Синдром Калльманна (Kallmann) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Синдром Каллмана (синдром Кальмана, СК) — врожденная форма гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), которая проявляется гипосмией (снижение обоняния) или аносмией (полная потеря обоняния). Это снижение функции гонад происходит из-за сбоя в дифференцировке или миграции нейронов, которые эмбриологически возникают в обонятельной слизистой оболочке, переносясь в гипоталамус, выступая в качестве нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Дефицит гормона ГнРГ приводит к снижению уровня половых стероидов, что приводит к недостаточной половой зрелости и отсутствию вторичных половых признаков. Типичный диагноз ставится, когда у ребенка задерживается пубертатный период. Заболевание, впервые описанное в 1944 году, представляет собой редкое педиатрическое генетическое заболевание, которым, по оценкам, страдает 1 человек из 48 000. Лечение включает пожизненную заместительную гормональную терапию. Однако лечение младенцев мужского пола может включать раннее гормональную терапию или хирургическое вмешательство по исправлению неопущенных яичек (крипторхизм). К сожалению, в более зрелом возрасте у этих пациентов повышается риск развития остеопороза из-за снижения выработки половых гормонов, и им часто назначают добавки витамина D и бисфосфонаты.

Синдром Каллмана, как и другие состояния гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), характеризуется репродуктивными особенностями, сосредоточенными на недостаточном половом созревании в годы пубертатного периода. Эти признаки могут включать в себя недостаточное развитие яичек, определяемое объемом яичек у мужчин, и неспособность начать менструацию (аменорея) у женщин. Плохо определенные вторичные половые признаки могут включать отсутствие волос на лобке и недоразвитые молочные железы. Микропенис также может присутствовать в небольшой части случаев у мужчин, тогда как крипторхизм могут присутствовать при рождении. Все эти черты связаны с низким уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, как следствие, приводит к низкому уровню тестостерона у мужчин и эстрогена и прогестерона у женщин.

В дополнение к репродуктивному дефициту, характерному для гипогонадотропного гипогонадизма, также будут присутствовать другие не репродуктивные признаки, которые часто являются дефектами эмбриологического происхождения. Синдром Каллмана определяется дополнительным проявлением аносмии или гипосмии. Приблизительно 60% пациентов с дефицитом ГнРГ имеют нарушение обоняния и могут быть идентифицированы как имеющие СК, расщелину неба и губы, гиподонтию и расщелину кистей рук или стопы, также часто присутствует односторонняя почечная агенезия. Также могут присутствовать церебральные нарушения, включая центральные слуховые расстройства, зеркальные движения рук (синкинезии) и атаксию. Также наблюдались дальтонизм и дефекты глазного стекла.

Признаки и симптомы

Большинство случаев диагностируется во время пубертатного периода из-за отсутствия полового созревания, но также можно заподозрить синдром Кальмана в младенчестве у мужчин с крипторхизмом, микропенисом или связанными с ним не репродуктивными признаками. Основные клинические признаки заключаются в отсутствии полного спонтанного полового созревания и частичном или полном нарушении обоняния (аносмия) у обоих полов. У нелеченных взрослых мужчин обычно наблюдается снижение плотности костей и мышечной массы, уменьшение объема яичек (

Причины и факторы риска

По сути, синдром Кальмана является результатом дефекта нейронов ГнРГ гипоталамуса или их дифференцировки и миграции в гипоталамус во время эмбрионального развития. Причина этого состояния наследственная, однако может быть результатом множества различных генетических мутаций. Сообщалось, что мутации примерно в 40 различных генах связаны с гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ), включая синдром Кальмана, и имеют небольшие вариации вторичных признаков. Наиболее частые дефекты, связанные с СК, находятся в генах ANOS1 и FGFR1, но примерно от 35 до 45% случаев не объясняются выявленными в настоящее время генетическими аномалиями. Клиническое генетическое обследование может использоваться для определения конкретных генов, задействованных у отдельного пациента.

Особый интерес представляет ген KISS1, кодирующий сигнальную молекулу кисспептина. Кисспептин является мощным инициатором производства гонадолиберина (ГнРГ) в гипоталамусе, и известно, что на его производство влияют факторы окружающей среды.

Эпидемиология

Одно исследование синдрома Каллмана в Финляндии оценило заболеваемость СК в этой стране как 1 случай на 48000. Состояние является наследственным и имеет Х-сцепленное рецессивное наследование, что приводит к увеличению его распространенности среди мужчин. Этим заболеванием страдает примерно 1 из 30 000 мужчин и1 из 125 000 женщин.

Патофизиология

Ген KISS1/Kiss1, который кодирует гормон кисспептин, является хорошо известным регулятором репродуктивных гормонов, специфически действующим выше ГнРГ. Исследования показывают, что в некоторых случаях ГГ пациенты имеют делеции и точечные мутации в KISS1R. Нейронная сеть кисспептина находится в преоптическом и инфундибулярном ядрах гипоталамуса, соответственно. Эта элегантная нейронная цепь регулирует половое созревание и репродуктивные функции человека, сигнализируя о секреции гонадолиберина, впоследствии контролируя ФСГ и ЛГ. Нулевой нерв (нерв 0, терминальный нерв) описан в литературе как безобидная нейроанатомическая структура, связанная с гонадолиберином и потенциально участвующая в регуляции репродуктивных функций и поведения человека. Возможно, аксоны ГнРГ нулевого нерва не только играют критическую роль в развитии и дифференцировке гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но также могут запускать концептуально волнующие эндокринологические реакции независимо или вместе с нейронным контуром кисспептина.

Диагностика

Медицинский анамнез и генетическое тестирование часто выявляют многие из основных репродуктивных особенностей гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), описанных выше, наряду с нерепродуктивными признаками, которые помогают дифференцировать формы ГГ, такие как синдром Каллмана с характерным дефицитом обоняния.

Лечение

Стандартные формы лечения включают заместительную гормональную терапию, которая обычно подбирается с учетом клинических потребностей пациентов. Как правило, после постановки диагноза у обоих полов лечение направлено на стимулирование полового созревания и поддержание нормального гормонального фона. Впоследствии может потребоваться лечение для стимулирования фертильности для достижения беременности.

У мужчин половое созревание обычно начинается с терапии тестостероном, и в настоящее время для этой цели доступны различные препараты тестостерона. Наиболее часто используемые способы лечения включают инъекции тестостерона, вводимые внутримышечно каждые 2 или 3 недели в зависимости от конкретной инъекции) или препараты тестостерона для местного применения (пластыри, гели, жидкости и т.д.). После начала полового созревания терапию тестостероном продолжают для поддержания вторичных половых признаков, а также для нормализации биохимических уровней тестостерона в крови. Когда желательна фертильность, может быть назначена терапия гонадотропинами (ХГЧ и человеческий менопаузальный гонадотропин [чМГ] или рекомбинантный ФСГ [рФСГ]) для стимуляции роста яичек и инициирования производства спермы (сперматогенеза). Обычно сперма редко встречается в анализе спермы до тех пор, пока объем яичек не достигнет не менее 8 мл. У большинства лиц с изолированной недостаточностью гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) без истории крипторхизма (неопущенных семенников) функция сперматозоидов обычно нормальная, и зачатие может произойти даже при относительно низком количестве сперматозоидов.

У женщин терапия эстрогенами и прогестинами используется для индукции вторичных половых признаков, тогда как терапия гонадотропинами или пульсирующим гонадолиберином может использоваться для стимуляции выработки зрелых яйцеклеток (фолликулогенез). Если самопроизвольная беременность не наступила, несмотря на нормальный фолликулогенез, можно рассмотреть возможность экстракорпорального оплодотворения, при этом уровень зачатия составляет примерно 30% за овуляторный цикл.

Помимо лечения гипогонадизма, следует обратить внимание на возможное ухудшение здоровья костей, которое могло быть результатом периодов низкого уровня циркулирующих половых гормонов. В зависимости от анамнеза (время полового созревания, продолжительность гипогонадизма и других факторов риска остеопороза (например, избыток глюкокортикоидов, курение) и измерения минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность конкретного лечения снижения костной массы.

Наконец, действительно важно напомнить, что, поскольку у ~ 10-15% пациентов мужского пола было отмечено изменение гипогонадизма, пациенты с изолированной недостаточностью ГнРГ должны быть обследованы последовательно для доказательства обратимости состояния. Признаки, указывающие на обратимость, включают: увеличение объема яичек, несмотря на терапию тестостероном, и нормализацию уровня тестостерона без адекватной замены гормонов.

Прогноз

Синдром Каллмана сам по себе не связан с уменьшением продолжительности жизни, но возможная связь с заболеваниями сердца, остеопорозом и снижением фертильности может отдельно повлиять на здоровье и продолжительность жизни пациента.

Осложнения

У небольшой группы пациентов с синдромом Каллмана наряду с остеопорозом сообщается о различных врожденных пороках сердца. Также возможен порок развития костей, который обнаруживается еще при рождении, например, волчья пасть. Сухая кожа также является потенциальным осложнением гипогонадических состояний, таких как синдром Кальмана. Также возникает недостаточность коры надпочечников в младенчестве или детстве.

Врач-терапевт, гастроэнтеролог, гепатолог, инфекционист. Провожу профилактические мероприятия осложнений со стороны пищеварительной системы после долгой терапии НПВП и кроворазжижающими препаратами.

Синдром Каллмана

Многие пациенты обращаются к врачу с таким вопросом «если есть Синдром Кальмана - возможность иметь детей сохраняется?». Как правило, у людей с таким диагнозом нарушена репродуктивная функция. С помощью УЗИ у женщин можно обнаружить маленькие размеры яичников и матки. Также примечательно недоразвитие вторичных половых признаков.

Если есть Синдром Кальмана у женщин, лечение заболевания будет заключаться в применении заместительной гормональной терапии. Если препараты будут подобраны правильно, то со временем могут появиться вторичные половые признаки. Шансы на восстановление репродуктивной функции также высоки.

Несмотря на то, что главным проявлением болезни является отставание полового созревания, новорожденные дети практически ничем не отличаются. В некоторых случаях можно обнаружить аномальное строение черепа, это расщелина твердого неба или наличие «заячьей губы».

Не просто сразу выявить синдром Кальмана. Фото и специфические симптомы могут облегчить диагностику патологии:

Гипосмия, аносмия;
Вторичный гипогонадизм;
Если нет расстройства обоняния, то диагноз будет звучать так - идиопатический гонадотропный гипогонадизм;
Возможна асимметрия лица;
Укороченная уздечка языка;
Высокое нёбо;
Шестипалость;
Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Исходя из того, насколько серьезна гормональная недостаточность, половой инфантилизм может быть разной степени.

Нередко вторичный гипогонадизм сопровождается такими последствиями:

Атрофия зрительного нерва;
Дальтонизм;
Глухонемота;
Подковообразная почка;
У девочек первичная аменорея.

В основном диагностируется Синдром Кальмана у мужчин. Фото с изменениями очертаний тела можно посмотреть в интернете.

Клинические проявления

В большинстве случаев синдром Кальмана диагностируется у мужчин. У женщин и у девочек патология встречается значительно реже. Заболевание сопровождается как местными, так и общими симптомами. При выраженной клинической картине диагностика не представляет трудностей.

У мужчин основным проявлением патологии является гипогонадизм. Это расстройство функций половых желез, провоцирующее снижение секреции гормонов. Из-за этого нарушается развитие органов репродуктивного аппарата, возникают задержки или полностью отсутствует половое созревание. У взрослых мужчин синдром Кальмана вызывает бесплодие.

При синдроме Кальмана у женщин отмечается недоразвитость яичников, снижение выработки основных половых гормонов. Патология может сопровождаться полным отсутствием гормонов, секреция которых происходит в яичниках. В таком случае в организме активизируется процесс, при котором недостаток биологических веществ восполняется за счет усиленной выработки гормонов гипофиза.

У женщин одним из наиболее выраженных признаков синдрома является аменорея. Это состояние, характеризующееся патологическим удлинением менструального цикла, длительным отсутствием месячных. В тяжелых случаях менструальные кровотечения могут отсутствовать по несколько лет. При этом исключается возможность успешного зачатия и вынашивания ребенка.

У детей подросткового возраста отмечаются задержки или отсутствие признаков полового созревания. При этом на фоне патологии наблюдается недоразвитие половых органов, что и является основной причиной их дисфункции. Вторичные половые признаки у больных синдромом Кальмана выражены слабо.

В сочетании с репродуктивными расстройствами главным проявлением болезни является полное отсутствие или сниженное обоняние. Данное нарушение характерно именно для синдрома Кальмана и не встречается при других патологиях, сопровождающихся гипогонадизмом.

В число клинических проявлений также входят:

общие нарушения центральной нервной системы;
врожденное отсутствие одной из почек;
нарушение координации движения рук;
евнухоидный вариант телосложения (представлен на фото);
нарушение кожной пигментации в области половых органов.

Такие симптомы нередко возникают на фоне синдрома, однако не являются достоверным свидетельством заболевания, так как могут возникать и при других патологиях.

Причины появления

Причины патологии изучаются до сих пор, однако уже сейчас можно утвердительно сказать, что такие гены передаются аутосомно-доминантным путем, а вот выраженность нарушения у пациентов могут различаться.

Аномалия характеризуется сбоями в транслокации нейронов, которые отвечают за выработку гонадотропина в период закладки половых органов в утробе матери (первый-второй триместр).

Синдром Кальмана может стать следствием других патологических состояний, которые связаны со сбоями функционирования передней доли мозга. Наблюдается умственное отклонение в развитии, видоизменяется мускулатура лицевого скелета, меняется световосприятие.

Также у пациентов может нарушиться слух, возникнуть нарушения внутренних органов (почек, печени, сердца, мочевого пузыря). Половой член видоизменяется в размерах (микропенис), появляется ожирение, оволосение по женскому типу.

Синдром Кальмана - Х-сцепленное рецессивное заболевание; ген его клонирован. Синдром характеризуется врожденной аносмией и вторичным гипогонадизмом и обусловлен нарушениями эмбриогенеза органа обоняния и обонятельных луковиц. Аносмия возникает из-за нарушения миграции аксонов биполярных клеток в обонятельные луковицы, а гипогонадизм - из-за нарушения миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов из обонятельных луковиц в гипоталамус. Это самый распространенный вариант изолированного дефицита гонадотропных гормонов и самая частая причина врожденного вторичного гипогонадизма .

Синдром Кальмана обусловлен пороками развития переднего мозга , в частности - нарушением миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус . Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолиберина или к нарушению ритма его секреции . В результате нарушается секреция эстрогенов . Наследование Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное.

Впервые данный синдром был описан в 1944 году американским генетиком Каллманом. Он доказал, что гипогонадизм и аносмия могут наследоваться в тех семей, у которых в поколениях имеются вышеперечисленные проявления. Наследование заболевания аутосомно-доминантное или Х-сцепленное рецессивное. Частота синдрома Каллмана у мальчиков 1 на 10000, у девочек он встречается в четыре раза реже.

Основным проявлением заболевания является отсутствие или задержка полового созревания. Такой ребенок при рождении ничем не отличается от своих сверстников. В некоторых случаях удается обнаружить аномалии черепа или головного мозга, например, расщелину твердого неба («волчья пасть») или верхней губы ((«заячья губа»).

Симптомы, связанные с репродуктивной функцией:

Задержка или полное отсутствие полового созревания у мужчин и женщин.
Отсутствие развития семенников у мужчин; размер менее 3 см3. Нормальный диапазон составляет от 12 до 30 см3.
Первичная аменорея или нарушение начала менструации у женщин.
Слабо выраженные вторичные половые признаки у мужчин и женщин.
Бесплодие.

Симптомы, не связанные с репродуктивной функцией:

Гипогонадотропный гипогонадизм (отсутствие гормонов гипофиза - лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона).
Врожденное заболевание (присутствует с рождения).
Полное отсутствие обоняния (аносмия) или значительно сниженное обоняние (гипосмия). Это отличительный симптом синдрома Кальмана, он не наблюдается при других случаях гипогонадотропного гипогонадизма. Примерно в 50% случаев гипогонадотропного гипогонадизма наблюдается аносмия, что может быть определено как синдром Кальмана.
Волчья пасть или иные краниофациальные дефекты.
Односторонний почечный агенез или аплазия; отсутствие или недостаточное функционирование одной почки.
Крипторхизм, неопущение яичек при рождении, возникает в 30% случаев синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма.
Микропенис, наблюдается менее чем в 5-10% случаев синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма.
Невральные дефекты слуха.
Синкинезия или зеркальные движения рук.
Дентальные нарушения.
Нормальное телосложение, но может наблюдаться увеличение роста при задержке лечения из-за отсутствия тестостерона или эстрогена, что приводит к избыточному росту костей рук и ног.

Основными компонентами синдрома Каллмана являются нарушение обоняния и вторичный гипогонадизм. Такие пациенты плохо различают запахи (гипоосмия) или совсем не имеют способности их чувствовать (аносмия). Иногда бывает вариант заболевания при нормальной функции обоняния, в этом случае он имеет название идиопатический гонадотропный гипогонадизм.

У таких мальчиков евнухоидное телосложение, часто наблюдается крипторхизм. Можно встретить различную соматическую патологию: асимметрию лица, укорочение уздечки языка, высокое «готическое» нёбо, полидактилию (шестипалость), нарушение работы сердечно-сосудистой системы.

В зависимости от того, насколько выражена недостаточность гонадолиберина, обнаруживается половой инфантилизм разной степени, иногда полностью отсутствуют признаки пубертата, нет вторичных половых признаков, тестикулы небольших размеров. Проявления вторичного гипогонадизма часто сочетаются с атрофией зрительного нерва, дальтонизмом, глухонемотой и подковообразной почкой, у девочек бывает первичная аменорея. Чаще всего заболевание встречается у мальчиков.

Лечение синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма можно разделить на две разные группы:

Гормонозаместительная терапия
Лечение бесплодия

Лечение бесплодия у пациентов с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом требует консультации с квалифицированным специалистом в области репродуктивной эндокринологии.

Существует хороший процент успешных результатов в достижении репродуктивной функции для пациентов с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом, некоторые эксперты называют значение до 70% при совместном использовании техник ЭКО. Однако существуют факторы, которые могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию, и для определения успешности лечения необходима консультация со специалистом. Лечение бесплодия включает введение гонадотропинов ЛГ и ФСГ для стимулирования выработки и высвобождения яйцеклеток и сперматозоидов.

Женщины с синдромом Кальмана или гипогонадотропным гипогонадизмом имеют преимущество над мужчинами, поскольку их яичники в норме содержат нормальное количество яйцеклеток и иногда необходимо только пару недель лечения для достижения нормальной репродуктивной функции, тогда как у мужчин лечение бесплодия может занять до двух лет.

! Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

Синдром Каллмана представляет собой наследственное генетическое заболевание. Это дефект одного гена.

При синдроме Каллмана у женщин наблюдается гипогонадотропный гипогонадизм (гипогонадотропная аменорея). Гипоталамус при этом синдроме продуцирует недостаточно гормона гонадолиберина, который должен стимулировать гопофиз на выработку гонадотропинов.

Таким образом при синдроме Каллмана имеется недостаточность гонадолиберина и лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза. Недостаток лютропина и фоллитропина состветственно вызывает недостаточную продукцию женских половых гормонов эстрогенов. Возникает задержка или отсутствие пубертатного развития. (полового созревания в подростковый период).

Синдром Каллмана обычно сочетается с нарушением обоняния. Больные плохо различаю запахи или совсем их не чувствуют. Иногда встречается вариант синдрома при сохранной функции обоняния, тогда он называется идиопатический гонадотропный гипогонадизм . Частота этого синдрома у мужчин один на 10 000, женщины болеют в четыре раза реже. Основное проявление болезни - задержка или отсутствие полового созревания. При рождении ребенок ничем не отличается от других детей.

Девочки нормального или евнухоидного телосложения, молочные железы развиты умеренно или недоразвиты, остальные женские вторичные половые признаки выражены слабо. Менструации не возникают (первичная аменорея). Бесплодие.

При ультразвуковом исследовании находят матку и яичники уменьшенных размеров. В крови при лабораторном исследовании определяется снижение количества эстрогенов, лютропина и фоллитропина. Дополнительно проводят пробы с кломифеном или гонадолиберином, которые помогают оценить функциональное состояние гипофиза и гипоталамуса. При компьютерной и магниторезонансной томографии иногда находят опухоли гипоталамо-гипофизарной области (гамартома) и атрофию обонятельных луковиц.

Лечение синдрома Каллмана заключается в назначении эстрогенов и прогестинов в период полового созревания. Это позволяет стимулировать половое развитие и добиться начала менструаций. Иногда это позволяет даже восстановить овуляцию и добиться беременности.

Синдром Кальмана ( Ольфактогенитальная дисплазия )

Синдром Кальмана - это наследственное заболевание, которое проявляется аносмией и гипогонадотропным гипогонадизмом. Причиной патологии выступают несколько видов мутаций в Х-хромосоме или аутосомах. Синдром проявляется недоразвитием первичных и вторичных половых признаков, нарушением способности различать запахи, задержкой психомоторного развития. Для постановки диагноза выполняются гормональные и генетические исследования, УЗИ органов малого таза у женщин и мошонки у мужчин, магнитно-резонансная томография. Лечение болезни Кальмана включает пожизненную заместительную терапию гормональными препаратами, хирургическую коррекцию сопутствующих пороков.

МКБ-10

Общие сведения

Сочетание задержки полового развития и нарушений обоняния подробно описал американский психолог и генетик Ф.Й. Кальман в 1944 г. в научной работе «Генетические аспекты первичного евнухоидизма». Однако первые упоминания о заболевания датируются 1856 г. и связаны с именем испанского врача Аурелиано Маэстре де Сан-Хуан. Впоследствии патология получила название синдром Кальмана (Каллмана) или ольфактогенитальная дисплазия. Она встречается с частотой 1:10000 среди новорожденных мальчиков и 1:50000 у девочек.

Причины

Патология имеет наследственное происхождение, возникает под действием точечных генных мутаций. Заболевание встречается в виде спорадических случаев либо как семейная форма. Передача мутантного гена происходит по аутосомно-доминантному, Х-сцепленному рецессивному типу наследования. В зависимости от характера изменений генетического материала в генетике выделяют 3 типичные формы болезни:

Патогенез

В основе заболевания лежит генетически обусловленный дефицит гонадотропин-рилизинг гормонов в гипоталамусе. Мутантные гены участвуют в миграции нейронов, отвечающих за синтез и выделение гормональных веществ, поэтому при ольфактогенитальной дисплазии этот процесс нарушается. В результате снижается выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, развивается вторичный врожденный гипогонадизм.

Аносмия при синдроме Кальмана связана с внутриутробной гипоплазией или аплазией ольфакторных луковиц. Считается, что мутантные алели нарушают нормальное расположение нейронов в обонятельных структурах, вследствие чего изменяется способность к восприятию запахов. Пока не ясно, каким образом генетические аномалии влияют на появление других врожденных пороков, поэтому предполагается вовлечение дополнительных наследственных и экологических факторов.

Симптомы синдрома Кальмана

Клинические проявления заболевания отличаются вариабельностью, даже у членов одной семьи могут быть различные по тяжести формы ольфактогенитальной дисплазии. Типичные проявления болезни в основном отмечаются в пубертатном периоде, когда становится заметным отставание в половом развитии. У мальчиков формируется евнухоидизм, проявляющийся недоразвитием мошонки и яичек, малыми размерами пениса, отсутствием оволосения в гормонозависимых зонах.

Для женщин характерно недоразвитие половых признаков: отсутствие округлости молочных желез в пубертатном периоде, скудное оволосение тела, диспропорция фигуры и нарушения отложения жировой клетчатки. У девочек-подростков наблюдается первичная аменорея. Внутренние репродуктивные органы у женщин также гипоплазированы, матка и яичники имеют небольшие размеры, нарушается секреция эстрогенов и прогестерона.

Патологии обоняния варьируют от легкого снижения способности распознавать запахи до полной аносмии. До 13-14 лет пациенты с синдромом Кальмана по параметрам тела не отстают от сверстников, однако пубертатный скачок роста у них отсутствует, в дальнейшем темпы роста снижаются. Зачастую наблюдается задержка дифференцировки структур скелета, из-за чего костный возраст пациента будет меньше паспортного.

Около 5-10% больных синдромом Кальмана имеют сопутствующие пороки развития внутренних органов и скелета. Типичными осложнениями болезни считаются заячья губа, готическое небо, агенезия почки. К неврологическим последствиям ольфактогенитальной дисплазии относят билатеральную синкинезию, атаксию, умственную отсталость разной степени тяжести. В редких случаях клиническая картина дополняется пороками сердца.

Серьезную проблему для пациентов представляет нарушение полового созревания. Мужской гипогонадизм сопровождается микропенисом, снижением выработки тестостерона и уменьшением секреции спермы, что вызывает объективные и психологические затруднения при попытке сексуальных контактов. У женщин развивается первичное бесплодие, стойкое снижение либидо.

Обследование пациентов с подозрением на синдром Кальмана проводится врачом-эндокринологом с участием невролога, генетика и других специалистов, если это необходимо. При физикальном осмотре определяется формула полового развития, соответствие физических параметров тела возрасту пациента, наличие видимых признаков врожденных пороков. Диагностика ольфактогенитальной дисплазии сложна и включает следующие методы исследования:

УЗИ половых органов. Женщинам проводится сонография малого таза, чтобы исследовать размеры матки и придатков, оценить степень гипоплазии яичников. Мужчинам выполняется УЗИ мошонки, которое определяет значительное уменьшение объема яичек при их однородной структуре и нормальной эхогенности.
Ольфактометрия. Для оценки степени снижения обоняния проводится стандартная проба с набором пахучих веществ. Дополнительно выполняется риноскопия и рентгенография придаточных пазух носа для исключения риногенной причины аносмии.
МРТ головного мозга. Выраженные структурные изменения головного мозга при синдроме Кальмана отсутствуют. Изредка определяется неоднородность структуры аденогипофиза, признаки гипоксической энцефалопатии и другие неспецифические неврологические знаки.
Гормональный профиль. Определение уровня половых гормонов имеет диагностическую ценность в пубертатном периоде, когда в норме происходит половое созревание. У мальчиков определяется снижение уровня тестостерона, у девочек выявляется недостаток эстрогенов. Независимо от пола развивается стойкое снижение уровня рилизинг-гормонов гипоталамуса и гипофизарных гонадотропинов.
Генетический анализ. Определение характерных мутаций является единственным 100% методом подтверждения диагноза синдрома Кальмана. На консультацию генетика направляются все больные с типичными клиническими проявлениями, чтобы дифференцировать ольфактогенитальный синдром от других форм врожденной патологии.

Дифференциальная диагностика

При выявлении гипогонадизма проводится дифференцировка между его первичной, вторичной и третичной формами, для чего необходимы функциональные пробы с гонадолиберином и кломифеном. В группе пациентов до 18 лет необходимо исключить конституциональную задержку полового созревания, которая может имитировать легкий вариант синдрома Кальмана. Дифференциальную диагностику аносмии проводит с опухолевыми и другими органическими поражениями ЦНС.

Лечение синдрома Кальмана

Консервативная терапия

Основной задачей лечения является стимуляции полового развития с помощью индивидуальных схем гормонотерапии. Терапия начинается в пубертатном периоде с возраста 13-13,5 лет и проводится пожизненно. Дополнительно назначаются препараты холекальциферола и витаминные комплексы, которые препятствуют развитию остеопороза. Аносмия у больных не подлежит коррекции ввиду отсутствия эффективных методов терапии.

Для лечения бесплодия у женщин используется хорионический гонадотропин в комбинации гонадолиберином или менотропином, которые назначаются в импульсном режиме в течение нескольких лет. В периоде подготовки к беременности используются гормональная стимуляция овуляции, при этом вероятность физиологического зачатия составляет более 70%. У мужчин проводится заместительная терапия гонадолиберинами и тестостероном.

Хирургическое лечение

У взрослых мужчин с синдромом Кальмана и микропенисом возможно проведение хирургической коррекции — лигаментотомии, которая направлена на удлинение полового члена и улучшение сексуальной функции. При наличии врожденных аномалий развития лица выполняется их пластическая коррекция в соответствующие сроки. Лечение пороков сердца проводится кардиохирургами согласно действующим протоколам.

Прогноз и профилактика

Качество жизни пациентов зависит от формы синдрома Кальмана и степени тяжести его проявлений. Легкие и субклинические варианты заболевания имеют благоприятный прогноз, при гормональной коррекции удается достичь нормального полового развития и репродуктивной функции. Менее оптимистичный прогноз при тяжелой ольфактогенитальной дисплазии в сочетании с другими врожденными пороками. Ввиду сложности этиопатогенеза меры профилактики пока не разработаны.

1. Синдром Кальмана у мальчика 17 лет/ А.В. Бурлуцкая, О.Г. Коробкина, А.В. Статова// Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - №1.

2. Аспекты диагностики и терапии синдрома Кальмана у мальчика (случай из практики) / О.А. Оганова/ Медицинский совет. - 2013. - №1.

3. Kallmann syndrome / Dodé, Catherine, and Jean-Pierre Hardelin // European Journal of Human Genetics. - 2009. - №2.

4. Случай ольфактогенитальной дисплазии (синдрома Каллмана) у женщины / М.Б. Бабарина, А.В. Секинаева, Е.Н. Гиниятуллина, Л.Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. - 2006. №1.

Синдром Кальмана у мальчика 17 лет

Цель. Описать редкое наследственное заболевание — синдром Кальмана у мальчика 17 лет.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ анамнестических сведений, течения заболевания, лабораторных и инструментальных данных, а также проводимой терапии пациента 17 лет с синдромом Кальмана, который наблюдался в марте 2019 г. в гастроэнтерологическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница») г. Краснодара.

Результаты: Пациент К., 17 лет, поступил в гастроэнтерологическое отделение государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» министерства здравоохранения Краснодарского края в марте 2019 года с жалобами на слабость, тошноту, «голодные» боли в животе, сниженный аппетит. В результате обследования у ребенка выявлена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Однако при углубленном опросе выяснили, что мальчик отстает в физическом и половом развитии. В связи с чем потребовалось эндокринологическое обследование, в ходе которого выявлено: снижение концентрации половых гормонов относительно возрастной нормы (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, тестостерон), отставание костного возраста от паспортного, несоответствие размера яичек таковым для возраста пациента, гипоплазия обонятельных луковиц по данным МРТ головного мозга, нарушение обоняния I ст., наличие мутации в гене KAL1. Поставлен диагноз. Основной диагноз: синдром Кальмана, Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Осложнения: гипогонадотропный гипогонадизм.

Начато лечение: пролонгированные эфиры тестостерона для парентерального введения 250 мг с кратностью введения 1 раз в 3-4 недели. На фоне проводимой терапии спустя 6 месяцев наблюдалась положительная динамика: увеличение роста на 2 см, объема яичек на 3 мл, появление единичных волос у основания полового члена.

Заключение. Синдром Кальмана — редкая патология, основным проявлением которой является задержка полового развития и гипо- или аносмия. Необходимо обращать внимание на симптомы, детально обследовать больных, своевременно ставить диагноз и начинать терапию. Благодаря вовремя начатому гормональному лечению половое созревание происходит во всех случаях, что позволяет социально и психологически адаптировать таких детей.

Ключевые слова

Об авторах

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой педиатрии № 2,

ул. им. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар, 350063

ординатор 1-го года обучения кафедры педиатрии № 2,

площадь Победы, д. 1, г. Краснодар, 350007;

кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 2,

Список литературы

1. Кудабаева Х.И., Калжанова М.Ж., Абишева А.С., Ахметова Р.Б. Синдром Каллманна (ольфактогенитальная дисплазия) у женщин в практике врача-эндокринолога. Медицинский журнал Западного Казахстана. 2018; 1 (57): 58-62.

2. Maione L., Pala G., Bouvattier C., Trabado S., Papadakis G., Chanson P., Bouligand J., Pitteloud N., Dwyer A.A., Maghnie M., Young J. Congenital hypogonadotropic hypogonadism/Kallmann Syndrome is associated with statural gain in both men and women: a monocentric study. Eur. J. Endocrinol. 2019. PII: EJE-19-0537.R2. DOI: 10.1530/EJE-19-0537

3. Bry-Gauillard H., Larrat-Ledoux F., Levaillant J.M., Massin N., Maione L., Beau I., Binart N., Chanson P., Brailly-Tabard S., Hall J., Young J. Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Morphology in Women With Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism/Kallmann Syndrome: Effects of Recombinant Human FSH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(4): 1102-1111. DOI: 10.1210/jc.2016-3799

4. Alnæs M., Melle K.O. Kallmann syndrome. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2019; 139(17). DOI: 10.4045/tidsskr.19.0370

5. Laitinen E.M., Vaaralahti K., Tommiska J., Eklund E., Tervaniemi M., Valanne L., Raivio T. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet. J. Rare. Dis. 2011; 6: 41. DOI: 10.1186/1750-1172-6-41

6. Оганова О.А. Аспекты диагностики и терапии синдрома Кальмана у мальчика (случай из практики). Медицинский Совет. 2013; 1-1: 72-75. DOI: 10.21518/2079-701X-2013-1-1-72-75

7. Marhari H., Chahdi Ouazzani F.Z., Ouahabi H.E., Bouguenouch L. Kallmann-de Morsier syndrome: about 3 cases. Pan. Afr. Med. J. 2019; 33: 221. DOI: 10.11604/pamj.2019.33.221.11678

8. Swee D.S., Quinton R. Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2019; 10: 2042018819826889. DOI: 10.1177/2042018819826889

9. Soumya S.L., Cherian K.E., Kapoor N., Paul T.V. Reversible Kallmann Syndrome: Rare Yet Real. Indian. J. Endocrinol. Metab. 2019; 23(3): 382-383. DOI: 10.4103/ijem.IJEM_199_19

10. Iolascon G., Frizzi L., Bianco M., Gimigliano F., Palumbo V., Sinisi A. M., Sinisi A.A. Bone involvement in males with Kallmann disease. Aging. Clin. Exp. Res. 2015; 27 Suppl 1: S31-36. DOI: 10.1007/s40520-015-0421-5

Синдром Кальмана

МКБ-10: E23.0 — Гипопитуитаризм.

Синдром Калмана (Кальмана) представляет собой наследственную патологию. Эта патология характеризуется нарушением продукции в гипоталамусе рилизинг фактора, приводящему к снижению синтеза гонадотропина в гипофизе. Он регулирует функциональную активность половых желез.

Стаж работы 13 лет.

Статья проверена заместителем генерального директора, врачом акушер-гинекологом Дмитриевым Дмитрием Викторовичем.

Данная статья не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.

Причины патологии

Основной причиной болезни Калмана является генетический дефект в Х-хромосоме, при котором нарушается работа гипоталамуса. Эта аномалия передается от родителей детям, поэтому патология является наследственной.

Нарушение работы гипоталамуса при синдроме Калмана

Симптомы

Заболевание проявляется рядом клинических признаков, которые затрагивают не только репродуктивную систему человека, но и приводят к соматическим дефектам.

К ним относятся:

Евнухоидизм — недостаточное развитие вторичных половых признаков мужчины или женщины вследствие сниженной продукции половых гормонов.
Нарушение функционального состояния репродуктивной системы , заключающееся в отсутствии овуляции, менструации, а также наличии бесплодия.
Врожденные анатомические дефекты , при которых формируется неполное заращение твердого неба («волчья пасть»), верхней губы («заячья губа»).
Нарушение обоняния , вплоть до его полного отсутствия (гипоосмия или аносмия).
При выраженном генетическом дефекте нарушается цветовое восприятие ( «куриная слепота» ).
Повреждение черепа , асимметрия лица, полидактилия (шестипалость).

Симптомы заболевания у мужчин и женщин

Для достоверного выявления нарушения функционирования гипоталамуса проводится лабораторная диагностика, которая включает определение гонадотропина в крови, а также реакцию гипофиза на введение гонадолиберина (функциональный тест).

Способы диагностики

Как лечить синдром Кальмана?

Терапевтические мероприятия включают применение гонадотропинов (заместительная гормональная терапия). Обычно такое лечение синдрома Кальмана является длительным, оно продолжается до момента возрастного угасания функциональной активности репродуктивной системы.

Важно начать терапию как можно раньше. Это позволяет минимизировать ущерб репродуктивному здоровью. Вполне вероятно, что женщина, страдающая этим заболеванием, будет иметь детей при своевременно назначенном лечении. Для мужчины этот диагноз тоже не является гарантией бесплодия. При использовании заместительной терапии у него восстанавливается потенция и эрекция, нормализуется качество спермы.

У Вас есть вопросы? Получите квалифицированный ответ от ведущих специалистов клиники.

Читайте также: