Синдром Герлитца (Herlitz) - синонимы, авторы, клиника
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 14.12.2024
Синдром Гетчинсона-Гилфорда или прогерия (сенильный нанизм) — исключительно редкое генетическое заболевание детей с клиническими чертами преждевременного старения. Частота заболевания составляет 1 на 8 млн новорожденных (De Busk. 1972). К настоящему времени в мировой литературе описано около 70 пациентов с этим синдромом. Этиология прогерии неясна. Генетическая модель наследования неизвестна в связи с крайней редкостью встречаемости синдрома и отсутствием потомства у больных. Однако исследования зарубежных ученых позволяют говорить о спорадической доминантной мутации как генетической основе данного синдрома. Клиническая картина прогерии представлена симптомами прогрессирующего преждевременного старения. Характерен вид лица: с экзофтальмом, тонким клювовидным носом, большим мозговым и малым лицевым черепом, голос тонкий, имеются скелетные аномалии. Пубертат обычно не наступает, наружные гениталии гипоплазированы. Интеллект средний или выше среднего. Для данного синдрома характерны распространенный атеросклероз с поражением коронарных и мезентериальных сосудов, аорты, сосудов головного мозга, с гиперлипидемией. Прогерия как модель преждевременного старения изучается в разных аспектах: метаболическом, гормональном, гистологическом, иммунологическом, молекулярном.
Ключевые слова
Для цитирования:
Фофанова О.В. Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия). Проблемы Эндокринологии. 1995;41(4):24-26.
For citation:
Fofanova O.V. Syndrome Hutchinson-Gilford (progeria). Problems of Endocrinology. 1995;41(4):24-26. (In Russ.)
Синдром Гетчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), или прогерия (сенильный папизм) — исключительно редкое генетическое заболевание детей с клиническими чертами преждевременного старения.
Частота заболевания составляет 1 на 8 млн новорожденных (De Busk. 1972). К настоящему времени в мировой литературе описано около 70 пациентов с этим синдромом.
Этнология прогерии неясна.
Генетическая модель наследования неизвестна в связи с крайней редкостью встречаемости синдрома и отсутствием потомства у бальных. Однако исследования зарубежных ученых [2-4, 7] позволяют говорить о спорадической доминантной мутации как генетической основе данного синдрома. Отмечается влияние возраста отца как возможной причины новых мутаций. Так, средний возраст отцов составляет 35-37 лет.
Аутосомно-рецессивный тип наследования синдрома также обсуждается в литературе [7, 8, И]. Этот тип наследования был впервые предположен Gabr и соавт. в 1960 г. при описании двух моиозиготных сестер, а впервые сообщил о семейном случае прогерии Paterson в 1922 г., хотя описание двух больных братьев было неполным и без фотографий.
Клиническая картина прогерии представлена симптомами прогрессирующего преждевременного старения.
Дети рождаются нормальными, но к 1-му году жизни наблюдается выраженная задержка роста и массы тела. Конечный рост в среднем достигает 100 см. В первые годы жизни развивается тотальная алопеция. Кожа топкая, лоснящаяся, сухая, тугонатянутая (па кистях и стопах, наоборот, морщинистая). В нижней части живота и бедрах кожные изменения напоминают склеродермию. С возрастом появляются коричневые пигментные пятна. Потовые и сальные железы атрофируются.
Подкожный жировой слой полностью отсутствует, за исключением лобковой области. На черепе выражена подкожная венозная сеть. Нощи дистрофичные, влоть до аплазии. Зубы прорезываются с задержкой, аномально расположены, с ранним разрушением как молочных, так и постоянных зубов.
Характерен вид лица: с экзофтальмом, гонким клювовидным носом, большим мозговым и малым лицевым черепом. Голос тонкий.
Скелетные аномалии включают резорбцию ключицы с замещением фиброзной тканью, резорбцию конечных фаланг кистей (акроостеолиз), истончение длинных трубчатых костей и ребер, тугоподвижность сутавов пальцев, увеличение локтевых и коленных суставов. Часты асептические некрозы головки бедренной кости и вывих тазобедренного сустава.
Пубертат обычно не наступает, наружные гениталии ги- поплазированы.
Интеллект средний или выше среднего.
Для данного синдрома характерны распространенный атеросклероз с поражением коронарных и мезентериальных сосудов, аорты, сосудов головного мозга, с гиперлипидемией. Следует отметить, что заболевания, характерные для нормального процесса старения (катаракта, опухоли, сахарный диабет), встречаются при прогерии крайне редко.
Прогноз для жизни неблагоприятный: продолжительность жизни колеблется от 7 до 28 лет, в среднем составляя 12-13,5 года [1, 4, 5, 7, 10]. Основные причины летальных исходов - острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты. На аутопсии выявляются распространенный атеросклероз, гипоплазия гонад, иногда гипоплазия надпочечников и значительная гиперплазия тимуса, истончение коркового слоя костей.
Прогерия как модель преждевременного старения изучается в разных аспектах: метаболическом, гормональном, гистологическом, иммунологическом, молекулярном.
Гормональные исследования у детей [4] выявляют нормальную ночную секрецию соматотропного гормона гипофиза, но крайне низкий уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Это позволяет предполагать наличие у данных больных бионеактивпого пула СТГ в крови, либо периферическую резистентность к эндогенному СТГ. либо выраженный дефицит питания. Трехмесячный период высококалорийного питания не увеличивает уровень ИФР-1 в крови, но ускоряет линейный рост.
Прогерия считается состоянием, связанным с ннсулиноре- зистентностыо умеренной степени. В 1983 г.[9] впервые была описана девочка, у которой в 2-легнсм возрасте уровень инсулина в крови натощак составлял 20-40 мкг/дл. В 4 года через 3 мес после удаления кисты яичника развилась гипергликемия натощак (до 250 мкг/дл) с высоким уровнем инсулина (более 2200 мкЕД/мл) и С-пептида (32,4 нг/мл) в крови. Уровень гемоглобина А1 достигал 10%. Связывание инсулина с рецепторами эритроциов было в пределах нормальных значений.
Иммунологический аспект в патогенезе прогерии впервые был выдвинут Walford в 1970 г. В 1973-1976 г. Singal и Goldstein выявили отсутствие либо резкое снижение экспрессии HLA культурой фибробластов кожи у детей с прогерией. Вместе с тем другие исследователи, анализируя экспрессию HLA у детей с прогерией и их здоровых родственников [2], нс выявили ни количественного, ни качественного дефицита в экспрессии HLA в фибробластах кожи. Различие в частоте встречаемости ряда HLA-антнгенов у больных прогерией и здоровых людей не дает право в настоящее время говорить о специфической ассоциации HLA и прогерии в связи с малым числом исследуемого материала.
Биохимическими исследованиями показано, что одним из биомаркеров старения является мочевая экскреция гиалуроновой кислоты. В норме у детей и подростков содержание ее составляет менее 1% от уровня общих гликозаминогликанов и увеличивается с возрастом до 5-6%. У детей с прогерией выявлено значительное повышение (до 10-20%) экскреции гиалуроновой кислоты с мочой по сравнению со здоровыми людьми [4]. Данное повышение не наблюдается ни при одном генетическом заболевании, кроме синдрома Вернера, или “прогерии взрослых” [4]. Считается, что гиалуроновая кислота является ключевым фактором антиангиогенеза в процессе созревания и старения.
Изучение культуры фибробластов кожи от пациентов с прогерией выявляет значительное снижение клеточного роста вследствие подавления митотической активности. С другой стороны, отмечается нормальное распределение типов коллагена в коже, характерное для детей, а именно, преобладание коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа [8].
Имеются данные, что в основе прогерии лежит дефицит метаболизма витамина Е [7].
Ряд исследователей связывают прогерию с генетически обусловленной ошибкой в синтезе внутриклеточных белков. Так, показано, что эритроциты больных детей содержат повышенную термолабильную фракцию ферментов: глюкозо-6- фосфатдегидрогепазу и б-фосфоглюконатдегидрогепазу |6]. Другие работы не подтверждают эту концепцию [3].
Данные олене или детей с прогерией крайне малочисленны.
Патогенетически оправданными считаются терапия витамином Е для восполнения его дефицита (Лугез и МШап, 15974) и усиленное белковое питание.
Приводим описание собственного клинического случая.
Боль пая Н., 3 лет 9 мес., поступила в детское отделение ЭНЦ РАМН с жалобами на отставание в росте и массе, сниженный аппетит, облысение, резкую головную боль.
Раннее развитие: держит голову с 1 мес жизни, сидит с 6 .мес жизни, ходит с 1 года 2 мес, зубы появились в 1 год 1 мес, говорит с 1,5 лет. Грудное вскармливание - до 1 года 8 мес.
Перенесенные заболевания: дисплазия тазобедренный суставов (в 1 мес жизни), двусторонний врожденный вывих бедер (диагностирован в 6 мес жизни), стоматит, легкая форма (в 3 года).
Аллергологический анамнез не отягощен.
Наследственность по низкорослости не отягощена. Мать 24 лет, рост 165 см, родственники. со стороны матери: бабушка - рост 157 см, дедушка - 180 см, тетя - 168 см. Отец 26 лет, рост 176 см; родственники со стороны отца: бабушка - рост 157 см, дедушка - 170 см. Отягощена наследственность по сахарному диабету II типа, который имеется у бабушки со стороны отца и у прабабушки со стороны матери. Отягощена наследственность по бронхиальной астме, тяжелая форма которой имеется у прадедушки, со стороны матери и у двоюродной прабабушки со стороны матери.
Анамнез заболевания: с 2-месячного возраста замечены уплотнение кожных покровов и подкожной жировой клетчатки, лоснящаяся кожа на бедрах, животе, ягодицах, цианоз носогубного треугольника. В 3-месячном возрасте диагностирована легкая форма склеродермии. При исследовании биоптата кожи выявлен гиперкератоз эпителия и умеренный склероз дермы. Консультирована дерматологом: диагноз склеродермии был снят, больше данных, свидетельствующих о склеродерме. Получала лечение преднизолоновой мазыо в течение 3 мес с умеренным эффектом - блеск и плотность кожных покровов уменьшились. В возрасте 1 года появилась венозная сеть на голове. Отмечалась гипотрофия П-Ш степени. Невропатолог диагностировал перинатальную энцефалопатию, компенсированную гидроцефалию. В 1 год 7 мес девочка была впервые консультирована эндокринологом: диагностирована задержка физического развития смешанного генеза. Масса тела 7800 г, костный возраст соответствовал паспортному. В 1 год 10 мес начали выпадать полосы на голове. В 1 год 11 мес впервые консультирована генетиком, поставлен диагноз: “Синдром Гетчинсона—Гилфорда”. Девочка была обследована в стационаре по месту жительства: рост 73 см, масса 7900 г. На ЭКГ: метаболические изменения миокарда
Данные обследования в ЭНЦ РАМН. Хронологический возраст 3,9 года. Рост 81,2 см. Коэффициент стандартного отклонения (SDS роста) - 4,35. Масса тела 9,5 кг. Рост сидя 48,5 см, коэффициент “верхний ссгмент/пижпий сегмент" 1,48. Окружность головы 49 см.
Отмечаются ярко выраженные черты синдрома Гетчинсона - Гилфорда: 1) крупная голова с диспропорционально большим мозговым черепом и малым лицевым. Вдавлен) гость височных костей; 2) выраженная венозная сеть на голове; 3) тотальная алопеция; 4) узкий, деформированный нос с истончением кожи на нем, цианоз носогубного треугольника; 5) истончение кожи на туловище, конечностях, морщинистость кожи на ладонях и ступнях. Склеродермоподобные изменения кожи на животе, спине и ягодицах - очаги депигментации диаметром 0,5-0,7 см, множественные, уплотненные. Депигментация сосков; 6) подкожная жировая клетчатка развита слабо, распределена равномерно; 7) гипоплазия ногтей кистей и стоп; утолщение межфаланговых суставов и концевых фаланг кистей и стоп; варусная девиация верхней трети предплечий, короткая шея (см. рисунок).
Область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные. Часота сердечных сокращений 104 удара в минуту, АД 80/50 мм рт.ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Зев чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Дизурических расстройств нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Эндокринный статус: щитовидная железа не увеличена, симптомов нарушения функции нет. Симптомы гипокортицизма отсутствуют. Половой статус препубертатный: Ах 0, Р 0, Ма 0, Me 0.
Гормональное исследование крови: кортизол 321,4 нмоль/л, общий трийодтиронин 2,48 нмоль/л, общий тироксин 100,0 нмоль/л, ТТГ 2,10 мкЕД/л, пролактин 248,0 мкЕД/л, ЛГ 1,60 ЕД/л, ФСГ 5,50 ЕД/о, 17-оксипрогестерон 1,5 нг/мл. Соматотропный гормон на фоне стимуляционной пробы с клофелином: 0 мин - 1,7 нг/мл, 30 мин - 1,5 нг/мл, 60 мин - 2,3 нг/мл, 120 мин - 71,0 нг/мл, 150 мин - 29,3 нг/мл.
Гормональное исследование мочи: свободный кортизол 1115,0 нмоль/л на 1 г креатинина (креатинин 0,24 г/л). Дс- гидроэпиандростерон-сульфат — следы.
Показатели гуморального аутоиммунитета: у больного ребенка не выявлено антител пи к тиреоглобулину человека, ни к микросомальному антигену тиреоцигов, ни к поверхностным антигенам клеток аденогипофиза и клеток коры надпочечников крысы.
Вместе с тем у матери ребенка обнаружены антитела к поверхностным антигенам клеток аденогипофиза крысы, а у бабушки по материнской линии - слабо положительная реакция па наличие антител к микросомальному антигену тиреоцигов при отсутствии антител к другим изучаемым антигенам.
Рентгенографическое исследование: на рентгенограмме черепа и кистей структура костей не изменена. Форма и размеры турецкого седла обычные. Сосудистый рисунок костей свода усилен. Дифференцирование скелета соответствует 12- 15 мес. Ногтевые фаланги деформированы, треугольной формы. На рентгенограмме стоп отмечается небольшое уплотнение стенок arteria dorsalis pedis.
Компьютерная томография головного мозга: на серии компьютерных томограмм изменения плотности мозговой ткани не выявлено. Желудочковая система не изменена. Хиазмальная цистерна расширена. Несколько расширена межполушарная щель. Данных, свидетельствующих об объемном процессе головного мозга, не выявлено.
ЭКГ: ЧСС 120 в минуту, ритм синусовый. Электроэнцефалограмма: на фоне умеренных диффузных изменений биоритмики с признаками диэнцефальной заинтересованности отмечаются признаки ирригации стволово-диэнцефальных структур с легким акцентом справа, в теменно-затылочной области. Эхоэнцефалограмма: эхо-пульсация неустойчиво усилена до 55%, смещения срединных структур нет, легкое расширение 111 желудочка (до 6 мм), вентрикулярный индекс умеренно выше нормы. Заключение: смещения срединных структур не выявлено. Расширение боковых желудочков.
Ультразвуковое исследование: щитовидная железа: типично расположена, контуры ровные, структура гомогенная. Правая доля 2,3x1,1хо,9 см, слева - 2,4x1,2x0,9 см, толщина перешейка 0,4 см. Объем щитовидной железы 2,55 мл. Надпочечники: нс увеличены. Органы малого таза: размеры матки и яичников соответствуют возрастной норме. Матка: 3,1x1,3x1,1 см, правый яичник: 1,6x1,2x0,8 см, левый яичник: 1,4x1,2x1,0 см. Печень: увеличена правая доля - 8,5 см, левая доля 2,6 см. Структура паренхимы гомогенная, внутри- печеночные протоки не расширены. Воротная вена не расширена. Желчный пузырь конкрементов не содержит, Почки: топография не изменена, размеры в пределах возрастной нормы. Структуры хорошо дифференцированы, без гидро- нефротических изменений и достоверных эхо-признаков дополнительных объемных включений. Паренхима гомогенна, толщина се соответствует возрастной норме.
Консультация окулиста: моторно-зрачковых нарушений не выявлено. Передний отрезок и среды без патологии. Глазное дно: диски бледно-розовые, сосуды умеренно расширены, полнокровны, извиты по всей протяженности сетчатки. Сетчатка на периферии разряжена, небольшие отеки. Заключение: повышение внутричерепного давления.
Консультация невропатолога: субкомпепсированпая гидроцефалия на фоне скудной церебральной симптоматики.
Консультация дерматолога: Alopecia totalis. Рекомендованы курсы лечения препаратами, улучшающими микроциркуляцию (трептал, троксевазип), поливитамины (Bj, В2, В(„ В15, А, Е); наружно — втирание с массажем головы геля актовегина, геля троксевазина, димексида, 01. Ricini.
Учитывая имеющиеся в литературе данные об эффективности применения гормона роста у детей с прогерией [4], для увеличения линейного роста девочке был назначен пробный 3-месячный курс лечения рекомбинантным гормоном роста человека “SAIZEN” (ARES-SERONO). Недельная доза составила 15 ЕД/м 2 , суточная доза — 1 ЕД, подкожно, ежедневно, 7 раз в неделю.
Лечение рекомендовано проводить под контролем гликемии и суточной глюкозурии.
Помимо гормона роста, девочке назначено лечение, рекомендованное дерматологом, и полноценное белковое питание.
Таким образом, представленный материал, основанный на данных анамнеза, жалоб, результатах клинического обследования и лабораторно-инструментальных исследований, подтверждает наличие у ребенка классического синдрома Гетчинсона-Гилфорда (прогерии).
Синдром Герлитца (Herlitz) - синонимы, авторы, клиника
2. Ohlsson S., Herlitz H., Lundberg S., Selga D., Mölne J., Wieslander J. Segelmark M. Circulating Anti-Glomerular Basement Membrane Antibodies With Predominance of Subclass IgG4 and False-Negative Immunoassay Test Results in Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Am. J. Kidney Dis. 2014.Vol. 63. P. 289-293.
3. Touzot M., Poisson J., Faguer S., Ribes D., Cohen P., Geffray L., Anguel N., François H., Karras A., Cacoub P., Durrbach A., Saadoun D. Rituximab in anti-GBM disease: A retrospective study of 8 patients. J. Autoimmun. 2015. Vol .60. P. 74-79.
4. Галански М., Деттмер З., Кеберле М., Оферк Я.П., Ринге К. Лучевая диагностика. Грудная клетка. М.: МЕДпресс-информ, 2013. С. 384.
5. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 23-30.
6. Буланова М.Л., Потапов Д.В., Буланов Н.М. Атипичное течение болезни Гудпасчера: клиническое наблюдение и обзор литературы // Терапевтический архив. 2018. № 6. С.130- 136.
7. Huart A., Josse A.G., Chauveau D., Korach J.M., Heshmati F., Bauvin E., Cointault O., Kamar N., Ribes D., Pourrat J., Faguer S. French Society of Hemapheresis. Outcomes of patients with Goodpasture syndrome: A nationwide cohort-based study from the French Society of Hemapheresis. J. Autoimmun. 2016. no 73. P. 24-29.
8. West S.C., Arulkumaran N., Ind P.W., Pusey C.D. Pulmonary-renal syndrome: a life threatening but treatable condition. Postgrad. Med. J. 2013. V. 89. no 1051. P. 274-283.
9. Segelmark M., Dahlberg P., Wieslander J. Anti-GBM disease with a mild relapsing course and low levels of anti-GBM autoantibodies. Clin. Kidney J. 2012. Vol. 5. no 6. P. 549-551.
Болезнь Гудпасчера - тяжелое поражение легких и почек по типу быстропрогрессирующего нефрита. В дальнейшем был дифференцирован почечно-легочный синдром, вызываемый антителами к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК-Ат) [1; 2]. Совместное поражение легких и почек обусловлено перекрестной реакцией анти-БМК почек и антигена БМ альвеол легких. Это позволило выделить истинный синдром Гудпасчера среди системных васкулитов и разработать рациональную схему лечения. Прогноз при этом заболевании, как правило, тяжелый, требует неотложных лечебных мероприятий.
Пик заболеваемости приходится на третье десятилетие жизни, после 60 возможна вторая волна.
Этиология до конца неясна. Считается, что спровоцировать развитие могут:
вирусы (в т.ч. вирус гриппа А2), грибковые инфекции; углеводороды, некоторые лекарства (алемтузумаб); литотрипсия; генетическая предрасположенность; различные факторы внешней среды; курение.
По результатам различных исследований установлена связь клинических исходов болезни с титром афинности и подкласса антител к БМК. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) присутствуют у 10% пациентов. Присутствие антител ассоциируется с более тяжелым течением заболевания и более высокой смертностью.
Поражения легких и почек при СГ развиваются практически одновременно. Альвеолярное кровотечение - одно из грозных осложнений. Кашель и кровохаркание являются начальными признаками кровотечения, которое может быть массивным и быстро приводить к летальному исходу. Аускультативно в легких регистрируют крепитацию, начиная с базальных отделов. По мере увеличения объема крови в альвеолах процесс распространяется выше [2]. Постепенно крепитацию заменяют влажные хрипы. Нарастающие признаки дыхательной недостаточности, сохраняющиеся даже в покое, за счет выраженной гипоксемии могут приводить к нарушению сознания.
При СГ возможно поражение легких по типу фиброзирующего альвеолита. В данной ситуации тяжесть дыхательной недостаточности обусловлена интерстициальной пневмонией и прогрессирующим интерстициальным фиброзом [3].
На рентгенограммах легких видны характерные двусторонние рыхлые инфильтраты, распространяющиеся из прикорневых отделов к периферии. Диффузное затемнение отмечается во время легочного кровотечения (интроальвеолярное кровотечение) [4].
Характерным является присутствие в мокроте макрофагов, содержащих гемосидерин. В результате легочного кровотечения развивается железодефицитная анемия. Анализ мочи характеризуется наличием протеинурии, гематурии, цилиндрурии, с выраженностью в той или иной степени, реже - азотемии. Часто заболевание сопровождает прогрессирующая почечная недостаточность на фоне олигурии и даже анурии [5]. Гистологически - в легких обнаруживаются внутриальвеолярные кровоизлияния, утолщения альвеолярных перегородок и макрофаги, содержащие гемосидерин. В почках выявляется распространенный гломерулонефрит или очаговый гломерулит [5].
Когда СГ развивается быстро, в легких патологический процесс отличается массивностью поражения. В легких выявляются преимущественно свежие изменения в виде кровоизлияний от мелких до обширных, изолированных или сливающихся фокусов и полостей распада. У таких пациентов проявления пневмосклероза и гемосидероза выражены слабо. На первый план очаговый или диффузный гемосидероз и фиброз ткани органа выступают, если легочная патология нарастает медленно [6].
Обязательным для подтверждения диагноза является обнаружение в крови антител к базальным мембранам клубочков почек. Обнаружение циркулирующих и фиксированных антител к базальным мембранам почек, перекрестно реагирующих с антигенами базальных мембран легких, является доказательством аутоиммунного генеза заболевания [7].
Прогноз, как правило, неблагоприятный. Летальный исход наступает в ближайшие 6-12 месяцев от дебюта заболевания, в результате развития легочно-сердечной или почечной недостаточности [8; 9]. В связи с редкой встречаемостью в клинической практике этого аутоиммунного заболевания каждый случай СГ представляет большой теоретический и практический интерес.
Цель исследования - продемонстрировать особенности течения молниеносной формы СГ и сложности диагностики с целью своевременности постановки диагноза и определения тактики ведения пациента с данной формой заболевания.
Материалы и методы исследования
В качестве клинического примера представлен случай наблюдения пациента с молниеносно протекающим синдромом Гудпасчера.
Из анамнеза: гипертоническая болезнь много лет, с повышением АД выше 200 мм рт. ст. Не обследовалась, лечилась амбулаторно. Постоянно принимает гипотензивные препараты (сартаны). Дважды в год проходила профилактические осмотры с полным лабораторным контролем. Во время осмотра осенью 2017 года патологии не выявлено. В 2018 г. часто болела вирусными инфекциями. Неоднократно отмечались тонзиллиты, последний сопровождался приемом антибактериальных препаратов. В течение последнего месяца отмечает снижение толерантности к физической нагрузке, нарастание общей слабости, появление жажды, снижение диуреза. В течение последней недели нарастает никтурия.
Амбулаторно, по данным лабораторных исследований, впервые диагностируются: азотемия до 792 мкм/л, анемия лёгкой степени, гиперкалиемия.
На фоне резкого ухудшения состояния в отделении терапии экстренно переведена в ОРИТ, где на фоне инфузионной и диуретической терапии восстановлен диурез. В самочувствии отмечалась положительная динамика. В лабораторных данных наметилась тенденция к снижению уровня азотемии. По данным УЗИ органов брюшной полости, признаки нефропатии, размеры почек в пределах нормы.
По достижении стабилизации состояния пациентка переведена в отделение терапии для дообследования и лечения.
При клиническом осмотре в отделении состояние больной оценивалось как среднетяжелое. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение правильное. Костно-мышечная система без видимой патологии. Подкожно-жировой слой выражен умеренно. Кожные покровы влажные, чистые, бледные. Видимые слизистые чистые. Язык влажный, обложен белым налетом. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Грудная клетка обычной формы, симметричная, безболезненная при пальпации. Перкуторно над легкими ясный лёгочный звук. Дыхание ослаблено, хрипов нет, частота дыхания - 20 в минуту. Область сердца не изменена. Верхушечный толчок в V межреберье. Границы относительной сердечной тупости: правая - IV межреберье по правому краю грудины, левая - на 2 см кнаружи от левой грудино-ключичной линии в V межреберье, верхняя - III межреберье. Тоны сердца звучные, ритмичные. ЧСС-78 уд/мин., Ps 78 в мин. АД-210/90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Физиологические отправления: в норме. Периферических отёков нет.
В связи с данной симптоматикой 09.07.18 года пациентка была проконсультирована главным нефрологом города, но диагноз оставался неясен. Нефрологом было рекомендовано проведение диализа до уточнения патологии почек. Также рекомендовалось исключить урологическую, гинекологическую и онкопатологию. Через сутки наступило ухудшение самочувствия в виде нарастания дыхательной недостаточности, недостаточности кровообращения, в связи с чем больная дальнейшего лечения была переведена в ОРИТ. При проведении сеанса гемодиализа у пациентки отмечались: эпизод кровохарканья, лёгочное кровотечение с формированием двусторонней субтотальной пневмонии, гематурия, лабораторно выраженное нарушение коагуляции крови. На основании выше перечисленных данных был заподозрен синдром Гудпасчера. По жизненным показаниям назначена пульс-терапия метипредом 1000 мг в сочетании с плазмаферезом, а также взят анализ крови на АНЦА, анти-БМК.
Результаты исследований и их обсуждение
Анализ крови на RW, HBsAg, HCVAg № 713978 от 05.07.2018 г. - отрицат., кровь на ВИЧ № 70 от 10.07.2018 г. - отрицат. Анализ крови на эритропоэтин от 06.07.18 г.: 5.07 мМЕ/мл.
Анализ крови на ГЛПС № 17-1682 от 06.07.18 г. - отрицат. Антитела класса IgG к базальной мембране клубочков почек 12.07.18 г.: >200.00 Ед/мл. Анализ крови на АNА от 12.07.18 г.: отрицат. Анализ крови на АНЦА от 12.07.18 г.: 12.46 Ед/мл.
Анализ крови на парапротеины от 10.07.18 г.: моноклональной секреции не выявлено.
Синдром Гудпасчера
Синдром Гудпасчера - аутоиммунная патология, характеризующаяся образованием аутоантител к базальным мембранам почечных клубочков и легочных альвеол. Клинически синдром Гудпасчера проявляется рецидивирующими легочными кровотечениями, прогрессирующим гломерулонефритом и почечной недостаточностью. Диагноз синдрома Гудпасчера подтверждается выявлением антител к базальной мембране клубочков (Anti GBM), данными биопсии почек и легких, рентгенологического исследования легких. Лечение синдрома Гудпасчера включает иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды, цитостатики), плазмаферез, по показаниям - гемодиализ, трансплантацию почек.
Общие сведения
Синдром Гудпасчера - иммуно-воспалительное поражение капилляров почек и легких, протекающее с развитием гломерулонефрита и геморрагического пневмонита. Впервые признаки данной патологии были описаны в 1919 г. американским патофизиологом Э.У. Гудпасчером, за что болезнь и была названа его именем. В ревматологии синдром Гудпасчера относится к системным васкулитам и нередко обозначается как «геморрагический легочно-почечный синдром», «геморрагическая пневмония с гломерулонефритом», «идиопатический гемосидероз легких с нефритом». Частота развития синдрома Гудпасчера составляет 1 случай на 1 млн. населения. Отмечается два возрастных пика заболеваемости - в 20-30 лет и 50-60 лет; болеют преимущественно мужчины. При отсутствии лечения синдрома Гудпасчера летальность среди пациентов достигает 75-90%.
Причины синдрома Гудпасчера
Этиологические механизмы заболевания достоверно не определены. Клинические наблюдения указывают на связь развития синдрома Гудпасчера с перенесенной вирусной инфекцией (гриппом, вирусным гепатитом А и др.), приемом лекарственных препаратов (карбимазола, пеницилламина), производственными вредностями (вдыханием паров органических растворителей, лаков, бензина), переохлаждением, курением. Отмечена генетическая предрасположенность к данному синдрому у лиц-носителей HLA-DRwl5, HLA-DR4 и HLA-DRB1 аллелей. Описаны семейные случаи синдрома Гудпасчера.
Под воздействием того или иного этиологического фактора, в результате изменения толерантности иммунной системы, в организме начинается выработка аутоантител к базальным мембранам легочных альвеол и почечных клубочков. Предполагается, что в роли аутоантигена выступает структурный компонент а-3 цепи коллагена IV типа, присутствующий в базальных мембранах легочных и почечных капилляров. Сформировавшиеся антитела (GВМ-антитела) в присутствии С3-комплемента связываются с антигенами; образовавшиеся иммунные комплексы откладываются вдоль базальных мембран, индуцируя иммуно-воспалительное поражение почечных клубочков (гломерулонефрит) и альвеол (альвеолит). В развитии аутоиммунного воспаления большая роль принадлежит активации клеточных элементов (Т-лимфоцитов, эндотелиоцитов, моноцитов, альвеолярных макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), цитокинов (инсулиноподобного, тромбоцитарного факторов роста, факторов некроза опухоли, интерлейкина-1), свободных радикалов, протеолитических ферментов и других факторов, повреждающих почечную и легочную ткань.
Патоморфологическими субстратами синдрома Гудпасчера служат геморрагический некротизирующий альвеолит и нефрозонефрит. При гистологическом исследовании почечной ткани обнаруживается пролиферативно-мембранозный, пролиферативный или некротизирующий гломерулонефрит, склероз клубочков и фиброз почечной паренхимы. Морфологическое исследование легочной ткани выявляет капиллярит межальвеолярных перегородок, легочные инфильтраты, гемосидероз, пневмосклероз.
Симптомы синдрома Гудпасчера
Выделяют три варианта клинического течения синдрома Гудпасчера: злокачественный, умеренный и медленный. Для злокачественного течения характерны рецидивирующая геморрагическая пневмония и стремительно прогрессирующий гломерулонефрит. При втором типе легочно-почечный синдром развивается медленнее и выражен умеренно. При третьем варианте синдрома Гудпасчера преобладают явления гломерулонефрита и ХПН; легочные проявления развиваются поздно.
Злокачественный вариант синдрома Гудпасчера дебютирует легочным кровотечением и острой почечной недостаточностью, требующими проведения интенсивной терапии (устранения водно-электролитных нарушений, возмещения кровопотери, ингаляций кислорода, ИВЛ, гемодиализа или перитонеального диализа). В других случаях заболевание может начинаться с общих симптомов: субфебрилитета, недомогания, похудания. Иногда появлению жалоб предшествует перенесенная ОРВИ. Из специфических симптомов обычно первыми развиваются признаки поражения легких - кашель, прогрессирующая одышка, цианоз, боль в грудной клетке, рецидивирующее кровохарканье или легочное кровотечение. Поражение легких при синдроме Гудпасчера нередко осложняется сердечной астмой и отеком легких.
Вскоре к легочным проявлениям добавляется почечная симптоматика: гематурия, олигурия, периферические отеки, артериальная гипертензия. У 10-15% пациентов синдром Гудпасчера манифестирует с клинических признаков гломерулонефрита. Во многих случаях течение заболевания сопровождается миалгиями, артралгиями, геморрагиями кожи и слизистых оболочек, интраретинальными кровоизлияниями, перикардитами.
Диагностика синдрома Гудпасчера
При осмотре пациентов с синдромом Гудпасчера обращает на себя внимание бледность кожных покровов, пастозность или отеки лица. В легких выслушиваются сухие и влажные хрипы, количество которых увеличивается в момент кровохарканья и после него. В общем анализе крови обнаруживается гипохромная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, лейкоцитоз, резкое увеличение СОЭ. Для общего анализа мочи характерна протеинурия, цилиндрурия, эритроцитурия; проба по Зимницкому выявляет изогипостенурию. В биохимическом анализе крови определяется нарастание уровня креатинина, мочевины, серомукоида; снижение концентрации железа. Для синдрома Гудпасчера типично обнаружение большого количества эритроцитов, сидерофагов и гемосидерина в общем анализе мокроты.
Наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики синдрома Гудпасчера служит определение антител к базальной мембране клубочков (Anti-GBM) с помощью ИФА или РИА. На рентгенограммах легких выявляются множественные очаговые тени. Морфологическое подтверждение синдрома Гудпасчера основывается на данных биопсии легких и почек. Вспомогательное значение имеют результаты инструментальной диагностики: спирометрии, УЗИ почек, ЭКГ, ЭхоКГ.
Лечение и прогноз синдрома Гудпасчера
В остром периоде синдрома Гудпасчера показано назначение пульс-терапии метилпреднизолоном или комбинированной пульс-терапии (метилпреднизолон+циклофосфан) с последующим переводом на поддерживающую терапию после достижения клинико-лабораторной и рентгенологической ремиссии. С целью элиминации циркулирующих иммунных комплексов проводится плазмаферез. Симптоматическая терапия синдрома Гудпасчера включает переливания эритроцитарной массы и плазмы крови, назначение препаратов железа. При развитии терминальной почечной недостаточности применяются сеансы гемодиализа. Возможно выполнение нефрэктомии с последующей трансплантацией почки, однако это не исключает рецидива некротизирующего гломерулонефрита в трансплантате.
Течение синдрома Гудпасчера неуклонно прогрессирующее; прогноз - мало обнадеживающий. Гибель пациентов происходит, как правило, вследствие профузных легочных кровотечений, тяжелой почечной или дыхательной недостаточности. При злокачественном варианте летальный исход наступает в считанные недели; в остальных случаях средняя продолжительность жизни колеблется от нескольких месяцев до 1-3 лет. В литературе описаны единичные спонтанные ремиссии синдрома Гудпасчера.
Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера
Синдром (болезнь) Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, или синдром ГШШ - нейродегенеративное прионное заболевание. За этим исчерпывающим и сугубо специальным определением скрывается тяжелая, редкая, в некоторых отношениях уникальная патология, и хотя бы поэтому каждое слово заслуживает более подробного рассмотрения.
Дегенерацией, - применительно к единичному организму, - называют патологический процесс перерождения (вырождения) на клеточном уровне, в ходе которого та или иная ткань постепенно утрачивает нормальную, естественную для нее структуру, становясь все более примитивной по строению и все хуже справляясь с возложенными на нее функциями. Как правило, такие процессы обусловлены нарушениями клеточного метаболизма (дистрофия) и/или дефицитом кровоснабжения (ишемия), конечным результатом чего является полная деградация, сокращение в объеме и отмирание (атрофия, некроз, инфаркт) паренхиматозной, т.е. функциональной, узкоспециализированной ткани какого-либо органа. Соответственно, термином «нейродегенеративные заболевания» обозначают большую группу болезней, обычно наследственных и на сегодняшний день неизлечимых, при которых дегенерирует сложнейшая паренхима центральной нервной системы, т.е. нейронное вещество спинного и/или головного мозга, а также нервных узлов и сплетений периферической нервной системы. Начинаясь, как правило, с незначительных нарушений памяти, речи, моторных функций, большинство таких заболеваний в терминальной стадии обусловливают тотальную деменцию (органическое слабоумие) и сугубо вегетативное существование пациента. К наиболее известным нейродегенеративным процессам относятся болезни Альцгеймера, Пика, Паркинсона, амиотрофический боковой и рассеянный склероз, и пр.
Прионные же заболевания, или спонгиоформные (губчатые) энцефалопатии - совершенно особый вид нейродегенерации, причиной которого является недавно открытые (1982) белки-прионы, до сих пор остающиеся предметом интенсивных научных дискуссий: некоторые исследователи склонны считать прионы особой формой жизни, другие рассматривают их исключительно как биохимический феномен. Так или иначе, но прионные молекулы способны in vivo модифицировать другие белки таким образом, что те превращаются в идентичные прионы; в результате клетка погибает, а ткань в целом вырождается в пористую биомассу, не имеющую никакого отношения к первоначальной специализации. Поскольку этот процесс прогрессирует в веществе головного мозга (причем значительно быстрее, чем другие виды нейродегенерации), его проявления и последствия трудно назвать иначе, как катастрофическими. Широкую огласку получили прионные эпизоотии сельскохозяйственного скота (овечья почесуха, коровье бешенство), однако прионными оказались и некоторые заболевания человека, ранее приписываемые неизвестным вирусам, - болезнь Крейтцфельдта-Якоба, куру, фатальная семейная инсомния.
Что касается синдрома Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, то как самостоятельная нозологическая единица он выделен и описан еще в 1936 году, однако этиопатогенез этой специфической нейродегенерации стал ясен лишь с открытием прионов и осуществлением хромосомных исследований. К счастью, эта патология не просто редка, а встречается исключительно редко: примерно в одном случае на 10 млн населения.
2. Причины
Наряду с фатальной семейной бессонницей и генетическим вариантом болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдром ГШШ является не трансмиссивным (заразным), а наследственным заболеванием. Дефектный ген PRPN запускает «цепную реакцию» воспроизводства белков-прионов в мозговой ткани. Как правило, это происходит в возрастном интервале от 20 до 60 лет, однако о реальной распространенности, о возрастных закономерностях, о влиянии фактора пола и других характеристиках процесса трудно судить с уверенностью, поскольку накопленный объем наблюдений, по статистическим меркам, совершенно недостаточен.
3. Симптоматика, диагностика
Некоторые клинические и патоморфологические особенности синдрома ГШШ роднят его с болезнью Альцгеймера, другие - с различными нейродегенеративными формами атаксии (неупорядоченности, двигательной дискоординации). Это дополнительно осложняет диагностику и, видимо, нередко приводит к диагностическим ошибкам, которые могут быть однозначно устранены только при посмертном патоморфологическом исследовании.
В симптоматике выявляются феномены, характерные как для органического поражения мозжечка (нарушения координации движения, способности к пространственной ориентации), так и т.н. бульбарная симптоматика, специфическая для поражений продолговатого мозга: ослабление и постепенное отмирание глотательного рефлекса, прогрессирующие нарушения артикуляторных составляющих речи и т.д. В терминальной стадии клиническая картина носит столь же тотальный и катастрофический характер, как и при других видах нейродегенерации. Однако от сходных заболеваний именно прионного генеза синдром ГШШ отличается более медленным течением: усредненный период от манифестации до летального исхода составляет примерно 5-6 лет (в разбросе от 3 месяцев до 13 лет).
4. Лечение
Cемейные формы функциональных гипербилирубинемий в работе практического врача
Ребенок с синдромом Криглера — Найяра I типа Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями длительное время (по нашим данным, от 6 месяцев до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами. Таблица
| Ребенок с синдромом Криглера — Найяра I типа |
Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями длительное время (по нашим данным, от 6 месяцев до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами.
Известно, что синдром желтух у детей представлен массой состояний. И если гемолитические, гепатитные и, реже встречающие в детском возрасте, механические (хирургические = подпеченочные) желтухи хорошо известны педиатрам и учитываются в дифференциальной диагностике, то так называемые семейные формы (функциональные гипербилирубинемические синдромы) чаще описываются в разделе казуистики [3, 4]. Но по мере изменения структуры заболеваемости на первый план выдвигаются наследственные синдромы. Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями, прежде всего дети, длительное время (по нашим данным, от 6 мес. до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами (гепатиты и т. п.). Между тем вспомнить о заболевании — это значит на 50% его диагностировать.
В связи с этим мы решили обобщить данные литературы и результаты собственных наблюдений.
По времени манифестации и тяжести проявлений одно из первых мест занимает синдром Криглера — Найяра [1].
Синдром Криглера — Найяра тип I — врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой в результате полного отсутствия уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФГТ) при нормальных функциях печени и отсутствии признаков гемолиза или резус-конфликта.
Патогенез заболевания заключается в отсутствии или резком снижении активности УДФГТ [6], в результате чего значительно повышается сывороточный уровень неконъюгированного жирорастворимого билирубина. Он связывается с альбумином, диффундирует через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (последнее — только у новорожденных). Связывающая (своеобразная буферная, компенсаторная емкость) альбумина уменьшается и соответственно клиническое течение синдрома ухудшается при гипоальбуминемии, ацидозе, увеличении концентрации органических ионов, назначении гепарина, салицилатов, сульфаниламидов, употреблении свободных жирных кислот. Проникновение несвязанного, неконъюгированного билирубина в клетки и митохондрии ведет к блокаде окислительно-фосфорилирующих реакций, особенно в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах, мозжечке.
| По частоте среди врожденных функциональных билирубинемий на первом месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных педиатрической и терапевтической клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10—20 случаев синдрома. |
Клинически отмечается желтуха. Неконъюгированный билирубин может достигать концентрации 400 —450 мг/л. Фекальный уробилиноген не превышает 100 мг/л. Ядерная желтуха проявляется билирубиновой энцефалопатией в виде гипотонии, летаргии, а также резким угнетением или даже отсутствием сосательного рефлекса, неврогенной и метаболической гипотрофией, опистотонусом, спастикой. Применение фенобарбитала или глутетемида — индукторов микросомальных ферментов — не дают положительных результатаов. Функциональные пробы печени (выделение индоцианина зеленого, бромсульфталеина), а также холангиография, гистология печени и гематологические находки не добавляют ничего существенного к общей клинической картине. Прогноз заболевания очень плохой, больные редко живут больше 18 мес.
Дифференциальная диагностика (ДД) проводится с синдромами Жильбера — Мойленграхта, Дабина — Джонса, Ротора, Люси — Дрисколла, ядерной желтухой новорожденных любой другой этиологии, врожденными циррозами печени и гепатитами, атрезией желчных ходов или тонкого кишечника (см. табл.).
Значительно благоприятней протекает синдром Криглера — Найяра типа II. Определение его [7] почти в точности повторяет синдром Криглера — Найяра типа I (врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой при нормальных функциях печени), с той лишь разницей, что УДФГТ присутствует, хотя активность фермента значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина может колебаться в пределах 60— 250 мг/л, фекального уробилиногена — 200—800 мг/л. Эффект от применения фототерапии и индукторов микросомальных ферментов хороший. Желтуха редко достигает степени ядерной, больные доживают до 50 и более лет, но в отделенном периоде, особенно при запоздалом лечении, нередки случаи глухоты, хореоатетоза, нейромышечных и личностых отклонений, гипоплазии зубов.
По частоте среди врожденных семейных функциональных билирубинемий на 1-м месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных — педиатрической и терапевтической — клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10 — 20 случаев синдрома. Но истинная частота, видимо, выше, поскольку диагностика заболевания строится главным образом на данных клиники и функциональной пробы с голоданием, а «клиническая мягкость» не привлекает внимание врача. Так, С. Д. Подымова [5] считает, что синдром Жильбера имеют не менее 1— 5% населения. Наблюдая таких больных, мы пришли к заключению, что синдром ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана и Элерса — Данлоса).
Патогенез синдрома неоднозначный. Обнаруживается небольшое снижение активности УДФГТ (на 10 — 30% по сравнению с нормой), однако основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами. Последнее связывают с аномалией проницаемости мембран и с дефектом белка внутриклеточного транспорта. Эта гетерогенность клиренса билирубина проявляется также вариабельностью таких тест-субстратов, как бромсульфталеин и индоцианин зеленый.
Клинически для синдрома характерна субиктеричность различной степени выраженности. Чаще это выражается в иктеричности склер, матовой желтушности кожи, особенно лица, иногда частичном пожелтении стоп и ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Нередко больные жалуются на общую слабость, подавленность, плохой сон, трудность концентрации внимания. Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течении 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В день начала пробы утром натощак и спустя 2 суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной.
В последнее время многие специалисты полностью идентифицируют его с синдромом Мойленграхта, рассматривая их как одно состояние — синдром Жильбера — Мойленграхта — и определяют его как доброкачественную семейную конституциональную гибербилирубинемию в результате аномалии ферментов печени [7]. Большое значение для диагноза имеет семейный анамнез (легкая желтушность у членов семьи больного). Клиническая картина проявляется интермиттирующей мало выраженной желтухой, никогда не сопровождающейся ядерной. Желтуха усиливается при голодании, о чем говорилось выше, физических перегрузках, оперативных вмешательствах, употреблении алкоголя, инфекционных заболеваниях. Больных беспокоят тошнота, чувство переполнения желудка, тяжесть в эпигастрии, боли в правом подреберье, запоры или диспепсии. Почти у половины больных обнаруживается скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу!). Наряду с уже упомянутыми неврологическими расстройствами в рамках общей дисплазии соединительной ткани, свойственной этим больным, описывают и такие проявления, как пылающие и пигментные невусы, пигментация век, брадикардия и артериальная гипотония. Применение индукторов микросомальных ферментов очень эффективно. Прогноз хороший. Диагноз строится на клиническом исследовании и лабораторно-функциональных пробах. Гистологические находки (см. табл.) неспецифичны и обнаруживаются далеко не всегда. Поэтому ввиду общего нетяжелого состояния пациентов пункционная биопсия печени вряд ли оправданна (напомним, что риск обследования не должен превышать риска неустановленного диагноза и что прежде больные погибали от болезни, позже от лечения, а сейчас — от обследования).
ДД проводится со всеми типами неконъюгированной билирубинемии, синдромом Криглера — Найяра типа II, гемолитическими анемиями, шунтовыми гипербилирубинемиями (неэффективный гемопоэз с интрамедуллярным образованием значительного количества билирубина = талассемия, пернициозная анемия), постгепатической персистирующей гипербилирубинемией.
Синдром Дабина — Джонса — семейное нарушение выведения конъюгированного билирубина в желчные ходы, сочетающееся с отложением пигмента в печеночных клетках и умеренным увеличением печени («шоколадная печень»). При нем отсутствует нарушение глюкоронирования. Патогенез заключается в недостаточности транспорта конъюгированного билирубина внутрь и из гепатоцита. Билирубин попадает в кровь, его уровень в крови повышается, затем он усиленно выводится через почки. Заболевание может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов или при беременности.
| Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых людей, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной. |
Клинически ВВ проявляется в рецидивирующих периодах желтухи разной степени выраженности, но, как правило, не сопровождается зудом; увеличение размеров печени, а затем и селезенки умеренное. Функциональные печеночные пробы не изменены или изменены незначительно, однако наблюдается замедленное выведение контраста в желчный пузырь, повышение уровня копропорфирина I и снижение уровня копропорфирина III в моче. Гистологически в рибосомах печени откладывается меланиноподобный пигмент от желто-коричневого до черного цвета. Купферовские клетки остаются свободными, а соединительная ткань не разрастается.
Формой синдрома Дабина — Джонса (или самостоятельной нозологической единицей?) является синдром Бюрка. При этом также обнаруживается липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и СО ЗНАЧИТЕЛЬНОЙ гепатоспленомегалией.
Синдром Ротора — идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.
Патогенез заключается в нарушенном захвате неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.
Клинически синдром проявляется хронической желтухой (или субиктеричностью) кожи и слизистых. При этом ее интенсивность флюктуирует, увеличения размеров печени и селезенки не наблюдается. Гистологическая картина печени при световой микроскопии не изменена, при электронной микроскопии — митохондрии различных размеров, в фаголизосомах — пигментные тельца в виде решетчатообразных включений [8].
Диагнозы постгепатической доброкачественной гипербилирубинемии и физиологической желтухи новорожденных, постпрандиальных желтух (длительное употребление большого количества тугоплавких жиров), как прогностически благоприятные, строятся на принципе исключения более тяжелых вариантов гипербилирубинемий. Можно предположить, что подобные состояния связаны с маломанифестными ферментными аномалиями или аномалиями развития желчного пузыря (перетяжки, перегибы, особенно — в области сифона, сужения холедоха, приводящие к повышению давления в желчных ходах и избыточной нагрузке на гепатоцит).
| Синдром Дабина — Джонса может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов и при беременности. |
Семейный доброкачественный возвратный холестаз = синдром Аагенеса = Саммерскилла-Тигструппа = норвежский холестаз = холестаз с лимфедемами. Само обилие синонимов говорит о редкости синдрома: каждый вновь описываемый случай представляется авторам как открытие. Поскольку он редко встречается в литературе, определить истинную его распространенность весьма сложно. В основном он известен из описаний скандинавских авторов. Вероятно, патогенез заключается в гипоплазии лимфатических сосудов печени и других органов.
Клинически синдром проявляется как холестаз (наиболее чувствительный и специфический фермент холестаза — лейцин-аминопептидаза) уже в неонатальном периоде. Затем холестаз самостоятельно уменьшается, рецидивируя у взрослых. Медленно развиваются лимфатические отеки. Типичны гепатомегалия и нарушение функций печени. Гистологически он выражен внутрипеченочным холестазом с гигантоклеточной трансформацией.
Хронический холестаз сопровождается дефицитом жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера).
ДД синдрома Аагенеса проводится со всеми синдромами холестаза и врожденных лимфатических отеков (синдромы Милроя, Вевера — Смита).
Злокачественный семейный холестаз (болезнь Байлера = синдром Клейтон — Юберга). В подавляющем большинстве случаев проявляется на 1-м году жизни [1]. Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. В результате поражения паренхимы печени возникает геморрагический синдром. Эхографически печень выглядит плотной, напоминает цирротическую, в просвете желчного пузыря наблюдается густой застой. Прогноз плохой.
ДД проводят со всеми синдромами холестаза и синдромом Алажиль.
Синдром Люси — Дрисколл — аутосомно-рециссивно наследуемое редкое состояние, проявляющееся массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери страдающей этим заболеванием, в первые четыре дня их жизни.
Патогенез заключается в наличии фактора — ингибитора конъюгации билирубина в крови и моче матери и постнатально в крови и моче детей. Сыворотка таких матерей ингибирует in vitro конъюгацию билирубина в 5 — 7 раз сильнее, чем сыворотка женщин, не являющихся кондукторами данного синдрома. Вероятно, подобный фактор представлен стероидом, но он до сих пор не идентифицирован. Клиническая картина соответствует тяжелой гипербилирубинемии вплоть до ядерной желтухи.
ДД проводится с синдромами Криглера — Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.
Лечение семейных функциональных гипербилирубинемий проводится по следующим принципам:
- выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
- связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
- разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Необходимая длительность фототерапии уменьшается и при добавлении холестирамина, хотя этот препарат менее физиологичен, чем рибофлавин. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии [8], так как кислород усиливает декомпозицию билирубина;
- при синдромах, обусловленных снижением активности УДФГТ (например, Криглера — Найяра тип 11), назначение индукторов микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. Перспективным видится применение цитохромов;
- стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);
- использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи);
- при наличии плазменных ингибиторов глюкуронирования, передающихся с молоком матери, прогревание молока при 56°С в течение 15 мин;
- применение дополнительных доз жирорастворимых витаминов, микроэлементов;
- в критических случаях — обменное переливание крови.
Литература
1. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. М.: Медицина, 1982. — 486 с.
2. Асоян А. В. Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью. Автореф. дис. к. м. н. М., 1985. — 24 с.
3. Гасан Абу-Джабаль. Хронический гастродуоденит у детей на фоне дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис. к. м. н. М., 1997. — 24 с.
4. Имамбаев С.Е. Эхография в диагностике заболеваний желчевыводящей системы у детей. Автореф. дис. к. м. н. М., 1986. — 24 с.
5. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
6. Emery A., Rimoin D. (Ed.) Principles and practice of medical Genetics. London, Vv. 1, 2. — 1983.
7. Leiber B. Die klinischen Syndrome. Muenchen. — 1990.
8. Moelbert E., Marx R. Elektronenmikroskopiesche Untersuchungen am Lebergewebe beim Rotor-Syndrom. Acta hepato-splenoloy, 1966. — 13. — ss. 160 — 175.
Читайте также: