение трансплантированной печени. При анализе биоптатов обнаруживают воспалительный инфильтрат в перипортальной зоне, дегенеративные изменения эпителия внутрипеченочных желчных протоков.

Лечение осложнений трансплантации печени

Консервативная терапия

После хирургического вмешательства проводится массивная медикаментозная терапия, направленная на поддержание функций организма, предотвращение и лечение осложнений. Все пациенты принимают антибактериальные препараты, который подбираются эмпирическим путем с учетом эпидемиологической ситуации в стационаре. Одновременно с антибиотиками назначаются противогрибковые средства.

В случае подозрения на цитомегаловирусную инфекцию эффективны препараты группы ацикловира. При развитии геморрагических осложнений переливается тромбоцитарная масса, свежезамороженная плазма с факторами свертывания. При отторжении трансплантата показано трехкратное болюсное введение глюкокортикоидов в высоких дозировках. Современным направлением иммуносупрессорной терапии является использование такролимуса.

Хирургическое лечение

При билиарных и сосудистых последствиях трансплантации зачастую прибегают к оперативной коррекции выявленных нарушений. Хирургическое вмешательство целесообразно сделать в максимально ранний срок, чтобы предотвратить необратимые изменения в пересаженной донорской печени. Основные направления оперативного лечения, которые показаны при посттрансплантационных осложнениях:

Малоинвазивные методы. Эндоваскулярные вмешательства эффективны для устранения стенозов печеночной артерии. Для быстрой ликвидации тромбоза применяется интраартериальная тромболитическая терапия. При стриктурах билиарных ходов проводится их эндоскопическое стентирование.
Открытые операции. Расширенная операция рекомендована больным с билиарными нарушениями, которым не удается произвести эндоскопическую коррекцию. Для нормализации оттока желчи накладывают гепатикоэнтероанастомозы, осуществляют антеградное дренирование желчных протоков.
Ретрансплантация. Повторная пересадка печени является методом выбора при первичном нефункционировании трансплантата, тяжелых сосудистых осложнениях, сопровождающихся некрозом донорского органа. Ретрансплантация очень эффективна, но ее проведение затруднительно в связи с дефицитом доноров.

Благодаря усовершенствованию методов трансплантологии число осложнений значительно сократилось. Наблюдается высокая пятилетняя выживаемость и хорошая медико-социальная реабилитация реципиентов. При своевременном выявлении и терапии осложнений прогноз благоприятный. Прогноз сомнителен для страдающих полиорганными патологиями, которые с трудом поддаются медикаментозной коррекции.

Меры первичной профилактики осложнений трансплантации печени включают рациональный отбор больных для операции, тщательный контроль за качеством донорского биоматериала. Для предотвращения инфекций на протяжении всего периода проведения инвазивных процедур используется антибиотикотерапия. Разрабатываются новые схемы терапии иммуносупрессорами, которые снижают риск отторжения трансплантата в раннем периоде.

1. Послеоперационные осложнения у реципиентов при трансплантации печени: современные представления о патогенезе и основных направлениях профилактики и лечения/ М.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, К.Б. Шадрин// Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009.

2. Сосудистые осложнения после ортотопической трансплантации печени/ М.С. Новрузбеков, О.Д. Олисов// Трансплантология. - 2017.

3. Инфекционные осложнения у пациентов, подвергшихся пересадке печени/ Е.П. Хлебников, В.А. Кубышкин, А.В. Чжао // Трансплантология. - 2011.

4. Билиарные осложнения после ортотопической трансплантации печени/ В.А. Гуляев, М.Ш. Хубутия, О.Д. Олисов, М.С. Новрузбеков// Анналы хирургии. - 2013.

Читайте также: