Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Механизмы действия ингибиторов обратного захвата серотонина

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Депрессивные расстройства — стойкие рецидивирующие заболевания, причиняющие страдания как самим больным, так и членам их семей. Риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 10 до 25% у женщин и от 5 до 12% у мужчин. Депрессия может возникнуть в любом возрасте, у лиц любой расы и социально-экономического положения. Эра психофармакологии депрессии началась в 1950-е с открытием тимоаналептического эффекта имипрамина и разработкой целой группы препаратов тимоаналептического действия — трициклических антидепрессантов. В это же время был создан другой класс антидепрессантов с особым механизмом действия, обозначенного как “ингибирование моноаминоксидазы” (ИМАО).

ЧАХАВА Константин Отарович,
канд. мед. наук, ст. научн. сотрудник отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ФГУ "Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) до сих пор считаются “золотым стандартом” психофармакотерапии, однако большое число побочных эффектов существенно ограничивает их применение. Плохая переносимость ТЦА приводит к снижению качества жизни пациентов за счет т.н. поведенческой токсичности, что нередко побуждает врача к уменьшению дозировки назначаемых антидепрессантов и использованию препаратов этой группы в недостаточных субтерапевтических дозах.

Использование ИМАО также сопровождается большим количеством побочных явлений, в первую очередь из-за несовместимости этих препаратов с целым рядом пищевых продуктов.

Применение ТЦА и ИМАО в последние десятилетия становится все более ограниченным не только по причине высокого риска побочных эффектов, но и в связи с потенциальной опасностью для жизни в случае передозировки и взаимодействия с целым рядом соматотропных препаратов в клинике общей терапии (депрессии у пациентов после инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости сердца, язвенная болезнь желудка, онкологические заболевания и др.).

Синтез в 1988 г. первого препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) — флуоксетина ознаменовал новый этап в психофармакотерапии депрессий. Этот препарат имел значительно лучший профиль переносимости и безопасности по сравнению с ТЦА и антидепрессантами класса ИМАО.

Терапевтический эффект СИОЗС связан с торможением обратного проникновения серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона. Препараты избирательно воздействуют на один подтип серотониновых рецепторов - 5НТ-1.

СИОЗС находят широкое применение при терапии эндогенных, нозогенных (соматогенных и психогенных) депрессий, дистимии, депрессивных расстройств при органических поражениях головного мозга. Наряду с этим препараты данной группы (в разной степени каждый) обнаруживают достаточно высокую эффективность при лечении тревожно-фобических расстройств — генерализованного стрессового расстройства, панических атак, социальной фобии, посттравматического стрессового расстройства, а также при нарушениях пищевого поведения и при обсессивно-компульсивном расстройстве.

СИОЗС практически не влияют на адренергическую и холинергическую систему. Побочные эффекты при терапии СИОЗС развиваются относительно редко. Тем не менее побочные эффекты этих препаратов не следует недооценивать. Среди нежелательных эффектов терапии чаще всего наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, потеря аппетита, тошнота, реже — рвота, диарея, запоры.

Внедрение в клиническую практику антидепрессантов современной генерации обеспечило значительный прогресс в области терапии депрессий. Одним из шагов в этом направлении явилось создание циталопрама.

Циталопрам, бициклическое производное фталана, в ряде исследований рассматривается как стандарт селективности СИОЗС. Такая характеристика соотносится с фактическим отсутствием влияния препарата и его метаболитов на норадренергические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы, а также с минимальным аффинитетом к рецепторным и энзимным системам (альфа- и бета-адренорецепторы, гистамин-1 рецепторы, D1 и D2 рецепторы, 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT2 рецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы). В отличие от других представителей этой группы антидепрессантов (флувоксамин, флуоксетин, пароксетин) препарат и его метаболиты практически не обладают “вторичными” фармакологическими свойствами, т.е. не связываются с большим числом других рецепторов и ферментов (цитохромы Р1А2, Р2С19 и Р3А4, Р2D6, М-холинорецепторы, нитроксидсинтетаза), что может вносить позитивный вклад в общий клинический эффект.

Системная биодоступность циталопрама близка к абсолютной и составляет 80%. Являясь жирорастворимым соединением, циталопрам легко (вне связи с приемом пищи) и быстро (через 2 - 4 часа) достигает максимальной концентрации в биологических жидкостях, а его липотропность обеспечивает активному веществу легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Почечный клиренс при терапии циталопрамом остается в пределах 20—25% за счет альтернативных путей окончательной элиминации, что в отличие от других СИОЗС не требует коррекции дозы даже при явлениях умеренно выраженной почечной недостаточности.

Имея более высокую по сравнению с другими СИОЗС селективность, препарат сохраняет поливалентность и воздействует не только на широкий спектр расстройств, определяющихся патологически сниженным аффектом, но и на другие симптомокомплексы — тревожные, обсессивно-фобические, поведенческие и др.

Значимой характериcтикой действия циталопрама в амбулаторной и стационарной практике является быстрота проявления терапевтической активности. На клиническом уровне наименьший латентный период между назначением препарата и заметным тимолептическим действием отмечается уже в первые 7 — 10 дней терапии.

Изучение эффективности циталопрама при сосудистой, в частности мультиинфарктной, деменции и при болезни Альцгеймера показало возможность редукции симптомов эмоциональной притупленности (огрубления), депрессивного настроения, повышенной возбудимости и не.усидчивости, внутренней напряженности, склонности к чрезмерному беспокойству в обычных ситуациях, образованию страхов и формированию панических атак, а также астенических симптомов и даже растерянности.

Применение терапевтических доз циталопрама не сопровождается кардиотоксическими эффектами (изменение АД, появление аритмии или нарушений на ЭКГ) вне зависимости от сроков лечения и наличия кардиологической патологии.

Возможности терапии депрессии в общемедицинской практике расширяются благодаря выявлению у циталопрама (как и у других СИОЗС) собственно соматорегулирующего действия. Особенность этого эффекта циталопрама — антиноцицептивное действие при хронических болевых расстройствах, связанных как с депрессивным аффектом, так и независимых от него.

Наряду с высоким терапевтическим индексом (безопасность при передозировке) циталопрам характеризуется безопасностью при длительном приеме, благоприятными фармакологическими и фармакокинетическими взаимодействиями, оптимальной переносимостью. Циталопрам не способствует изменению аппетита и веса.

Циталопрам удобен в применении: прием 1 раз в день в любое время суток, вне зависимости от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза — 20 мг/день. Не взаимодействует с алкоголем.

Таким образом, циталопрам — наиболее селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Он не взаимодействует с другими медиаторными системами, вызывает минимум побочных эффектов. Одинаково высокоэффективен при депрессиях любой этиологии, тяжести и структуры. В равной степени циталопрам действует на весь спектр депрессивных состояний: тревожных, апато-адинамических, тоскливо-меланхолических и др. Имеет минимум интеракций (межлекарственных взаимодействий) c другими препаратами, в т.ч. при лечении коморбидной депрессии у соматических больных. Совместим с анальгетиками, антигистаминными, антигипертензивными препаратами, в т.ч. бета-адреноблокаторами и другими кардиотропными средствами. Не вызывает лекарственной зависимости. При терапии циталопрамом практически не регистрируется синдром отмены. Обладает хорошей переносимостью и безопасностью применения у пожилых людей. Значительно снижает частоту повторных депрессий при длительном приеме.

Современный терапевтический подход определяется принципом эффективности (общая эффективность, особенности спектра действия, время наступления клинического эффекта, профилактическая эффективность) и принципом безопасности лечения. В этом плане циталопрам в сравнении с другими СИОЗС и эталонными антидепрессантами обладает рядом преимуществ.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В настоящее время для лечения депрессии, особенно в амбулаторной практике, используются относительно новые антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладающие значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты, за счет избирательного влияния на обмен серотонина (избирательное торможение захвата

СИОЗС представлены такими препаратами как: флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт, стимулотон, асентра), пароксетин (паксил, рексетин), ципрамил (циталопрам, ципралекс).

В отличие от ТЦА, особенностью действия серотонинергических антидепрессантов является их селективное влияние на серотонинергическую систему, первоначально выявленное в лабораторных исследованиях (Wong D.,с соавт., 1974; Fuller R., с соавт., 1977). Эффективность терапии депрессии СИОЗС, составляет не менее 65% (Mulrow D., с соавт., 2000)

Благодаря сродству этих препаратов и их активных метаболитов к серотониновым рецепторам происходит блокада обратного захвата серотонина на уровне пресинаптических окончаний, тем самым повышается концентрация медиатора в синаптической щели, что в свою очередь ведет к снижению синтеза и кругооборота серотонина (Stark Р., с соавт., 1985).

Избирательное, но неспецифическое для определенного подтипа рецепторов (Stahl S., 1993) действие СИОЗС не всегда повышает эффективность лечения, особенно если речь идет о терапии пациентов, страдающих тяжелой депрессией (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).

Препараты группы СИОЗС имеют совершенно разную химическую структуру и отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам, дозировкам и профилям побочных эффектов. Селективность подавления обратного захвата уменьшает количество побочных эффектов, улучшает переносимость и снижает частоту отказов от приема препаратов в сравнении с ТЦА (Anderson I., Tomenson T., 1994).

Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по интенсивность эффекта антидепрессанта

Препарат

Интенсивность эффекта

Пароксетин (рексетин, паксил)

Сертралин (стимулотон, золофт)

Ципрамил (ципралекс, циталопрам, целекса)

Флуоксетин (прозак, флуксал)

Примечание: +++— значительная интенсивность, ++— умеренная интенсивность , + — слабая выраженность эффекта.

Необходимо подчеркнуть относительную безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях).

СИОЗС отличаются также низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниям к применению ТЦА (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольная глаукома) (Машковский М.Д., 1997).

Следует отметить, что в литературе отмечены случаи центральных и переферических побочных эффектов в процессе лечения СИОЗС (Baldessarini R., 1989).

Эти препараты являются более дорогостоящими антидепрессантами, по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения депрессии.

Большинство из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются пролонгами и используются в фиксированных дозах. Фармакокинетика различных представителей группы СИОЗС имеет свои особенности в зависимости от возраста пациентов и соматической отягощенности. Так период полураспада флувоксамина несколько увеличивается у пожилых пациентов и больных с патологией печени (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). На продолжительность периода полураспада сертралина также оказывает влияние возраст (Warrington S.1988), а на эффекте флуоксетина достаточно существенно отражаются функциональные возможности печени (Bergstrom M., Lemberg L, с соавт., 1988).

Клинические испытания СИОЗС продемонстрировали, что они, как и ТЦА, являются эффективным средством при большинстве депрессивных состояний, включающих в себя тревогу, нарушения сна, психомоторную ажитацию и заторможенность. ( Levine S. с соавт., 1987, Dunlop S. с соавт., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Таблица Сравнительная оценка дополнительного терапевтического эффекта СИОЗС

Терапевтический эффект

Анксиолитический, антифобический, вегетативно-стабилизирующий

Ципрамил (ципралекс, циталопрам)

Пароксетин (паксил, рексетин)

Показаниями к применению СИОЗС являются выраженные и средне тяжелые депрессии (типа простой) с нерезко выраженной тревогой и беспокойством (Pujynski S., с соавт., 1994;. Pujynski S, 1996). Кроме того СИОЗС могут использоваться для терапии личностных расстройств, включающих в себя реакции гнева и проявления импульсивности.

В медицинской литературе подчеркивается чувствительность витальных нарушений к действию этих антидепрессантов (Laakmann G. с соавт. 1988).

В ряде исследований описано, что пациенты, у которых в структуре синдрома преобладала тоска, демонстрировали хороший терапевтический ответ при применении СИОЗС (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Мосолов С.Н., Калинин В.В., 1994).

Учитывая, хорошую переносимость данных лекарственных средств их рекомендуют применять в пожилом возрасте.

В то же время большинство исследователей отмечают достаточно высокую анксиолитическую активность СИОЗС (Amin M. с соавт., 1989; Kiev А., 1992, , Бовин Р.Я., с соавт. 1995, Иванов М.В с соавт. 1995). На начальных этапах появления СИОЗС в отечественной литературе встречались указания на низкую эффективность, а иногда даже усиление тревоги при применении СИОЗС у больных с тревожной депрессией (Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994, Лопухов И.Г. с соавт., 1994, Мосолов С.Н., с соавт., 1994).

В течение последних лет были проведены исследования, в которых представлены сравнительные оценки СИОЗС с ТЦА. Большинство авторов отмечает, что активность новых соединений сравнима с традиционными препаратами (Guelri J.. с соавт., 1983; Shaw D., с соавт., 1986; Hale A. С соавт., 1991, Fontaine R. С соавт., 1991). При сравнении СИОЗС с ТЦА, традиционно применяющемся при лечении тревожно-депрессивных состояний, как правило, указывается, что различия в эффективности исследуемых препаратов по способности купировать чувство тревоги не являются статистически значимыми (Feighner J., 1985, Laws D. С соавт., 1990, Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

По мнению многих авторов СИОЗС в ряде случаев эффективны тогда, когда применение ТЦА оказалось нерезультативным (Weilburg J.B. с соавт., 1989, Beasley C.M. с соавт.. 1990; Иванов М.В. с совт., 1991; Бовин Р.Я. с соавт., 1992; Серебрякова Т.В., 1994; Бовин Р.Я., с соавт. 1995). По данным Beasley C., Sayler M. (1990), пациенты, резистентные к ТЦА, в случаев оказываются чувствительными к новым препаратам.

Необходимо подчеркнуть большую по сравнению с ТЦА безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений), большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях) (Boyer W. Feighner J., 1996).

При приеме ТЦА 30% пациентов вынуждены отказаться от лечения из-за выраженности побочных действий, тогда как в случае назначения новых препаратов только у 15% больных приходится прерывать прием лекарств (Cooper G., 1988).

S. Montgomery, S. Kasper (1995) показали, что частота прекращения приема препаратов из-за побочных эффектов была у 14 % пациентов, лечившихся СИОЗС и у 19 % — ТЦА. Преимущество антидепрессантов второго поколения особенно важно в ходе длительной терапии (Medavar Т. с соавт., 1987).

Р.Я. Бовин (1989) указывает на возрастающую опасность возникновения суицида на ранних этапах терапии ТЦА. В то время как, в большинстве исследований, посвященым СИОЗС, авторы обращают внимание на высокую направленность этих препаратов против суицида (Fava M. с соавт., 1991; Cohn D. с соавт., 1990; Sacchetti E. с соавт., 1991).

Помимо терапии депрессии, все чаще предпринимаются попытки длительного применения антидепрессантов (флуоксетин, сертралин) для профилактики ее рецидивов.

Cohn G.N. с соавт., (1990), учитывая хорошую переносимость СА, рекомендуют их использование в геронтопсихиатрии.

Не существует единого мнения относительно скорости наступления эффекта при применении СИОЗС. По мнению иностранных авторов, клинический эффект СИОЗС обнаруживается позднее, чем ТЦА (Roose S, с соавт. 1994). В то же время отечественные ученые указывают, что у CИОЗС регистрируется тенденция к более быстрому наступлению терапевтического эффекта, по сравнению с другими антидепрессантами (Авруцкий Г.Я, Мосолов С.Н, 1991).

В группе СИОЗС различные препараты отличаются по силе действия на рецепторы и уровню селективности. Причем селективность и сила действия не совпадают. Было установлено, что пароксетин является более мощным ингибитором серотонинового возврата, в то время как циталопрам — более селективным. Различия в селективности и мощности действия на рецепторы определяют не только особенности терапевтического эффекта того или иного препарата, но и наличие побочных эффектов (Thopas D., с соавт., 1987; Hyttel G., 1993).

При прочих равных условиях рецидивы депрессии чаще отмечаются после терапии флуоксетином, чем пароксетином и после лечения циталопрамом, чем сертралином; при почти равном количестве рецидивов на фоне лечения сертралином и пароксетином.

Поскольку флувоксамин и пароксетин обладают выраженным седативным и противотревожным эффектом, то они по спектру своей активности приближаются к таким препаратам, как амитриптилин или доксепин. Большинство других препаратов, особенно флуоксетин, больше напоминают профиль имипрамина, так как обладают растормаживающим эффектом и могут усилить проявления тревоги и беспокойства (Caley Ch.,1993; Pujynski S., с соавт., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). В отечественной литературе также имеются указания на низкую эффективность, а иногда даже усиление тревоги при применении СИОЗС у больных с тревожной депрессией (Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994, Лопухов И.Г. с соавт., 1994, Мосолов С.Н., с соавт., 1994).

Вследствие растормаживающего эффекта подобные препараты не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях. По мнению, S. Pujynski (1996) относительным противопоказанием к применению СИОЗС являются психотические формы депрессии. Однако, Feighner J., Bouer W (1988), напротив, отмечают позитивный эффект данных препаратов даже при психотическом варианте депрессии.

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ингибиторов серотонина считаются гастроинтестинальные расстройства: тошнота и рвота, запоры и жидкий стул. У ряда больных отмечается снижение веса.

Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по выраженности побочных эффектов

Антидепрессанты

Наиболее важную роль в процессе медикаментозном лечении депрессии играют антидепрессанты — лекарственные средства, системно улучшающие состояние больного, купирующие симптомы депрессии: эмоциональные расстройства, двигательные и когнитивные нарушения (память, внимание, мышление), а также соматические и вегетативные проявления депрессии.

Антидепрессанты также могут быть эффективны при лечении тревоги, расстройств пищевого поведения, навязчивых состояний, вегетативных кризов, при устранении болей различного происхождения, например, ревматизме, поскольку антидепрессанты обычно повышают порог болевой чувствительности.

Выбор антидепрессанта для лечения депрессии в первую очередь определяется клинической картиной заболевания, хотя следует иметь в виду, что те антидепрессанты, которые были эффективны в прошлом или с успехом помогли членам семьи больного, скорее всего, окажутся наиболее полезными. Нередко подбор адекватного состоянию пациента антидепрессанта бывает достаточно продолжительным по времени и в среднем занимает две-три недели, в случае коррекции дозировки этот срок может увеличиваться до шести-восьми недель. Требуется терпение и от врача и от пациента, как в плане сроков ожидаемого эффекта, так и разумной тактики в случае появления побочных эффектов. Обычно последние возникают в первые дни терапии, причем их выраженность можно уменьшить, изменив дозу препарата или назначив корректоры.

Основные критерии выбора антидепрессанта:

Клиническая картина депрессии исходя из ведущей модальности аффекта
Эффективность антидепрессанта при купировании эпизодов депрессии в прошлом
Эффективность антидепрессанта при купировании депрессии у близких родственников больного
Минимальное количество побочных эффектов, толерантность к специфическим побочным эффектам
Отсутствие соматических противопоказаний
Результаты гормональных, нейрофизиологических, патопсихологических и нейропсихологических исследований
Экономическая целесособразность
Сбалансированное воздействие на серотонинергическую и норадренергическую системы нейротрансмиттеров
Возраст больного
Отсутствие негативного взаимодействия с другими медикаментами, используемые для лечения больного

На практике основные трудности при использовании антидепрессантов заключаются в том, чтобы их доза не была недостаточной у больных с ярко выраженной депрессией и не слишком большой у пациентов с сомнительной и слабо выраженной депрессией (Bochner F., c соавт., 2000).

Эффект антидепрессанта обычно проявляется спустя 2 недели после его назначения, но для более выраженного терапевтического эффекта может потребоваться 6 недель и более.

Более чем у трети пациентов, страдающих депрессией, основной причиной прекращения приема антидепрессантов и, следовательно, важным фактором, способствующим формированию устойчивых хронических депрессией, являются побочные эффекты, развивающиеся на первом этапе приема антидепрессантов. Среди побочных эффектов наиболее часто являющихся поводом для прекращения терапии обычно отмечаются: постоянное чувство тошноты, увеличение веса, сердцебиение, сонливость или бессонница, сексуальные расстройства, слабость, головная боль. Нередко, страдающий депрессией человек, соглашается на лечение только тем антидепрессантом, который имеет минимальное количество побочных эффектов. Такая тактика лечения депрессии, как правило, нерезультативна.

Основные причины прекращения приема антидепрессанта:

Побочные эффекты терапии, особенно гастроинтестинальные (тошнота, рвота, метеоризм и др.), кардиологические (сердцебиение, аритмии, ортостатическая гипотония и др.), неврологические (головная боль, тремор, потливость и др.) эндокринологические (увеличение веса, изменения цикла месячных и др.), проявления сексуальной дисфункции.
Снижение качества жизни пациента вследствии приема антидепрессанта (необходимость продолжительного по времени приема препарата, его высокая стоимость отказ от приема алкоголя и др.).
Отсутствие быстрого терапевтического эффекта препарата, его неадекватная дозировка.
Опасения в отношении формирования зависимости, при длительном приеме препарата.
Негативное взаимодействие с другими медикаментами (транквилизаторы, нейролептики, сердечно-сосудистые средства и др.).
Временное улучшение состояния больного.
Отстутстиве инофрмации о необходимых сроках терапии антидепрессанта, включая этап длительной поддерживающей терапии и терапии, направленной на профилактику рецидива депрессии.
Негативная внушаемость пациента в отношении возникновения возможных побочных эффектов препарата (аннотации на препараты, мнения других пациентов, близких родственников и т.д.).
Вера в собственные силы для борьбы с депрессией, психологизация проявлений депрессии, ортодоксальная религиозность или убежденность в эффективность психотерапии.
Приверженность альтернативным методам терапии (нетрадиционная терапия).

В случаи отрицательного результата врач может повысить дозу препарата, причем следует помнить, что наиболее частыми ошибками терапии депрессии являются лечение низкими дозами антидепрессанта и быстрое его прекращение после улучшения состояния больного.

При устойчивой к терапии депрессии психиатр может заменить один антидепрессант на другой, использовать их комбинацию, активизировать психотерапевтическое вмешательство или подключить иной метод биологического лечения, например, электрошоковую терапию. В случае особенно резистентных состояний требуется уточнение диагноза, активное лечение сопутствующих заболеваний: сердечно-сосудистых, гастроэнтерологических, эндокринных и др. Особую осторожность в процессе терапии антидепрессантами необходимо проявлять при наличии беременности, заболеваний печени, почек или указаниями на сердечно-сосудистые расстройства. Важно подчеркнуть, что антидепрессанты не всегда сочетаются с теми медикаментами, которые используются при лечении вышеуказанных заболеваний. Достаточно распространена при депрессии тенденция к бессистемному приему разных препаратов, особенно обезболивающих и снотворных средств; транквилизаторов, снимающих паническую атаку. Все эти медикаменты могут не сочетаться с антидепрессантами, вызывать выраженные побочные эффекты, искажать эффект препаратов или нивелировать его полностью.

Отмечены случаи несовместимости антидепрессантов с рядом пищевых добавок и лекарственных трав. Алкоголь при сочетании с антидепрессантами с одной стороны вызывает чувство слабости, с другой — снижает эффективность антидепрессанта, однако, редкий прием небольшого количества спиртных напитков вполне допустим и безопасен.

Причиной устойчивости депрессии к проводимой терапии в случаев является скрытое сопротивление пациента процессу терапии: условная «выгода от болезни». Причиной устойчивости депрессии также могут быть: спаянность симптомов болезнью с личностью пациента, наличие сопутствующих соматических заболеваний боязнь психотропных средств, категорический отказ от их приема (религиозные воззрения, своеобразные представления о здоровом образе жизни, мнимое мнение о возможности формирования зависимости вследствие длительного приема антидепрессантов) попытки самостоятельно снижать или увеличивать дозы антидепрессантов, несоблюдение режима терапии в отношении времени его приема или продолжительности, самостоятельная отмена препарата после временного улучшения состояния. Наконец, в силу тяжести своего состояния, появления рассеянности или отчаяния пациент может забыть о приеме медикамента, потерять веру в его эффективность.

Больные могут негативно относиться к лечению психотропными средствами и антидепрессантами, в частности, из-за тех ложных мифов, которые распространенны в обществе. К этим мифам относятся:

Врачу необходимо объяснить пациенту, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема медикаментов, что антидепрессанты не могут изменить характер человека, не вызывают наркотической зависимости, не влияют на его умственные способности в негативном плане, а напротив способствуют восстановлению психического здоровья. Перед началом терапии антидепрессантами необходимо выявить те заболевания, которыми страдает пациент, поскольку прием многих препаратов, используемых для лечения этих болезней, может быть несовместимым с эффектами каких-либо антидепрессантов.

Обычно больного депрессией интересуют вопросы, касающиеся приема антидепрессантов: название препарата, его стоимость, побочные эффекты и осложнения, включая возможные аллергические реакции, противопоказания, необходимая доза, механизм действия антидепрессанта, точное время приема медикамента, особенности диеты в процессе лечения, возможность приема алкоголя в ходе терапии антидепрессантами. Больного также интересует возможность сочетания антидепрессанта с другими медикаментами, особенно снотворными и обезболивающими средствами, тактика в случае временного прекращения приема медикаментов, возможность вождения транспорта и выполнения определенных видов работы, продолжительность приема лекарства, методы определения его концентрации в крови, вероятность позитивного эффекта и сроки начала действия препарата, первые признаки улучшения состояния и время окончательного выздоровления от депрессии. Несомненно, что правильные ответы на эти вопросы возможны только в том случае, если врач обладает достаточно высокой квалификацией и имеет опыт лечения депрессии.

Чтобы исключить рецидив депрессии, необходимо, чтобы длительность приема антидепрессанта, при первичном эпизоде депрессии была около девяти месяцев, а при повторном — почти двух лет. Практически невозможно обойтись без назначения антидепрессантов, если у больного имеет место сочетание депрессии с галлюцинациями и бредом.

Современные антидепрессанты , как правило, классифицируют по химической структуре (табл. 2) и механизму действия (табл. 3) (Харкевич М.Ю. , 1996; Машковский М.Д., 1997; Puchinsky S., 2000).

Таблица Классификация антидепрессантов по химической структуре

Химическая группа

Наименование

Амитриптилин (триптизол, амитриптилин), имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) принято считать препаратами "первой линии" для лечения расстройств тревожного и дпрессивного спектра. Несмотря на то, что все антидепрессанты из группы СИОЗС обладают селективным свойством блокировать обратный захват серотонина ( 5-НТ) , они также имеют и структурыне различия. Подчеркнем, что эти антидепрессанты проявляют минимальный эффект по отношения к другим нейротрансмиттерам центральной нервной системы. Антидепрессанты из грпуппы СИОЗС быстро абсорбируются , подвергаются метаболизму в печени , но разными энзимами Р450. Для сравнения, флуоксетин имеет активный метаболит, активно метаболизируется в печени , t1/2-h ( активного метаболита) = 72 (200) , ингибиция осуществляется изоэнзимами 2D6, 3A4, 2C19; флувоксамин , напротив, не имеет активного метаболита , t1/2-h составляет 15 часов , а ингибиция осуществляется изоэнзимами 1A2, 2C19; пароксетин - активного метаболита не имеет , t1/2-h - 20 часов , ингибиция за счет 2D6, 2C9; сертралин имеет слабый активный метаболит , t1/2-h - 25 ( 66) , нерезко выраженная ингибиция осуществляется изоэнзимом 2D6; циталопрам и эсциталопрам имеют t1/2-h равный 36 часам.

Низкая концентрация в грудном молоке , кроме высокого уровня флуоксетина и циталопрама ) , особенно , у пароксетина, и в меньшем случае у флуоксетина , позволяют использовать эти препараты в случае крайней необходимости, и у кормящих матерей. Синдром отмены в большей степени проявляется у пароксетина , в меньшей - у флуоксетина, однако , во всех случаях он занимает короткий отрезок времени.

В литературе отсутствуют точные указания на прямую зависимость эффекта от принимаемой дозы препарата в случаях использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, из этого положения , возможно, исключение представляет эсциталопрам ) , поэтому чаще всего при приеме СИОЗС не требуется предварительное титрование дозы этих препаратов.

СИОЗС чаще рекомендуется использовать в пожилом возрасте, при наличии коморбидных депрессии расстройств тревожного спектра , в частности, при обсессивно - компульсивном расстройстве ( ОКР, OCD) , при наличии суицидального поведения ( опасность передозировки этих препаратов значительно меньше , чем трициклических антидепрессантов). Эсциталопрам ( S - энантиомер циталопрама) считается более эффективным препаратом , чем циталопрам. Эсциталопрам связывает два сайта обратного захвата серотонина ( ортостерические и аллостерические ), что приводит к конформационным изменениям транспортера и усилению блокады обратного захвата . R - энантиомер циталопрама блокирует эти конформационные изменения , что не типично для остальных препаратов из группы СИОЗС.

К сожалению, антидепрессанты из группы СИОЗС обладают большим количеством побочных эффектов: гастроинтестинальных ( тошнота здесь встречается наиболее часто, рвота, диаррея, запоры ( активация постсинаптических 5-НТ3 рецепторов) , седативных ( нередко сопровождающихся головокружением - 10%-20%) , вызывают сексуальные дисфункции ( общие для мужчин и женщин , возможно, за счет активация 5-НТ2 рецепторов , в большей степени последние наблюдаются у пароксетина , в меньшей у циталопрама и флувоксамина), гипонатриемию ( наиболее высокий риск отмечается у больных пожилого возраста, в первую очередь, за счет неадекватной секреции антидиуретического гормона - SIADH) , ажиатацию, двигательные расстройства , паркинсонизм ( редко) , редко судорожные припадки. Кроме того, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , в частности, циталопрам и эсциталопрам ассоциированы с дозо - зависимым эффектом в отношении увеличения сегмента QTc на электрокардиограмме, а также увеличивают степень риска кровотечений за счет снижения тромбоцитарного серотонина ( при высокм риске кровотечения назначают гастропротективные препараты) .

В литературе встречаются работы , свидетельствующие о полезности сочетания антидепрессантов из группы СИОЗС с трициклическими антидепрессантами , литием , L - триптофаном ( в последнем случае следует соблюдать осторожность). Проблематичны сочетания антидепрессантов из группы СИОЗС с ингибиторами моноаминоксидазы , L - триптофаном в связи с опасностью развития серотонинового синдрома. СИОЗС способны ингибировать CYP2D6, CYPA3/A4 , тем самым повышая концентрацию в крови антипсихотиков, опиатов и трициклических антидепрессантов. Флувоксамин ингибирует CYP1A2 и поэтому увеличивает концентрацию в плазме крови клозапина , теофиллина и коффеина.

Прекращение приема антидепрессантов из группы избирательных блокаторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) представляют собой класс антидепрессантов, обычно широко используемых для лечения депрессии. Однако, когда лечение СИОЗС прекращается, у некоторых пациентов может наблюдаться синдром отмены СИОЗС. Этот синдром чаще всего наблюдается, когда лечение прекращается внезапно и может проявляться симптомами, которые очень похожи на депрессию и беспокойство. При этом пациенты считают, что у них «рецидив» и предъявляют запрос на возврат к приему этих антидепрессантов.

Препараты SSRI, используемые для лечения расстройств настроения, имеют сходные механизмы действия, но в разной степени обладают периодом полувыведения своего активного вещества. Период полувыведения лекарств - это термин, описывающий, как долго активная молекула лекарственного средства остается в кровотоке перед удалением из организма. Если препарат имеет короткий период полувыведения, ему потребуется частая дозировка для поддержания идеальной концентрации в крови.. если антидепрессант имеет длительный период полураспада, он будет оставаться в устойчивом состоянии в крови дольше и будет менее подвержен колебаниям концентрации ( взлеты и падения). Флуоксетин имеет очень длительный период полувыведения и, когда егоприем прекращается , то его концентрация в кровотоке снижается постепенно. Остальные антидепрессанты из этой группы, напротив, имеют короткий период полураспада и, когда их прием прекращается состояние больного резко меняется.

При использовании антидепрессантов этого класса , в течение длительного периода времени СИОЗС могут влиять на биохимические изменения в мозге, которые приводят к уменьшению количества серотониновых рецепторов. Это связано, в частности, с тем, что СИОЗС вызывают "всплеск серотонина в мозге". Когда это происходит мозг будет «понижать-регулировать» количество рецепторов в ответ на увеличение объема серотонина. Это физиологический баланс, предназначенный для предотвращения чрезмерной стимуляции клеток мозга. Когда лечение прекращается, рецепторов станет уже меньше, чем раньше, и возможно , кратковременное появление дефицита серотониновой активности.

Около 20 % пациентов , принимающих паксил, золофт , ципралекс будут испытывать симптомы отмены после прекращения лечения. Это состояние может продолжаться от одной до семи недель, для тех больных, которые был на СИОЗС в течение многих лет, симптомы лишения антидепрессантов могут сохраняться более длительный отрезок времени. Чтобы избежать риск возникновения синдрома отмены дозу СИОЗС снижаюьт очень медленно. Обычно, если лечение длится менее восьми недель, "сужение дозы" в течение одной-двух недель кажется верным решением. После шести-восьми месяцев лечения антидепрессантами из группы СИОЗС может потребуется "сужение" дозы ( "конус" ) в течение шести-восьми недель.

Читайте также: