Регуляция секреции гормона роста. Гормоны гипоталамуса регулирующие секрецию гормона роста

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Исследования, проводимые в последнее время и посвященные изучению различных факторов, участвующих в развитии ожирения, наглядно демонстрируют: гормон роста (ГР) играет активную роль в регуляции основного обмена. До сих пор не совсем понятно, почему при двух противоположных состояниях (акромегалии — состоянии, сопровождающемся повышенной секрецией ГР, и соматотропной недостаточности) имеют место схожие нарушения обмена: развитие ожирения, сахарный диабет, гиперлипидемии и дислипопротеидемии.

Говоря о метаболических эффектах гормона роста, необходимо помнить о том, что ГР не только является анаболическим гормоном, но также обладает антинатрийуретической и липолитической активностью. Ростовые факторы (ИФР-1, ИФР-2), помимо того что через них действует ГР, оказывают и собственное воздействие на органы и ткани организма. Большая часть циркулирующего в крови ИФР-1 продуцируется печенью, последний может синтезироваться в ряде органов и тканей, где действует как ауто- и/или паракринный ростовой фактор.

Об участии ГР в развитии и функционировании иммунной и кроветворной систем известно достаточно давно. Практически все клетки, относящиеся к системе лимфогемопоэза, не только имеют функционально активные рецепторы к ГР и ИФР-1 (Tapson et al., 1988; Johnson et al., 1992), но и синтезируют указанные соединения. Примером воздействия соматотропина на иммунокомпетентные клетки можно считать тот факт, что введение ГР гипофизэктомированным крысам восстанавливало клеточный и гуморальный иммунитет и повышало выживаемость гипофизэктомированных крыс, инфицированных Salmonella tiphy, в той же степени, что и тетрациклин (Еdvards et al., 1991).

ГР стимулирует синтез и секрецию ИФР-1 в печени, ИФР-1, в свою очередь, по механизму отрицательной обратной связи регулирует секрецию ГР. Большая часть ростовых факторов, синтезируемых в печени, находится под контролем не только ГР, но и инсулина. Так, снижение уровня инсулина, наблюдаемое у пациентов с сахарным диабетом первого типа, сочетается с уменьшением в крови уровня циркулирующего ИФР-1 и увеличением концентрации ГР.

Среди многочисленных факторов, влияющих на энергетический обмен, наиболее пристальное внимание клиницистов и исследователей в последнее время привлекает лептин, вырабатывающийся адипоцитами белой жировой ткани. Он выступает как антагонист нейропептида Y, синтезируемого аркуатным ядром гипоталамуса, в результате формируется ось, направленная на стимуляцию и торможение чувства насыщения: лептин усиливает чувство насыщения, нейропептид Y стимулирует чувство голода. Установлена прямая зависимость между концентрацией лептина и ИМТ, а также процентом жировой массы.

Достаточно интересен механизм взаимодействия между лептином и основными соединениями, принимающими активное участие в энергетическом обмене. Концентрация лептина у женщин в несколько раз превосходит таковую у мужчин, что может быть связано с преобладанием подкожно-жировой клетчатки над висцеральной у женщин, а также с положительным влиянием, оказываемым эстрогенами на концентрацию лептина. Предполагается, что именно лептин служит у женщин маркером достижения критической жировой массы, необходимой для наступления менархе и запуска репродуктивной функции.

Достаточно интересен механизм взаимодействия лептина и инсулина: в ответ на повышение инсулинемии адипоциты активизируются, что ведет к повышению концентрации лептина. В свою очередь, лептин, воздействуя на собственные рецепторы, локализованные на поверхности β-клеток, тормозит выброс инсулина. Однако данные, полученные Dagogo- Gack S., опровергают наличие корреляции между гиперлептинемией и гиперинсулинемией, в связи с чем принципы взаимодействия между лептином и инсулином требуют дальнейшего уточнения и изучения.

Хорошо известно, что гиперсекреция ГР вызывает многочисленные нарушения в функционировании органов и систем организма. Стимулируя рост мягких тканей, ГР способствует значительному увеличению размеров сердца. При этом диаметр клапанного аппарата остается прежним. В результате формируется недостаточность кровообращения. Обладая диабетогенными свойствами, ГР в высоких концентрациях приводит к стимуляции гликогенолиза, торможению утилизации глюкозы мышцами, повышает активность инсулиназы печени. Повышенная концентрация свободных жирных кислот вследствие активации липолиза угнетает активность гликолитических ферментов в периферических тканях и затрудняет утилизацию глюкозы периферическими тканями. Эти нарушения способствуют формированию инсулинорезистентности в 50-60% случаев и, вероятно, могут приводить к развитию сахарного диабета второго типа — в 20% случаев. Развитие апноэ во сне в связи с гипертрофией мягких тканей гортани и сужением верхних дыхательных путей повышает риск внезапной смерти у пациентов с акромегалией в три раза (в сравнении с контрольной группой). Не менее серьезным осложнением акромегалии являются разнообразные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, включающие артериальную гипертензию, увеличение размеров сердца, развитие акромегалической кардиомиопатии и сердечной недостаточности.

Дефицит гормона роста (ДГР) — заболевание, развивающееся в результате тех или иных оперативных, лучевых, механических или иных воздействий на область гипофиза у взрослых и характеризующееся развитием стертой симптоматики. Наиболее характерными признаками ДГР являются снижение качества жизни пациентов, повышение удельного веса жировой с одновременным снижением процента мышечной массы, снижение плотности костной ткани, повышение атерогенности плазмы крови, развитие сердечно-сосудистых осложнений.

ДГР приводит к развитию гиперинсулинемии. Iranmanesh A. с соавторами доказали существование отрицательной связи между ИМТ и периодом полужизни ГР, ИМТ и амплитудой пиков секреции ГР, из чего можно сделать вывод, что, чем ниже концентрация ГР, тем выше показатель ИМТ.

Veldhuis J. D. в 1995 году выявил, что суточная концентрация ГР отрицательно коррелирует с содержанием жировой ткани. Хорошо известно, что развитие алиментарного ожирения сопровождается повышением содержания лептина в сыворотке крови. В условиях развития соматотропной недостаточности лептинемия повышается, что связано с прекращением отрицательного влияния ГР на секрецию лептина адипоцитами. Факт непосредственного воздействия инсулина на гипофиз остается спорным, но, несмотря на малое количество рецепторов к инсулину на поверхности питуитоцитов, торможение секреции и выброса ГР, сопровождающееся снижением концентрации м-РНК и ГР в соматотрофах, было выявлено в экспериментах in vitro.

Декомпенсированная соматотропная недостаточность способствует повышению концентрации ТГ, снижению содержания ЛПВП, повышению уровня фибриногена, активизации ингибитора-1 плазминогенного активатора фибриногена, снижению массы левого желудочка и уменьшению в связи с этим систолического выброса. Все перечисленные факторы способствуют повышению атерогенности плазмы крови, развитию сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с дефицитом гормона роста.

Два независимых исследования, проведенные в Швеции и Великобритании, были посвящены ретроспективному анализу продолжительности жизни и причинам смерти у пациентов с ДГР. Ретроспективное исследование продолжительности жизни пациентов с подтвержденным диагнозом ДГР позволило выявить более высокий уровень смертности в описываемой группе в сравнении с данными в популяции. Анализ причин смертности позволил достоверно утверждать, что первое место среди них занимают сосудистые заболевания. Два независимых эхокардиографических исследования подтвердили факт достоверного уменьшения массы левого желудочка и снижения систолического выброса у пациентов с ДГР в сравнении с контрольной группой (Rasat R. et al.,1996).

По сравнительным данным, полученным в результате многочисленных исследований, отмечались уменьшение толщины стенки левого желудочка, снижение фракции выброса у пациентов с более чем 20-летним анамнезом дефицита гормона роста (Frustraci A. et al., 1992). Острый инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца в сочетании с сердечной недостаточностью и цереброваскулярными расстройствами являлись наиболее частыми причинами «сосудистой смерти» у пациентов с ДГР. Заместительная терапия ГР способствовала увеличению толщины стенки левого желудочка, повышению фракции выброса, увеличению массы левого желудочка, повышению ударного объема (Cuneo R. C. et al., 1989).

На принятом в Порт Стефенс консенсусе, посвященном диагностике и лечению ДГР, рекомендовано начинать терапию с низких доз препарата: 0,15-0,30 мг/день или 0,45-0,90 МЕ/день. Для контроля компенсации ДГР используется определение концентрации ИФР-1, именно этот показатель отражает функциональную активность системы гипоталамус-гипофиз-ростовые факторы.

Wiren L. et al. (1998) предлагают следующий расчет дозы препарата: 6 mg /кг/сутки или 0,018 МЕ/кг/сутки, максимальная доза в этом случае не будет превышать 12 mg /кг/сутки или 0,036 МЕ/кг/сутки. В ходе другого исследования нормализация концентрации ИФР-1 наступила при введении средних доз препарата, составляющих 0,6-1,2 МЕ/сутки (Janssen Y. J. H. et al., 1998).

В целях изучения влияния генотропина на показатели липидного обмена и антропометрических показателей у взрослых с ДГР в клинике эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова было обследовано 18 пациентов (15 женщин и 3 мужчин) в возрасте 33,5±7 лет с подтвержденным диагнозом ДГР, семь из которых получали генотропин в дозе 1,0±0,2 МЕ/сутки в течение 6 месяцев. Исследовались показатели ИМТ, ОТ/ОБ, ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП и индекс атерогенности (ИА) до лечения и через 6 месяцев терапии. Все полученные данные сравнивались с аналогичными показателями в группе, не получавшей генотропин. За время лечения в группе, получавшей генотропин, зафиксировано достоверное снижение показателей ОТ (р = 0,02) и ОТ/ОБ (р = 0,04), в отличие от группы сравнения, где рассматриваемые параметры остались прежними — р = 0,9 и р = 0,3 соответственно. В показателях липидного спектра на фоне приема генотропина произошло статистически значимое снижение ХС (р = 0,007), ЛПНП (р = 0,003), ИА (р = 0,003), содержание ТГ не изменилось (р = 0,4), а ЛПВП повысилось (р = 0,002). Среди пациентов, не получавших генотропин, не было отмечено сколь-нибудь значимых изменений в показателях жирового обмена: ХС (р = 0,4), ТГ (р = 0,6), ЛПНП (р = 0,4), ЛПВП (р = 0,3), ИА (р = 0,5). Таким образом, препараты гормона роста эффективно снижают концентрацию ХС, ЛПНП с одновременным повышением содержания ЛПВП, способствуют снижению ОТ и отношения ОТ/ОБ, что уменьшает риск развития висцерального ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДГР.

Семейство ксенобиотиков, стимулирующих секрецию гормона роста, и новая физиологическая система ее регуляции

Рассматриваются история открытия и свойства семейства низкомолекулярных ксенобиотиков пептидной и непептидной природы, избирательно стимулирующих секрецию гормона роста (ГР). Результаты исследования этих неприродных стимуляторов секреции ГР, их физиологических эффектов и механизмов действия in vitro и in vivo, взаимоотношений с ГР-рилизинг-гормоном (ГРРГ) и соматостатином (СС) — классическими природными регуляторами секреции ГР — послужили базой для открытия ранее не известной физиологической системы, контролирующей во взаимодействии с ГРРГ и СС и их рецепторами нормальную пульсовую секрецию этого гормона. Она включает уникальный сопряженный с G-белком рецептор, который обнаружен в гипофизе, гипоталамусе и гиппокампе и недавно клонирован, и эндогенный лиганд этого рецептора, который является, по-видимому, структурным и функциональным аналогом указанных выше ксенобиотиков.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Гормон роста (ГР), или соматотропин, представляющий собой регуляторный белок с мол. массой около 22 кД, секретируется центральной железой эндокринной системы — гипофизом. Являясь важнейшим регулятором процессов роста, он дает широкий спектр физиологических эффектов в организме, затрагивающих различные стороны белкового, жирового и углеводного обмена. В последнее время внимание исследователей привлекает возможная функция ГР как иммуномодулятора. Согласно классической схеме, контроль секреции ГР осуществляется гипоталамусом посредством двух его пептидных гормонов — сома- толиберина, или ГР-рилизинг-гормона (ГРРГ), который ее стимулирует, и соматостатина (СС), который ее подавляет. Молекула ГРРГ у человека и ряда животных построена из 44 аминокислотных остатков, однако N-концевой 29-членный фрагмент сохраняет полную физиологическую активность этого гормона. СС состоит из 14 аминокислотных остатков и имеет за счет дисульфидного мостика между 3-м и 14-м остатками полуцистина циклическую структуру. ГРРГ и СС, вырабатываясь нейросекреторными клетками гипоталамуса, достигают гипофиза через его портальную кровеносную систему и оказывают свое влияние на соматотрофы — высокодифференцированные клетки, имеющие специфические рецепторы к этим нейропептидам и продуцирующие ГР.

Одним из последних заметных событий в нейроэндокринологии и биохимии гормональной регуляции является открытие в организме животных и человека ранее не известной физиологической системы, регулирующей секрецию ГР гипофизом. Получены убедительные доказательства участия в контроле секреции ГР наряду с классическими гормонами гипоталамуса — ГРРГ и СС — еще одного регулятора и его специфического рецептора. Это открытие особенно примечательно из-за нетривиальное™ его истории и доказательств, лежащих в его основе. Целью настоящей статьи является анализ этих доказательств, полученных в результате изучения нового семейства ксенобиотиков, избирательно стимулирующих секрецию ГР.

История данного открытия началась еще в 1980 г., когда в США С. Bowers и соавт. [2, 3> синтезировали аналоги природного опиоидного пентапептида Met-энкефалина Tyr-DTrp-Gly-Phe- Met-NH₂ и Tyr-DPhe-Gly-Phe-Met-NH2, которые были лишены опиоидной активности, но симулировали секрецию ГР клетками гипофиза крыс in vitro. Несмотря на то что эти пептиды проявляли ГР-рилизинг-активность только при использовании в довольно высоких дозах (10—20 мкг/мл среды) и были неактивны in vivo, они представляли несомненный интерес, поскольку в то время химическая структура природного ГРРГ еще была неизвестна. Выделение, расшифровка структуры и химический синтез ГРРГ были впервые осуществлены лишь в 1982 г. Продолжение исследований по компьютерному моделированию, химическому синтезу, изучению биологической активности и структурно-функциональному анализу самых разных отдаленных аналогов энкефалина привело к получению гексапептида His-DTrp-Ala- Trp-DPhe-Lys-NJ^ с высокой ГР-рилизинг-активностью in vitro и in vivo [3]. Активность этого пептида, обозначенного как ГР-рилизинг-пептид-6 (ГРРП-6), в стимуляции секреции ГР была близка активности природного ГРРГ.

К настоящему времени различными группами исследователей синтезирован целый спектр родственных ГРРП, способных, подобно ГРРГ, усиливать секрецию ГР у экспериментальных животных и человека. Структуры наиболее активных и наиболее изученных ГРРП приведены на рис. 1. Их объединяют небольшие размеры (6—7 аминокислотных остатков) и наличие в качестве важных элементов D-стереоизомеров аминокислот или других неприродных аминокислотных остатков и ароматических колец в боковых цепях. ГРРП-1 по сравнению с ГРРП-6 имеет дополнительный остаток аланина на N-конце и неприродный 0-наф- тил-Э-аланин вместо триптофана. ГРРП-2 наиболее близок по структуре к ГРРП-1 и отличается от последнего лишь наличием в 1-й позиции D-стереоизомера аланина и отсутствием гистидина, имеющегося в ГРРП-1 во 2-й позиции. Единственным различием в структурах гексарелина, синтезированного группой ’’Европептиды", и ГРРП-6 является замена D-триптофана на его 2-метил- производное.

Исследования физиологических эффектов ГРРП на различных экспериментальных моделях in vivo и in vitro показали, что их действие на секрецию ГР носит достаточно избирательный характер, что они стимулируют освобождение ГР из клеток гипофиза не путем взаимодействия со специфическими рецепторами какого-либо из известных эндогенных стимуляторов секреции ГР — гипоталамического ГРРГ, опиоидных пептидов или полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, и что внутриклеточные и нейроэндокринные механизмы действия ГРРП и природного ГРРГ могут различаться.

Доказательства различия рецепторов ГРРГ и ГРРП были получены в опытах in vitro на клетках гипофи-

Рис. 1. Химическая структура ГРРП. а ~ ГРРП-6; б — ГРРП-1; в — ГРРП-2; г — гексарелин. зов крыс [3]. Установлено, что DLys 3 -rPPn-6, являющийся конкурентным рецепторным антагонистом ГРРП-6, не способен подавлять физиологическое действие ГРРГ на гипофизарные клетки, а DArg 2 , А1а 8 ’ 9 ’ 15 -ГРРГ(1—29)NH₂, являющийся конкурентным антагонистом ГРРГ, не подавляет эффект ГРРП-6. Различие рецепторов ГРРП-6 и ГРРГ подтверждалось отсутствием эффекта 'перекрестной десенситизации" для этих пептидов. Возможное существование самостоятельных рецепторов для ГРРП поставило вопрос о наличии эндогенного лиганда, подобного этим пептидам.

Имеющиеся сведения о биохимических событиях, вовлекающихся в физиологический эффект ГРРП, пока ограничены. Однако они свидетельствуют о том, что действие этих пептидов на сома- тотрофы опосредуется Са 2+ -зависимыми и по крайней мере частично цАМФ-зависимыми механизмами с участием протеинкиназы С. Следует заметить, что данные о возможности вовлечения цАМФ в механизмы действия различных ГРРП, полученных на разных экспериментальных моделях, носят противоречивый характер.

Установлено, что ГРРП имеют 2 точки приложения своего действия в организме — не только гипофиз, но и гипоталамус [3, 4]. Насыщаемое и обратимое специфическое связывание ГРРП-6 выявлено в мембранных фракциях как гипофиза, так и гипоталамуса. В опытах in vitro на ткани гипофизов крыс показано, что стимуляция секреции ГР под влиянием ГРРП-6 была существенно больше в присутствии в инкубационной системе гипоталамической ткани. Нейроэндокринный механизм действия ГРРП на уровне гипоталамуса остается неясным. Согласно гипотезе С. Bowers и соавт. [3], гипоталамический эффект ГРРП состоит, скорее всего, не в освобождении ГРРГ или подавлении освобождения СС, а в освобождении из клеток гипоталамуса некоего неизвестного фактора U (по терминологии С. Bowers), который воздействует на гипофиз, синергично с ГРРГ усиливая секрецию им ГР.

Синергизм в действии ГРРП и ГРРГ in vivo обнаруживается как у экспериментальных животных, так и у человека [3, 4, 10]. Например, сильный синергизм эффектов ГРРГ и ГРРП-1 выявлен при их совместном введении здоровым молодым людям [4].

В Эндокринологическом научном центре РАМН изучено действие одного из наиболее активных ГРРП — ГРРП-2 и комбинации этого пептида с ГРРГ(1—29)NH₂ — аналогом природного ГРРГ у детей с различными формами задержки роста [10]. У детей с идиопатической низкорослостью, когда функция соматотрофов сохранена, внутривенное введение ГРРП-2 сопровождалось значительным и быстрым повышением уровня иммунореактивного ГР в сыворотке крови с пиком реакции через 15—30 мин после введения. При этом, как установлено в нашей лаборатории, имела место хорошая корреляция содержания в крови иммунореактивного и биологически активного ГР [1]. Последний определялся по стимуляции пролиферации клеток Nb2 лимфомы. Низкорослые дети с дефицитом ГР гипофизарного происхождения проявляли очень слабую реакцию на введение как ГРРП-2, так и ГРРГ (1—29)NH₂. При совместном введении ГРРП-2 и ГРРГ(1—29)NH₂ детям с идиопатической низкорослостью выявлен весьма значительный синергизм их действия. Стимуляция секреции ГР под влиянием комбинации пептидов более чем в 2 раза превосходила сумму реакций на индивидуальное введение каждого из пептидов. Таким образом, эффекты ГРРП и природного ГРРГ явно независимы и комплементарны. Вместе с тем их совместное действие в организме носит пермиссивный характер. У человека реакция на введение ГРРП-6 может частично подавляться предварительным введением синтетического рецепторного антагониста природного ГРРГ. Это означает, что для максимальной стимуляции секреции ГР под влиянием ГРРП-6 необходима оккупация специфических рецепторов ГРРГ их эндогенным лигандом.

Весьма важным с точки зрения потенциального использования ГРРП в клинической практике для дифференциальной диагностики или лечения различных форм нарушений роста является способность пептидов этого семейства стимулировать секрецию ГР при интраназальном и даже пероральном введении [4]. Однако при введении per os для достижения значительного физиологического эффекта требуются существенно более высокие дозы этих пептидов.

С целью изучения прямого влияния ГРРП на соматотрофы человека и возможных взаимоотношений этих стимуляторов секреции ГР с классическими гипоталамическими регуляторами — ГРРГ и СС — на уровне гипофиза в нашей лаборатории исследованы эффекты ГРРП-2 (отдельно взятого, а также в комбинации с ГРРГ(1—29)NH₂ или с СС) в первичных монослойных культурах клеток аденом гипофиза, секретирующих ГР или ГР и пролактин [5, 6]. Установлено, что ГРРП-2 способен, подобно ГРРГ, оказывать непосредственное избирательное действие на клетки гипофиза человека, усиливая секрецию ими ГР, но не пролактина. Согласно результатам наших экспериментов с использованием комбинации разных доз ГРРП-2 и ГРРГ(1—29)NH₂, совместное прямое действие двух стимуляторов секреции ГР в зависимости от их доз может быть аддитивным либо носить характер слабого синергизма. Это подтверждает тот факт, что ГРРП-2 и ГРРГ реализуют свое действие в гипофизе человека через различные рецепторы и пострецепторные сигнальные пути. Поскольку синергизм ГРРП-2 и ГРРГ(1—29)NH₂ in vivo проявляется явно больше, чем in vitro, есть основание предположить, что в условиях целого организма он реализуется за счет действия ГРРП-2 в основном на уровне гипоталамуса.

Интересным фактом, установленным в наших исследованиях [5] на культурах клеток аденом гипофиза человека, продуцирующих ГР, является то, что СС блокирует ГР-рилизинг-эффект ГРРП-2, ГРРГ(1—29)NH₂ или их комбинации в условиях, при которых этот ингибитор не влияет или слабо влияет на базальную секрецию ГР. Диссоциация влияния СС на базальную и стимулированную секрецию ГР, проявляющаяся значительно большей чувствительностью к СС последней, может быть связана со сложностью механизма действия СС, который включает в себя разные внутриклеточные события, цАМФ-зависимые и цАМФ-не- зависимые, опосредуемые Са 2+ . Известно, что в клетках ГР-секретирующих аденом гипофиза человека СС может вызывать гиперполяризацию плазматической мембраны и таким образом инактивировать кальциевые каналы, что приводит к понижению внутриклеточной концентрации Са 2+ . Имеющиеся данные о важной роли ионных каналов и Са 2+ в стимуляции секреции ГР позволяют предположить, что подавление в культурах клеток аденом гипофиза человека ГР-рилизинг-эф- фекта ГРРП-2 и ГРРГ в присутствии в среде СС может быть следствием вызываемой СС гиперполяризации мембраны соматотрофов и инактивации Са 2+ -каналов.

Неожиданным поворотом в развитии работ по изучению ГРРП явился синтез исследователями фирмы "Мерк" непептидных низкомолекулярных стимуляторов секреции ГР с физиологическими характеристиками, свойственными ГРРП [7, 9]. Вначале было получено 2 родственных производных бензолактама (L-692,429 и L-692,585), оказавшихся довольно сильными стимуляторами секреции ГР in vitro и in vivo, в том числе у человека, а затем был синтезирован другой весьма активный низкомолекулярный непептидный стимулятор секреции ГР МК-0677, существенно отличающийся от двух предыдущих по химической структуре и представляющий собой спироиндолин сульфонамид. Дизайн этих соединений осуществлялся на основе структуры ГРРП как матрицы. Химические структуры L-692,429 и МК-0677 приведены на рис. 2.

В опытах in vitro на культурах клеток гипофизов крыс установлено, что действие бензолактамов и МК-0677 на секрецию ГР опосредуется теми же механизмами, что и действие ГРРП [7, 9]. Например, соединение L-692,429, подобно ГРРП-6, не влияло на внутриклеточную концентрацию цАМФ, но усиливало накопление цАМФ в клетках под влиянием ГРРГ и действовало синергично с ГРРГ на освобождение из клеток ГР. Соединение L-692,429 и ГРРП-6, добавленные вместе в культуру клеток в максимально эффективных концентрациях, не вызывали дополнительного освобождения ГР в среду по сравнению с эффектом каждого из стимуляторов, добавленных по отдельности. Их максимальные эффекты были близки. Действие L-692,429, подобно действию ГРРП-6, подавлялось в присутствии СС. Концентрация МК-0677, необходимая для полумакси- мальной стимуляции секреции ГР (ED50), состав-

Рис. 2. Структура непептидных стимуляторов секреции ГР. а - l-692,429; б - МК-0677.

ляла в одних и тех же условиях инкубации для МК-0677, L-692,585, ГРРП-6 и L-692,429 соответственно 1,6, 3,0, 10,3 и 60 нМ.

Детальное изучение действия соединения МК0677 у собак [9] показало, что его пероральное введение вызывает значительное и длительное увеличение содержания ГР в циркулирующей крови, которое сопровождается повышением уровня в крови инсулиноподобного ростового фактора-1, продуцирующегося в печени под влиянием ГР и являющегося посредником его рост- стимулирующего эффекта. Отмечена хорошая всасываемость МК-0677 в кишечнике, иначе говоря, высокая биодоступность при пероральном введении (более 60% от введенной дозы), тогда как биодоступность ГРРП и бензолактамовых производных при пероральном введении составляла лишь 1—3%.

Самым веским доказательством реальности существования эндогенного регулятора секреции ГР, родственного по своим свойствам ГРРП и их непептидным функциональным аналогам, явилась идентификация в гипофизе и гипоталамусе уникального сопряженного с G-белком рецептора, избирательно связывающего указанные неприродные стимуляторы секреции ГР [8].

Исследования в этом направлении были представлены в нескольких докладах на 10-м Международном конгрессе по эндокринологии (San Francisco, 1996 г.) и на 79-м Годичном собрании общества эндокринологов США (Minneapolis, 1997 г.). С помощью меченного 35 S МК-0677 рецептор с высокой аффинностью (K_d = 200 пМ) и ограниченной связывающей способностью был обнаружен во фракции плазматических мембран гипофиза и гипоталамуса. Новый рецептор, вовлекающийся в стимуляцию секреции ГР, был клонирован. Нуклеотидная последовательность кДНК, полученной для рецептора из гипофизов человека, свиньи и крысы, свидетельствовала об отсутствии значительной гомологии этого рецептора с каким-либо другим известным рецептором, сопряженным с G-белком. Методом гибридизации in situ доказана активная экспрессия мРНК нового рецептора в гипофизе, аркуатном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса и некоторых зонах гиппокампа мозга крыс, а также в нормальной ткани и в ткани аденом гипофиза человека.

Хорошо известно, что нормальная физиологическая секреция ГР, как и многих других гормонов, имеет эпизодический характер с закономерной частотой и амплитудой отдельных пульсов. Такая эпизодичность секреции ГР является важнейшим условием оптимальной реализации его регуляторных функций и поддержания метаболического гомеостаза в организме. Есть основания полагать, что вновь открытый рецептор гипофиза, гипоталамуса и, возможно, иных структур мозга и его эндогенный лиганд могут представлять собой физиологическую систему, обеспечивающую во взаимодействии с ГРРГ и СС и их рецепторами пульсовой режим секреции ГР гипофизом. Обнаружено, что в противоположность "эффекту де- сенситизации", наблюдаемому in vitro, продолжительное воздействие соединения L-692,429 in vivo приводит к инициации и амплификации пульсового освобождения ГР, подобного физиологическому. Такой же эффект получен у человека при пероральном введении соединения МК-0677.

Суммируя все изложенное, отметим следующее. Компьютерное моделирование, химический синтез, изучение биологической активности и структурно-функциональный анализ коротких пептидов, представлявших собой отдаленные аналоги энкефалинов, привели к получению целого семейства низкомолекулярных пептидных и непептидных ксенобиотиков, способных избирательно стимулировать секрецию ГР клетками гипофиза. В свою очередь детальное исследование этих неприродных стимуляторов секреции ГР, их физиологических эффектов и механизмов действия in vitro и in vivo, взаимоотношений с ГРРГ и СС — классическими природными регуляторами секреции ГР — послужило базой для открытия новой физиологической системы, контролирующей нормальную пульсовую секрецию этого гормона. Она включает в себя уникальный сопряженный с G-белком рецептор, который присутствует в гипофизе, гипоталамусе и, возможно, в других структурах мозга и был недавно клонирован, и эндогенный лиганд этого рецептора, который является, по-видимому, структурным и функциональным аналогом указанных выше ксенобиотиков пептидной или непептидной природы. Открытие новой системы, участвующей в регуляции секреции ГР, несомненно, имеет принципиально важное теоретическое и практическое значение, заставляя по-новому оценить механизмы контроля соматотрофной функции гипофиза и патогенеза ее нарушений, а также возможности диагностики и коррекции этих нарушений. Хотя молекулярную структуру нового эндогенного стимулятора секреции ГР еще предстоит установить, уже сейчас очевидно, что в данном случае мы имеем определенную историческую аналогию, повторение ситуации с открытием в недалеком прошлом морфиноподобных пептидных биорегуляторов — энкефалинов и эндорфинов и опиоидной физиологической системы в целом.

Влияние некоторых фармакологических препаратов на регуляцию секреции гормона роста

Авторы оценили влияние 7-ми метаболических и 5-и нейтральных препаратов и их комбинаций на базальную концентрацию в крови гормона роста (СТГ) и на чувствительность СТГ-регулирующих центров к гомеостатическому ингибированию глюкозы. Существенных изменений базального уровня СТГ выявлено не было. Наком и комбинация витаминов Е и С снижали пороговую чувствительность глюкозы к ингибированию СТГ, тогда как Мисклерон и Трентал повышали эту пороговую чувствительность. Комбинация Бутамида и Накома оказала самое высокое стимулирующее действие на клеточный иммунитет и функцию макрофагов, что может быть опосредовано усиленной секрецией СТГ. У испытуемых с андроидным типом ожирения базальная концентрация СТГ и ее чувствительность к ингибированию глюкозы были ниже, чем у испытуемых с гиноидным типом, что было подтверждено после отмены препарата.

Снижение концентрации гормона роста (ГР) в крови и снижение чувствительности (повышение порога) гипоталамических центров, регулирующих секрецию ГР, к ингибирующему эффекту глюкозы относится к числу наиболее частых изменений в состоянии эндокринной системы при старении [2, 20]. Причины подобных изменений могут быть сведены в обобщенной форме к двум взаимозависимым типам: нейральному, обусловленному в первую очередь нарушением синтеза и обмена нейромедиаторов в головном мозге, и метаболическому, связанному с изменением физико-химических свойств (в частности, липидного состава) и рецепторной функции мембран ГР-секретирую- щих клеток, а также с особенностями воздействия на эти клетки энергетических субстратов (прежде всего свободных жирных кислот и глюкозы) и ионов кальция [2, 10, 12, 13]. Отмеченное возрастное снижение продукции ГР, присущее также истинному ожирению, в свою очередь может быть, как полагают, одной из причин угнетения клеточного иммунитета [2, 17], характеризующего состояние метаболической иммунодепрессии [2]. С другой стороны, у части онкологических больных с впервые выявленным заболеванием отмечается повышение уровня ГР в крови [8], что расценивается как стимул к усиленному клеточному делению. Понятно поэтому, что изучение механизмов и возможностей коррекции разнонаправленных изменений продукции ГР и гомеостатической регуляции его секреции при состояниях, не связанных с органическим повреждением соматотрофов, представляет несомненную практическую важность. Настоящее исследование посвящено выяснению этих вопросов.

Материалы и методы

Обследованы больные фиброаденоматозом молочных желез и раком толстой кишки, эндометрия и молочной железы в состоянии клинической ремиссии. Возраст больных, как правило, превышал 50 лет (55,2+1,2 года). Интервал между предшествовавшей операцией или каким-либо другим лечением и моментом начала обследования составлял не менее 6—12 мес. Обследование проводили в три этапа. На первом из них больным проводились проба на толерантность к глюкозе (из расчета 40 г глюкозы на 1 м 2 поверхности), при этом определяли содержание ГР (с помощью радиоиммунологи- ческих наборов фирмы «Сеа-Беп-Бопп» и ИБОХ АН Беларуси) и глюкозы (о-толуидиновым методом) в крови натощак и через 60 и 120 мин после нагрузки. После назначения лекарственных препаратов в среднем через 2—3 мес от начала их приема упомянутое обследование . повторялось. Всего было проведено 72 подобных курса: у 69 больных, получавших лекарственные препараты, и у 3 —из группы «плацебо» (больные обследовались с интервалом 2—3 мес, в течение которых не получали лекарственных средств). Выбор препаратов определялся сложившимся в лаборатории и оправдавшим себя (в том числе при проведении метаболической реабилитации онкологических больных [2, 6]) интересом к ряду фармакологических средств, а также сведениями, имеющимися в литературе [7, 12, 18], и представлениями о нейральной и метаболической регуляции секреции ГР.

Подбор препаратов осуществлялся таким образом, чтобы устранить имевшиеся у больных гормонально-метаболические нарушения в периферическом звене эндокринной системы и в то же время вызвать благоприятные изменения в гипоталамической регуляции секреции тропных гормонов. Поэтому среди выбранных препаратов были такие, основной эффект которых реализуется через центральные нейрорегуляторные пути [агонист аг-адренорецепторов клофелин — 0,15—0,23 мг/сут, антагонист дофамина метоклопромид (церукал) — 30— 40 мг/сут и наком — 1—2 таблетки в сутки, сочетающий в себе агонист дофаминн—левопу и ингибитор декарбоксилирования последней — карбидопу], и такие, влияние которых обусловлено вмешательством в жироуглеводный обмен и в процессы передачи внутриклеточного сигнала [бигуаниды — аде- бии— 100—150 мг/сут и диформин — 1,5 г/сут, гиполипиде- мическое средство мисклерон—1,5 г/сут, антиоксиданты — витамины Е и С — соответственно по 100 и 200 мг/сут, ингибитор биосинтеза простагландинов метиндол (индометацин) — 50—75 мг/сут, трентал (пентоксифиллин), угнетающий активность фосфодиэстеразы циклического АМФ,— 0,2—0,3 г/сут и кальциевый блокатор изоптин (верапамил) — 80—

На втором этапе работы (28 больных) оценивался эффект пяти комбинаций лекарственных препаратов: бигуанида диформина с агонистами дофамина: парлоделом (2,5—5 мг/сут) или Б-ДОФА (0,5 г/сут) и с клофелином, а также антидиабетического производного сульфанилмочевины — бутамида (по 0,125 г 4 раза в день за 30 мин до еды) с клофелином и накомом. При комбинировании с диформином препараты назначались одновременно с ним в течение 2—2,5 мес, а при комбинировании с бутамидом — в течение 2 последних недель 1,5—2-месячного курса. До начала лечения и по его завершении проводился вышеупомянутый комплекс обследования с некоторой модификацией, заключавшейся в том, -что больным в локтевую вену вводился постоянный катетер и кровь для исследования брали в сроки за 15 мин до пероральной глюкозной нагрузки и в процессе ее — 0, 30, 60 и 120 мин. У больных, получавших комбинацию бутамида с накомом и клофелином, наряду с другими показателями исследовали также состояние клеточного иммунитета (по реакции бласттрансфор- мации лимфоцитов— РБТЛ) и функцию макрофагов (методы см. в [5]).

На ’ заключительном этапе исследования у 28 больных, упоминавшихся во второй части работы, оценивали особенности секреции гормона до и после лечения в зависимости от топографии жира в теле и типа ожирения — андроидный (верхний) и гиноидный (нижний) [19]. При этом обследуемые с величиной отношения окружность талии/окруж- ность бедер Js0,85 были отнесены к группе с первым (андроидным) вариантом, а с величиной этого отношения р по Стьюденту. '

Результаты и их обсуждение

Данные о динамике концентрации ГР у обследуемых лиц при приеме выбранных фармакологических препаратов представлены на рис. 1 и 2. Наиболее заметного повышения базального уровня ГР по средним данным удается добиться при

Рис. 1. Динамика базальной концентрации ГР в крови и реакции ГР на глюкозу в процессе речения.

а — изменение базальной концентрации ГР к концу лечебного курса по отношению к исходному уровню (в %); б — реакция ГР на глюкозу (через 60 мин после ее перорального введения) до (светлые столбики) и после (заштрихованные столбики) лечения; результаты -представлены в % по отношению к базальной концентрации ГР. J — бигуаниды; 2 — мисклерон; 3 — витамины Е+С; 4— метиндол, 5 —изоптин, 6 —трентал, 7 — наком, 8 — клофелин, 9 — метоклопрамид (церукал), 10 — плацебо. Звездочкой обозначено достоверное изменение показателя после лечения в сравнении с исходным уровнем (р<0,05).

Рис. 2. Динамика концентрации ГР в процессе глюкозной нагрузки до (сплошная линия) и после (штриховая линия) лечения.

-15 0 3060120 -15 03060120

а — бутам ид+клофелин; б — бута м и д+на ком; в — диформинЧ-парлодел; г — диформинЧ-Ь-ДОФА; д — диформинЧ-клофелин.

менее 20 % (соответственно 2,45±0,57 нг/мл и —47,3 %). С другой стороны, как независимо от величины избытка массы тела, так и при одинаковой ее величине и одинаковом возрасте обследуемых при отношении окружность талии/окруж- ность бедер ^0,85 уровень базальной секреции ГР и ее чувствительность к тормозящему эффекту глюкозы были ниже, чем у женщин с величиной этого отношения ^0,84. Подобная закономерность сохранялась и после приема фармакологических препаратов, чего нельзя сказать об уровне ин- сулинемии, динамика которой в ответ на лечение (особенно, к 120 мин после глюкозной нагрузки) у больных с «верхней» и «нижней» формами ожирения была различной (см. таблицу).

Как полагают, гипоталамический контроль секреции ГР опосредован двумя основными факторами: стимулирующим, или ГР-рилизинг-гормо- ном (ГРРГ), и ингибирующим, или соматостатином (СТ) [7, 18]. Взаимодействие ГРРГ и СТ на уровне соматотрофов реализуется при участии уже упоминавшихся регуляторных механизмов — нейрального и метаболического. В зависимости от природы внешнего или эндогенного стимула в усиление продукции ГР могут вовлекаться различные нейромедиаторные пути [13]. С другой стороны, как по мере старения, так и в ночные часы во время сна повышается порог чувствительности ГР-регулирующих центров к гомеостатическому торможению глюкозой [1] , но сохраняется или даже усиливается реакция этих центров на ингибирующий эффект свободных жирных кислот [2, 10, 11, 14]. Кроме того, при старении и ожирении способность некоторых фармакологических препаратов (например, клофелина) модулировать секрецию ГР ослабевает [9], хотя сам ГР даже у лиц в возрасте 60 лет и старше сохраняет свое влияние на состав массы тела (увеличивая в нем, в частности, долю «тощей» массы) и на некоторые другие процессы [16].

С учетом всего вышесказанного в полученных в настоящей работе результатах обращают на себя внимание три момента: 1) особенности динамики уровня ГР на фоне применения изучавшихся лекарственных средств; 2) изменение состояния клеточного иммунитета и функции макрофагов в результате подобной терапии; 3) устойчивая связь характера секреции ГР в базальных условиях и при нагрузке глюкозой с типом жироотложения. Среди исследованных нами препаратов наиболее подробная информация о способности модифицировать продукцию ГР при достаточной длительности лечебного курса имеется, пожалуй, лишь в отношении клофелина, но и то, главным образом, в случае использования его у низкорослых детей [15]. Поэтому данные об эффекте клофелина и других лекарственных средств, полученные при обследовании не страдающих ор-

Особенности продукции ГР и инсулина и толерантность к глюкозе в процессе лечения у людей с различным типом жироотложения

Регуляция секреции гормона роста. Гормоны гипоталамуса регулирующие секрецию гормона роста

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Взаимосвязь эстрогенов, гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, в постменопаузе

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5): 32‑38

Зайдиева Я.З., Рифатова А.В. Взаимосвязь эстрогенов, гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, в постменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5):32‑38.
Zaĭdieva IaZ, Rifatova AV. An association between estrogens, growth factor, and insulin-like growth factor 1 in postmenopausal healthy and acromegalic women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(5):32‑38. (In Russ.).

Среди пациентов с акромегалией преобладают женщины в возрасте старше 50 лет. У пациенток с акромегалией в этом периоде жизни чаще возникают гипертрофические и гиперпластические процессы в органах-мишенях репродуктивной системы, более выражены обменно-метаболические нарушения. Представлен обзор литературы о влиянии эстрогенов на секрецию гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) у здоровых женщин и у женщин с акромегалией в постменопаузе. Приведен новый механизм регулирующего контроля уровня стероидных гормонов (эстрогенов) на секрецию ГР и цитокинов с участием пути, состоящего из янус-киназы, сигнального белка - трансдуктора и активатора транскрипции. Высокая смертность и ранняя инвалидизация, характерные для акромегалии, снижаются до среднестатистических при адекватном лечении основного заболевания. Исходя из этого, важно своевременно проводить диагностику и лечение этой болезни эффективными методами. К сожалению, не всегда традиционные методы лечения приводят к ремиссии заболевания, и приходится прибегать к альтернативной терапии. В обзоре приведены современные альтернативные препараты (эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) для лечения акромегалии, резистентной к терапии традиционными методами.

Организм человека представляет собой комплекс физиологических систем (нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, выделительной и др.) [1], и только их слаженная работа обеспечивает сохранность его здоровья.

С увеличением возраста функция большинства систем организма меняется. Изучение данных изменений играет большую роль в понимании как происходящих возрастных физиологических процессов, так и особенностей, характерных для отдельных заболеваний у человека.

Возрастные изменения касаются, в частности, женской половой системы. К гормонам, контролирующим состояние женской репродуктивной системы, относятся не только лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), но и семейство пептидных гормонов, включающее гормон роста (ГР, соматотропный гормон), пролактин (ПРЛ) и хорионический (плацентарный) лактоген [10]. В настоящее время интенсивно изучается влияние ГР на женскую репродуктивную систему, поскольку и недостаток ГР, и его избыток приводят к сбоям в ее деятельности.

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа

ГР синтезируется соматотропными клетками передней доли гипофиза и представляет собой молекулу белка небольших размеров, включающую 191 аминокислотный остаток в единой цепи. Гормон обеспечивает рост практически всех тканей организма, способных к росту. Стимулирующий эффект ГР проявляется в увеличении как размеров клеток, так и количества митотических делений в клетке, с последующей дифференцировкой соответствующих типов клеток, например, в растущих костной или мышечной тканях.

Помимо главного эффекта (роста), ГР вызывает и другие эффекты, в том числе: 1) увеличение скорости синтеза белка в большинстве клеток организма; 2) возрастание мобилизации жирных кислот из жировой ткани, увеличение количества свободных жирных кислот в крови и их использование для получения энергии; 3) повсеместное снижение скорости утилизации глюкозы в организме, т.е. в итоге ГР увеличивает количество белков, способствует использованию запасов жира и сберегает углеводы [1].

Под влиянием ГР в печени (в незначительных количествах и в некоторых других тканях) образуются мелкие своеобразные белки, названные соматомединами, которые могут стимулировать все процессы роста костей. Во многом влияние соматомединов подобно влиянию инсулина на процессы клеточного роста, поэтому соматомедины еще называют инсулиноподобными факторами роста (ИФР).

Выделено 4 соматомедина, наиболее важным из которых является соматомедин С (также называемый ИФР-1). Его концентрация в крови напрямую связана со скоростью секреции ГР. Действие ГР на клеточном уровне непродолжительно, но пролонгируется влиянием ИФР-1. ГР образует слабые связи с белками плазмы крови, поэтому он быстро поступает из крови в ткани (период его полувыведения составляет менее 20 мин). Напротив, ИФР-1 прочно связан с белком-носителем, который подобно соматомедину С медленно покидает кровь (период его полувыведения превышает 20 ч), что существенно продляет действие ГР, обеспечивающее рост тканей [1, 10].

Синтез и секреция ГР контролируются двумя нейропептидами - рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин) и соматостатином, которые вырабатываются клетками гипоталамуса. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается на протяжении первых 2 ч глубокого сна.

У растущих детей интегральная суточная продукция ГР существенно выше, чем у взрослых. На протяжении многих лет считалось, что продукция ГР прекращается во взрослом состоянии, что не соответствует действительности. По мере увеличения возраста у пожилых людей продукция гормона медленно снижается до 25% относительно юношеского уровня [1, 3].

Эстрогены

Эстрогены - женские половые гормоны, которые преимущественно секретируются яичниками, но эстрогены в небольшом количестве могут продуцироваться также корковым веществом надпочечников.

У женщины в плазме крови циркулируют эстрогены 3 типов: β-эстрадиол, эстрон и эстриол. Яичники продуцируют главным образом β-эстрадиол, наряду с которым в небольшом количестве секретируется эстрон. Большая часть эстрона образуется в периферических тканях из андрогенов, секретируемых корковым веществом надпочечников и текаклетками яичников. Основным гормоном, циркулирующим в крови женщин репродуктивного возраста, является эстрадиол, тогда как в постменопаузе превалирует эстрон. Эстриол относится к гормонам со слабо выраженными эстрогенными свойствами, и является производным эстрадиола и эстрона, образующихся в печени. Эстрогенная активность β-эстрадиола в 12 раз выше, чем эстрона, и в 80 раз выше, чем у эстриола [3, 10].

Влияние эстрогенов на ГР и ИФР-1

В регуляции роста и развития организма существует тесное взаимодействие между эстрогенами и ГР, что подтверждается в подростковом возрасте. Повышение уровней ГР и эстрогенов запускает быстрый скачок роста, который сопровождается резкими изменениями физического развития, приводя к формированию гендерспецифичного телосложения (A. Juul и соавт., 1994).

Молекулярные основы

Эстрогены регулируют метаболические эффекты ГР. Данные эффекты наблюдаются не только на уровне секреции, но также и на уровне экспрессии рецепторов и сигнальной системы.

В недавно проведенном исследовании установлено, что эстрогены угнетают активацию ГР через JAK/STAT-систему, т.е. путь, состоящий из янус-киназы (JAK) и сигнального белка - трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). Данное угнетение дозозависимо и происходит в результате супрессии индуцированного ГР фосфорилирования JAK2, приводящего к редукции транскрипционной активности STAT3 и STAT5 [27]. Эстрогены также стимулируют экспрессию SOCS-2 (2-го белка - супрессора цитокиновой сигнализации), что, в свою очередь, угнетает действие JAK2, который играет ведущую роль в активации большинства сигнальных каскадов рецептора к ГР. Угнетающий эффект действия эстрогенов, опосредованный через SOCS-2, - это относительно недавно открытый механизм стероидной регуляции цитокиновых рецепторов и ГР [22, 27-29].

Особенности периода климактерия

Как известно, в периоде климактерия у женщин происходит постепенное истощение овариального резерва яичников, в результате чего снижается секреция эстрадиола. Вместе с тем в этот возрастной период жизни происходит снижение секреции ГР и ИФР-1. Механизмы, лежащие в основе этого, неясны, хотя полагают, что причиной может быть неустойчивая секреция гипоталамусом соматолиберина и соматостатина в портальный кровоток. Гипофиз продолжает отвечать на прямую стимуляцию нейропептидов, влияющих на секрецию ГР [18], хотя некоторые авторы обнаружили снижение с возрастом ответа ГР на соматолиберин [21, 32].

У женщин уровни ГР и ИФР-1 выше, чем у мужчин аналогичного возраста, но это различие исчезает после наступления менопаузы. Данное явление связывают с влиянием эстрогенов на секрецию ГР и ИФР-1 [26].

В проспективном исследовании установлено, что у женщин, находящихся в периоде перименопаузы, достигших менопаузы уровни ИФР-1 значительно ниже, чем у тех, кто находился в периоде пременопаузы. Это свидетельствует о независимых от возраста эффектах действия эстрогенов на ось ГР-ИФР-1 [31].

Кроме половых стероидов на секрецию ГР у взрослых оказывают сильное влияние такие факторы, как питание, ожирение и физическое состояние. Так как эти факторы значительно различаются между людьми, они могут исказить интерпретацию данных. Жировая масса является независимым предиктором общей суточной секреции ГР. Этим можно объяснить, почему секреция ГР с возрастом падает быстрее у мужчин, чем у женщин, и почему у женщин в периоде менопаузы, когда возможна значительная прибавка висцеральной жировой массы, наблюдается быстрое снижение секреции ГР. Связь между секрецией ГР, составом тела и периферическим метаболизмом сложная и тесно взаимосвязанная, а причинная взаимосвязь скрыта [16].

Влияние эстрогенов на различные системы организма, в частности изменение жировой массы, было изучено рядом исследователей у женщин, вступающих в период менопаузы. Результаты противоречивы, так как в разных публикациях сообщалось о повышении (E. Pochlman и соавт., 1995; C. Ley и соавт., 1992), снижении или отсутствии изменений жировой массы (J. Aloia и соавт., 1991; Q. Wang и соавт., 1994). В большинстве перекрестных сравнений сообщается о более высоком содержании жира и более низкой мышечной массе у женщин в постменопаузе, по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода (R. Pasquali и соавт., 1994).

Климактерий

Более ⅓ жизни женщины проходит в так называемом климактерическом периоде. Климактерический период - это физиологический переходный период в жизни женщины, или своеобразная ступень жизни, занимающая период времени между репродуктивным и пожилым возрастом. Репродуктивное старение является длительным процессом, который начинается со снижения и прекращения фертильности, а затем и гормональной функции яичников. Рабочая группа экспертов из 5 стран по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop + 10) на симпозиуме, состоявшемся 20-21 сентября 2011 г. в Вашингтоне (США), пересмотрела систему критериев различных этапов функционирования репродуктивной системы женщин, разработанную группой экспертов STRAW в 2001 г., т.е. через 10 лет (+10) после 1-й редакции этой системы, с учетом новых научных достижений. Согласно новой редакции рабочей группы STRAW +10 [35] в климактерии выделяют несколько фаз: менопаузальный переход, менопаузу, перименопаузу и постменопаузу. Постменопаузой называют период после наступления менопаузы (т.е. после последней менструации) [7, 10].

Гормональные параметры постменопаузы

Для постменопаузы характерны следующие гормональные критерии:

- низкий уровень эстрадиола (

- высокое содержание ФСГ, значительно превышающее таковое ЛГ, соответственно, индекс ЛГ/ФСГ менее единицы;

- величина соотношения эстрадиола к эстрону менее единицы, возможна относительная гиперандрогения;

- низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды;

- крайне низкий уровень антимюллерового гормона (АМГ) и ингибина, особенно типа Б [7, 10].

Классификация климактерических расстройств

Среди климактерических расстройств выделяют три группы:

1) ранние симптомы - вазомоторные (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение) и эмоционально-вегетативные (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, снижение либидо);

2) средневременные симптомы: урогенитальные (сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи), симптомы нарушения функции кожи и ее придатков (сухость, ломкость ногтей, появление морщин, сухость и выпадение волос) и сексуальная дисфункция;

3) поздние обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, остеоартриты. Большинство данных симптомов и заболеваний связывают с дефицитом эстрогенов [7, 10].

Заместительная гормональная терапия и ее влияние на ГР и ИФР-1

Для купирования симптомов дефицита эстрогенов и профилактики поздних осложнений в период климактерия многим женщинам назначают заместительную гормональную терапию (ЗГТ) [7, 10]. В задачи данного обзора не входило подробное рассмотрение всех аспектов применения ЗГТ при лечении климактерического синдрома. Поэтому мы остановились лишь на вопросах изучения влияния экзогенных эстрогенов на ГР и ИФР-1 в физиологический период угасания функции яичников, тем более что в последние годы в литературе появляется все больше работ по этой теме.

Многие исследования показывают, что эстрогены при приеме внутрь, но не при трансдермальном пути применения, повышают уровни ГР у женщин в постменопаузе [23, 25, 33].

Результаты практически всех клинических исследований свидетельствуют о том, что эстрогены при приеме внутрь снижают концентрацию ИФР-1 в плазме крови на 15-35%, а при трансдермальном применении эстрогенов уровень ИФР-1 не меняется [13, 14, 30] или повышается (A. Weissberger и соавт., 1991).

Читайте также: