Спектр активности антимикробных средств. Эффекты антимикробных препаратов.

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Антибиотикорезистентность — проблема, которая с каждым днём становится все острее. Штаммы бактерий к 20‑м годам XXI века выработали устойчивость практически ко всем существующим антибиотикам. Но все же есть препараты, которые могут быть эффективными в самых сложных случаях, когда все остальные антимикробные средства уже бессильны. Это — антибиотики резерва.

Три категории антибиотиков

Оптимизация использования противомикробных средств — ключевой приоритет глобальной стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью. С этой целью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) составила перечень антибиотиков, разделив их на группы в зависимости от приоритетности применения. 29 препаратов попали в категорию широкого использования — эти средства применяются в первую очередь при самых разных инфекционных болезнях. В группу наблюдения были включены антибактериальные препараты, в отношении которых существуют опасения как по поводу токсичности, так и в разрезе возможной антибиотикорезистентности. Эти средства рекомендованы в качестве первой и второй линии терапии по конкретным показаниям. Именно к этой категории отнесены макролиды (в том числе, очень широко применяющийся во время пандемии азитромицин), фторхинолоны, карбапенемы и гликопептиды [1].

И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Они должны быть доступны при необходимости, но их назначение возможно только в очень специфических клинических ситуациях, когда альтернативные средства потерпели неудачу или не могут быть использованы, например, при опасных для жизни инфекциях, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью [1]. Чтобы антибиотики резервной группы сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу.

Азтреонам

Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов. Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях.

Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2].

Характерная особенность препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме.

Основные показания к применению азетронама: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные.

Азтреонам не вызывает аллергических реакций у больных с непереносимостью других бета-лактамов, прежде всего пенициллинов и цефалоспоринов, а нежелательные эффекты при его применении встречаются менее, чем в 2 % случаев [2].

Цефалоспорины 4 и 5 поколений

В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.

Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3].

Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим средство сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтаролину свойственна хорошая переносимость: по данным исследований, общая частота прекращения лечения из‑за побочных эффектов составила 2,7 % по сравнению с 3,7 % в группе сравнения [5].

Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, который назначают в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].

Даптомицин

Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7].

Основные показания даптомицина: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. аureus. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии.

Фосфомицин

Это природный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия группы фосфорной кислоты, структурно не относящийся к каким‑либо классам антимикробных веществ. Оказывает воздействие на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана. Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны.

Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3-5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме. Для сравнения — бета-лактамные антибиотики работают не более 2 часов [9].

Спектр действия включает грамположительные и грамотрицательные бактерии и превосходит возможности антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой группы. Основное показание — лечение инфекций мочевыводящих путей, иногда применяют при инфекциях предстательной железы [9].

Оксазолидиноны

Препараты этой группы, в частности, тедизолид и линезолид, совершили революцию в терапии инфекций, полирезистентных к грамположительным возбудителям, включая MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки. Кроме того, оксазолидиноны активны в отношении многих анаэробов.

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий аналогичен таковому у ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения MRSA. Другими сопоставимыми по активности считаются гликопептидные антибиотики. Однако линезолид — единственный препарат, который можно принимать внутрь, перорально [10].

Механизм действия оксазолидионов основан на ингибировании синтеза бактериальных белков, приводящему либо к остановке роста возбудителя, либо к его гибели. Основное применение — кожные инфекции и пневмонии, хотя возможно назначение и при множестве других инфекций, включая лекарственно-устойчивый туберкулёз.

При краткосрочном использовании оксазолидиноны относительно безопасны. Применяются в любом возрасте, в том числе при заболеваниях почек [10].

Полимиксины

Группа полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Выделены ещё в конце 40‑х годов прошлого века, сегодня используются только два препарата этого класса: полимиксин В и полимиксин Е (колистин).

Механизм действия полимиксинов основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность распространяется только на грамотрицательную флору, причём полимиксины зачастую остаются высокоактивными в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных средств. Приобретённая бактериальная резистентность развивается медленно, обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов [11].

Препараты этой группы практически не всасываются при приёме внутрь. Используются в качестве антибиотиков «глубокого» резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами со множественной устойчивостью к препаратам других классов [11].

Общие побочные эффекты при инъекционном введении — нарушение функции почек, лихорадка, грибковые инфекции, анафилаксия. Внутримышечное введение может быть болезненным.

Тигециклин

Представитель нового класса антибиотиков — глицилциклинов, тигециклин имеет структурное сходство с тетрациклинами, однако, в отличие от них, способен преодолевать два основных механизма резистентности к последним. В связи с этим тигециклин обладает широким спектром антимикробной активности и высоким потенциалом эффективного использования.

Препарат оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке, но против некоторых возбудителей может действовать бактерицидно. Обратимо связывается с определённым участком 30S-субъединицы рибосом, прекращая таким образом присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [12].

Спектр активности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе устойчивые к другим классам антибиотиков, в том числе MRSA, а также атипичные микроорганизмы.

Основное показание к применению тигециклина — внебольничная пневмония, применяется и при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, осложнённых интраабдоминальных инфекциях, бактериемии. По данным клинических исследований, переносимость тигекциклина можно назвать удовлетворительной [12].

Антимикробные средства. Классификация антимикробных препаратов

По спектру активности антимикробные препараты делятся на: антибактериальные, антигрибковые и антипротозойные. Кроме того, все антимикробные средства делят на препараты узкого и широкого спектра действия.

К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамположительные микроорганизмы относятся, например, природные пенициллины, макролиды, линкомицин, фузидин, оксациллин, ванкомицин, цефалоспорины I поколения. К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамотрицательные палочки относятся полимиксины и монобактамы. К препаратам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, большинство полусинтетических пенициллинов, цефалоспорины начиная со 2 поколения, карбопенемы, фторхинолоны. Узкий спектр имеют антигрибковые препараты нистатин и леворин (только против кандиды), а широкий - клотримазол, миконазол, амфотерицин В.

По типу взаимодействия с микробной клеткой антимикробные препараты делятся на:

· бактерицидные - необратимо нарушают функции микробной клетки либо ее целостность, вызывая немедленную гибель микроорганизма, применяются при тяжелых инфекциях и у ослабленных больных,

· бактериостатические - обратимо блокируют репликацию или деление клетки, применяются при нетяжелых инфекциях у неослабленных больных.

По кислотоустойчивости антимикробные препараты классифицируются на:

· кислотоустойчивые - могут применяться перорально, например, феноксиметилпенициллин,

· кислотонеустойчивые - предназначены только для парентерального применения, например, бензилпенициллин.

В настоящее время используются следующие основные группы антимикробных препаратов для системного применения.

¨ Лактамные антибиотики

Лактамные антибиотики (табл. 9.2) из всех антимикробных препаратов наименее токсичны, так как, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, не имеют мишени в организме человека. Их применение при наличии чувствительности к ним возбудителей является предпочтительным. Наиболее широкий спектр действия среди лактамных антибиотиков имеют карбапенемы, они используются как препараты резерва - только при инфекциях, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам, а также при госпитальных и полимикробных инфекциях.

¨ Антибиотики других групп

Антибиотики других групп (табл. 9.3) имеют различные механизмы действия. Бактериостатические препараты нарушают этапы синтеза белка на рибосомах, бактерицидные - нарушают либо целостность цитоплазматической мембраны, либо процесс синтеза ДНК и РНК. В любом случае они имеют мишень в организме человека, поэтому по сравнению с лактамными препаратами более токсичны, и должны использоваться только при невозможности применения последних.

¨ Синтетические антибактериальные препараты

Синтетические антибактериальные препараты (табл. 9.4) также имеют различные механизмы действия: ингибирование ДНК-гиразы, нарушение включения ПАБК в ДГФК и т.д. Также рекомендуются к применению при невозможности использования лактамных антибиотиков.

¨ Побочные эффекты антимикробных препаратов,

их профилактика и лечение

Антимикробные препараты обладают целым рядом разнообразных побочных эффектов, некоторые из которых могут привести к тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу.

Аллергические реакции

Аллергические реакции могут иметь место при применении любого антимикробного препарата. Могут развиться аллергический дерматит, бронхоспазм, ринит, артрит, отек Квинке, анафилактический шок, васкулит, нефрит, волчаночноподобный синдром. Чаще всего они наблюдаются при применении пенициллинов и сульфаниламидов. У некоторых пациентов развивается перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины. Зачастую отмечаются аллергии на ванкомицин и сульфаниламиды. Очень редко дают аллергические реакции аминогликозиды и левомицетин.

Профилактике способствует тщательный сбор аллергологического анамнеза. Если пациент не может указать, на какие именно антибактериальные препараты в у него наблюдались аллергические реакции, перед введением антибиотиков необходимо выполнение проб. Развитие аллергии независимо от тяжести реакции требует немедленной отмены вызвавшего ее препарата. В последующем введение даже сходных по химической структуре антибиотиков (например, цефалоспоринов при аллергии на пенициллин) допускается только в случаях крайней необходимости. Лечение инфекции должно быть продолжено препаратами других групп. При тяжелых аллергических реакциях требуется внутривенное введение преднизолона и симпатомиметиков, инфузионная терапия. В нетяжелых случаях назначаются антигистаминные препараты.

Раздражающее действие на путях введения

При пероральном применении раздражающее действие может выражаться в диспепсических явлениях, при внутривенном введении - в развитии флебитов. Тромбофлебиты чаще всего вызывают цефалоспорины и гликопептиды.

Суперинфекция, в том числе дисбактериоз

Вероятность дисбактериоза зависит от широты спектра действия препарата. Наиболее часто возникающий кандидомикоз развивается при применении препаратов узкого спектра через неделю, при применении препаратов широкого спектра - уже от одной таблетки. Однако цефалоспорины относительно редко дают грибковую суперинфекцию. На 1 месте по частоте и тяжести вызываемого дисбактериоза находится линкомицин. Нарушения флоры при его применении могут принять характер псевдомембранозного колита - тяжелого заболевания кишечника, вызываемого клостридиями, сопровождающегося диареей, дегидратацией, электролитными нарушениями, и в отдельных случаях осложняющегося перфорацией толстой кишки. Гликопептиды тоже могут вызвать псевдомембранозный колит. Часто вызывают дисбактериоз тетрациклины, фторхинолоны, левомицетин.

Дисбактериоз требует отмены применявшегося препарата и длительного лечения эубиотиками после предварительной антимикробной терапии, которая проводится по результатам чувствительности микроорганизма, вызвавшего воспалительный процесс в кишечнике. Применяемые для лечения дисбактериоза антибиотики не должны оказывать влияния на нормальную кишечную аутофлору - бифидо- и лактобактерии. Однако при лечении псевдомембранозного колита используется метронидазол или, как альтернатива, ванкомицин. Необходима также коррекция водно-электролитных нарушений.

Нарушение толерантности к алкоголю - свойственно всем лактамным антибиотикам, метронидазолу, левомицетину. Проявляется появлением при одновременном употреблении алкоголя тошноты, рвоты, головокружения, тремора, потливости и падения артериального давления. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема алкоголя на весь период лечения антимикробным препаратом.

Органоспецифичные побочные эффекты для различных групп препаратов:

· Поражение системы крови и кроветворения - присущи левомицетину, реже линкосомидам, цефалоспоринам 1 поколения, сульфаниламидам, производным нитрофурана, фторхинолонам, гликопептидам. Проявляется апластической анемией, лейкопенией, тромбицитопенией. Необходима отмена препарата, в тяжелых случаях заместительная терапия. Геморрагический синдром может развиться при применении цефалоспоринов 2-3 поколения, нарушающих всасывание витамина К в кишечнике, антисинегнойных пенициллинов, нарушающих функции тромбоцитов, метронидазола, вытесняющего кумариновые антикоагулянты из связей с альбумином. Для лечения и профилактики используются препараты витамина К.

· Поражение печени - присущи тетрациклинам, которые блокируют ферментную систему гепатоцитов, а также оксациллину, азтреонаму, линкозаминам и сульфаниламидам. Холестаз и холестатический гепатит могут вызвать макролиды, цефтриаксон. Клиническими проявлениями служит повышение печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови. При необходимости применения гепатотоксических антимикробных средств более недели необходим лабораторный контроль перечисленных показателей. В случае повышения АСТ, АЛТ, билирубина, щелочной фосфатазы или глутамилтранспептидазы лечение должно быть продолжено препаратами других групп.

· Поражение костей и зубов характерны для тетрациклинов, растущих хрящей - для фторхинолонов.

· Поражение почек присуще аминогликозидам и полимиксинам, которые нарушают функции канальцев, сульфаниламидам, вызывающим кристаллурию, цефалоспоринам поколения, вызывающим альбуминурию, и ванкомицину. Предрасполагающими факторами являются старческий возраст, заболевания почек, гиповолемия и гипотензия. Поэтому при лечении данными препаратами необходима предварительная коррекция гиповолемии, контроль диуреза, подбор доз с учетом функции почек и массы ткла, Курс лечения должен быть коротким.

· Миокардит - побочный эффект левомицетина.

· Диспепсия, не являющаяся следствием дисбактериоза, характерна при применении макролидов, которые обладают прокинетическими свойствами.

· Различные поражения ЦНС развиваются от многих антимикробных препаратов. Наблюдаются:

- психозы при лечении левомицетином,

- парезы и периферические параличи при применении аминогликозидов и полимиксинов за счет их курареподобного действия (поэтому их нельзя применять одновременно с миорелаксантами),

- головная боль и центральная рвота при использовании сульфаниламидов и нитрофуранов,

- судороги и галлюцинации при использовании аминопенициллинов и цефалоспоринов в высоких дозах, являющиеся результатом антагонизма этих препаратов с ГАМК,

- судороги при применении имипенема,

- возбуждение при использовании фторхинолонов,

- менингизм при лечении тетрациклинами из-за увеличения ими продукции ликвора,

- нарушения зрения при лечении азтреонамом и левомицетином,

- периферическая нейропатия при применении изониазида, метронидазола, левомицетина.

· Поражение слуха и вестибулярные расстройства - побочный эффект аминогликозидов, более свойственный 1 поколению. Так как данный эффект связан с накоплением препаратов, длительность их применения не должна превышать 7 дней. Дополнительными факторами риска являются старческий возраст, почечная недостаточность и одновременное применение петлевых диуретиков. Обратимые изменения слуха вызывает ванкомицин. При появлении жалоб на снижение слуха, головокружение, тошноту, неустойчивость при ходьбе необходима замена антибиотика на препараты других групп.

· Поражения кожи в виде дерматита характерны для левомицетина. Тетрациклины и фторхинолоны вызывают фотосенсибилизацию. При лечении этими препаратами не назначаются физиотерапевтические процедуры, и следует избегать нахождения на солнце.

· Гипофункцию щитовидной железы вызывают сульфаниламиды.

· Тератогенность присуща тетрациклинам, фторхинолонам, сульфаниламидам.

· Возможен паралич дыхательной мускулатуры при быстром внутривенном введении линкомицина и кардиодепрессия при быстром внутривенном введении тетрациклинов.

· Электролитные нарушения вызывают антисинегнойные пенициллины. Особо опасно развитие гипокалиемии при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. При назначении данных препаратов необходим контроль ЭКГ и электролитов крови. При лечении используют инфузионно-корригирующую терапию и диуретики.

Микробиологическая диагностика

Эффективность микробиологической диагностики, абсолютно необходимой для рационального подбора антимикробной терапии, зависит от соблюдения правил забора, транспортировки и хранения исследуемого материала. Правила забора биологического материала включают:

- взятие материала из области, максимально приближенной к очагу инфекции,

- предотвращение контаминации другой микрофлорой.

Транспортировка материала должна с одной стороны обеспечить жизнеспособность бактерий, а с другой - предотвратить их размножение. Желательно, чтобы материал хранился до начала исследования при комнатной температуре и не более 2 часов. В настоящее время для забора и транспортировки материала используются специальные плотно закрывающиеся стерильные контейнеры и транспортные среды.

В не меньшей степени эффективность микробиологической диагностики зависит от грамотной интерпретации результатов. Считается, что выделение патогенных микроорганизмов даже в малых количествах всегда позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания. Условно патогенный микроорганизм считают возбудителем, если он выделяется из стерильных в норме сред организма или в большом количестве из сред, не характерных для его обитания. В противном случае он является представителем нормальной аутофлоры либо контаминирует исследуемый материал в процессе забора или исследования. Выделение малопатогенных бактерий из нехарактерных для их обитания областей в умеренных количествах свидетельствует о транслокации микроорганизмов, однако не позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания.

Гораздо сложнее бывает интерпретировать результаты микробиологического исследования при высевании нескольких видов микроорганизмов. В таких случаях ориентируются на количественное соотношение потенциальных возбудителей. Чаще значимыми в этиологии данного заболевания бывают 1-2 из них. Следует иметь в виду, что вероятность равной этиологической значимости более чем 3 различных видов микроорганизмов незначительна.

В основе лабораторных тестов на выработку грамотрицательными микроорганизмами БЛРС лежит чувствительность БЛРС к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. При этом, если микроорганизм семейства энтеробактерий оказывается резистентен к цефалоспоринам 3 поколения, а при добавлении к этим препаратам ингибиторов бета-лактамаз демонстрирует чувствительность, то данный штамм идентифицируется как БЛРС-продуцирующий.

Антибиотикотерапия должна быть направлена только на истинный возбудитель инфекции! Однако в большинстве стационаров микробиологические лаборатории не могут установить этиологию инфекции и чувствительность возбудителей к антимикробным препаратам в день поступления больного, поэтому неизбежным является первичное эмпирическое назначение антибиотиков. При этом учитываются особенности этиологии инфекций различных локализаций, характерные для данного лечебного учреждения. В связи с чем необходимы регулярные микробиологические исследования структуры инфекционных заболеваний и чувствительности их возбудителей к антибактериальным препаратам в каждом стационаре. Анализ результатов такого микробиологического мониторинга необходимо проводить ежемесячно.

Авелокс: Спектр антимикробной активности

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин.

Спектр антимикробной активности

Активность моксифлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов представлена в табл. 12.

МПК₉₀ моксифлоксацина для подавляющего большинства грамположительных микробов составляет менее 0,25 мг/л.

Таблица 12.
Активность in vitro моксифлоксацина (МПК₅₀ и МПК₉₀, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [49, в модификации]

Микроорганизмы

Staphylococcus aureus (MS, OS)

Staphylococcus aureus (MR, OS)

Staphylococcus aureus (MR, OR)

Staphylococcus spp KH (MS, OS)

Staphylococcus spp. KH (MS, OR)

Staphylococcus spp. KH (MR, OS)

Staphylococcus spp.KH (MR, OR)

Streptococcus spp. , бета-гемолитический

Streptococcus pneumoniae (PS)

Streptococcus pneumoniae (PI)

Streptococcus pneumoniae (PR)

Enterococcus spp. (VR)

Обозначения:
MS - чувствительные к метициллину;
MR - резистентные к метиииллину;
OS - чувствительные к офлоксацину (МПК 2 мг/л и ниже);
OR - резистентные к офлоксацину (МПК 4 мг/л и выше);
PS - чувствительные к пенициллину (МПК 0,06 мг/л и ниже);
PI - с промежуточной чувствительностью к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л);
PR - резистентные к пенициллину (МПК 2 мг/л и выше);
VR - резистентные к ванкомицину.

Препарат менее активен в отношении коагулазонегативных и золотистого стафилококков, резистентных к метициллину и оксаииллину, а также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Corynebacterium jeikeium, в отношении которых значение МПК₉₀ равнялось 2 мг/л и выше.

Хорошая активность моксифлоксацина проявлялась в отношении стрептококков - S.pneumoniae, S.pyogenes (данные приводятся ниже) и других стрептококков (стрептококков групп В, С, G, S.viridans, S.mitis, S.bovis, S.milleri).

Моксифлоксацин менее активен в отношении энтерококков: МПК₉₀ в отношении E.faecalis колебалась, по данным разных авторов, от 0,25 до 16 мг/л, в отношении Е.faecium - от 0,5 до 32 мг/л (в отношении чувствительных к ванкомицину штаммов - 16 мг/л, в отношении резистентных - >32 мг/л [92]).

Хорошая активность моксифлоксацина выявлена в отношении листерий (МПК₉₀ для Listeria spp и L.monocytogenes равнялись 0,5 мг/л) [64, 65, 92]. Моксифлоксацин и ампициллин обладали равной активностью в отношении Listeria monocytogenes (МПК 0,12 - 0,5 и 0,25 - 0,5 мг/л соответственно) [143]. По другим данным [103], моксифлоксацин был активнее ципрофлоксацина и ампициллина в отношении 60 штаммов L.monocytogenes, ингибируя рост 90% штаммов в концентрации 0,5 мг/л.

Моксифлоксацин проявляет активность в отношении Corynebacterium spp. (МПК₉₀ - 0,25 мг/л); препарат был менее активен в отношении Corynebacterium JK (2 мг/л).

По активности в отношении грамположительных микроорганизмов моксифлоксацин в 2-20 раз превосходил офлоксацин, один из наиболее активных in vitro фторхинолонов в отношении грамположительной микрофлоры [50].

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий представлена в табл. 13 и 14.

Таблица 13.
Активность in vitro (МПК₉₀, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамположительных бактерий [28, сводные данные, в модификации]

Микроорганизмы

МФЦ

ЦФЦ

ОФЦ

ЛФЦ

ЛМЦ

КФЦ

СФЦ

ТФЦ

ГФЦ

ГРЦ

Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин;
ЛФЦ - левофлоксацин;
ЛМЦ - ломефлоксацин;
КФЦ - клинафлоксацин;
СФЦ - спарфлоксацин;
ТФЦ - тровафлоксацин;
ГФЦ - гатифлоксацин;
ГРЦ - грепафлоксацин;
MSSA - S.aureus, чувствительные к метициллину;
MRSA - S.aureus, резистентные к метициллину;
MS - чувствительные к метициллину;
MR - резистентные к метициллину.

Таблица 14.
Активность in vitro (МПК₉₀, мг/л) моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении клинических штаммов грамположительных аэробов [79, в модификации]

Streptococcus pneumonias, чувствительные к ЦФЦ (1)

Streptococcus pneumoniae, резистентные к ЦФЦ (29)

Альфа-гемолитические стрептококки (20)

Бета-гемолитические стрептококки (40)

Streptococcus agalactiae (25)

Энтерококки, чувствительные к ЦФЦ (19)

Энтерококки, резистентные к ЦФЦ (24)

Staphylococcus aureus, чувствительные к ЦФЦ (39)

Staphylococcus aureus, резистентные к ЦФЦ (19)

Коагулазонегативные стафилококки, чувствительные к ЦФЦ (40)

Коагулазонегативные стафилококки, резистентные к ЦФЦ (15)

Staphylococcus saprophyticus (20)

Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин:
ГФЦ - гемифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ТФЦ - тровафлоксацин;
ГРЦ - грепафлоксацин;
КФЦ - клинафлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин.

Более подробные сведения об активности моксифлоксацина в отношении ряда грамположительных микробов, являющихся возбудителями инфекций дыхательных путей, приводятся ниже.

Моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов семейства Enterobacteriaceae; его активность была сопоставима с офлоксацином. По сводным данным [92], МПК₅₀ моксифлоксацина для подавляющего большинства микробов семейства Enterobacteriaceae составляли 0,015-0,25 мг/л, а МПК₉₀ - 0,06-0,25 мг/л (табл. 15). Сравнение активности моксифлоксацина с ципрофлоксацином и новыми фторхинолонами (гатифлоксацином, грепафлоксацином, левофлоксацином и тровафлоксацином) показало [14], что ципрофлоксацин является наиболее активным препаратом в отношении Enterobacteriaceae с колебаниями МПК₉₀ от < 0,15 до 2 мг/л; для многих видов семейства Enterobacteriaceae активность моксифлоксацина была близка к ципрофлоксацину и сопоставима с тровафлоксацином.

Таблица 15.
Активность in vitro моксифлоксацина (МПК₅₀ и МПК₉₀ мг/л) в отношении клинических штаммов Enterobacteriaceae и неферментируюших грамотрица-тельных бактерий [50, в модификации]

Klebsiella pneumonias (МПК офлоксацина 2 мг/л и ниже)

Ввиду малого количества штаммов приводятся колебания МПК (мг/л):
* 1 - >64 ;
** 0,12 - 4;
*** 0,06 - 16;
****0,06 - 32

Сравнительная активность моксифлоксацина с другими фторхинолонами в отношении грамотрииательных бактерий представлена в табл. 16.

Активность моксифлоксацина (МПК₉₀, мг/л) в отношении E.coli (0,1), P.vulgaris (0,2), E.cloacae (0,05) была сопоставима с активностью ципрофлоксацина, спарфлоксацина и левофлоксацина [107].

В отношении 60 штаммов Salmonella enterica МПК₉₀ моксифлоксацина равнялась 0,125 мг/л, немного уступая ципрофлоксацину (0,06 мг/л) [103].

Несколько более низкая активность моксифлоксацина выявлялась в отношении грамотрицательных неферментируюших бактерий: его активность была сопоставима с офлоксацином [14]. По обобщенным данным [92], различные виды Acinetobacter были более чувствительны к моксифлоксашшу (МПК₅₀ - 0,016 - 0,06 мг/л, МПК₉₀ - 0,016 - 0,25 мг/л), чем различные виды Pseudomonas (соответственно 0,016 - 4 и 0,5 - 128 мг/л), особенно P.aeruginosa (1 - 4 мг/л и 0 2 - >32 мг/л ). По другим сводным данным [28], МПК моксифлоксацина для P.aeruginosa (0,5 - 128 мг/л) были сопоставимы с гатифлоксацином, грепафлоксацином и уступали тровафлоксацину, клинафлоксацину.

Таблица 16.
Активность in vitro (МПК₉₀, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении Enterobacteriaceae [28, сводные данные, в модификации]

МПК₉₀ моксифлоксацина для Pseudomonas spp. (749 штаммов), Acinetobacter spp. (198) и S.maltophilia (67) равнялись соответственно >4; 0,5 и 1 мг/л; эти величины для ципрофлоксацина составляли >4 мг/л [116].

В отношении 154 штаммов S.maltophilia моксифлоксацин проявлял равную с тровафлоксацином, грепафлоксацином и спарфлоксацином активность (МПК₉₀ - 0,5 -1 мг/л), которая была значительно выше, чем других фторхинолонов и нефторированных хинолонов [141]. При изучении клинических штаммов S.maltophilia было показано, что наиболее активными препаратами были новые фторхинолоны (МПК₉₀ левофлоксацина, спарфлоксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина равнялась 1 мг/л, клинафлоксацина - 0,5 мг/л, ситафлокса-цина - 0,25 мг/л) и ко-тримоксазол (1 мг/л); число чувствительных штаммов составляло 92 -100%. Активность этих препаратов была существенно выше пенициллинов (включая «защищенные»), цефалоспоринов, тетрациклина, аминогликозидов (МПК₉₀ составляли >8 - >128 мг/л), число чувствительных штаммов к которым колебалось от 10 до 84% [128]. Более низкая активность новых фторхинолонов в отношении 326 клинических штаммов S.maltophilia получена в другом исследовании: МПК₉₀ левофлоксацина и гатифлоксацина равнялась 8 мг/л, спарфлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина - 4 мг/л, клинафлоксацина - 2 мг/л (число штаммов, которые ингибировались препаратами в концентрации 2 мг/л и ниже равнялось соответственно 73, 69, 81, 83, 84 и 95%) [148]. Моксифлоксацин был наиболее активным препаратом (МПК₉₀ - 2 мг/л) среди других антимикровных средств (ципрофлоксацин, цефтазидим, цефепим, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, котримоксазол, амикацин) в отношении S.maltophilia, выделенных из крови больных с гематологическими опухолями [142].

Хорошая активность моксифлоксацина в отношении Acinetobacter показана в сводных исследованиях [28]: МПК моксифлоксацина в отношении A.calcoaceticus были сопоставимы с тровафлоксацином, грепафлоксацином, клинафлоксацином и гатифлоксацином. Показаны различия в активности моксифлоксацина в отношении разных видов Acinetobacter: если для A.baumannii, A.anitratus, A.lwoffii МПК₉₀ равнялись соответственно 16, 32 и 2 мг/л, то для A.calcoaceticus -0,12 мг/л; отмечалась перекрестная резистентность к разным фторхинолонам [63].

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении неферментируюших грамотрицательных бактерий представлена в табл. 17.

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении многих других грамотрицательных бактерий (Neisseria, Campylobacter,Vibrio и др.) (табл. 18).

В отношении нейссерий все новые фторхинолоны проявляют сходную высокую активность [14].

При исследовании 50 штаммов N.meningitidis было показано, что МПК₉₀ новых фторхинолонов (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин, левофлоксацин) и ципрофлоксацина были ниже 0,001 мг/л, за исключением 6 штаммов, которые показали в 10-12 раз более низкую чувствительность к ципрофлоксацину; в отношении этих резистентных штаммов наиболее активным был клинафлоксацин (МПК 0,03 - 0,12 мг/л), затем следуют моксифлоксацин, тровафлоксацин (0,06 - 0,12) и левофлоксацин (0,25 -1) [58].

Таблица 17.
Активность in vitro (МПК₉₀ мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамотрицательных неферментируюших микроорганизмов [28, сводные данные, в модификации]

Фторхинолоны: Антимикробное действие

Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии (аэробные и анаэробные - грамположительные и грамотрицательные), микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие. В табл. 3 представлено в общем виде разделение микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к фторхинолонам. Следует отметить, что в ряде случаев наблюдаются значительные колебания в чувствительности в зависимости от свойств штамма микробов и свойств фторхинолонов. В табл. 4 представлены сводные данные по активности in vitro некоторых ранних фторхинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов и анаэробов.

Фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (наиболее выраженное действие в большинстве случаев оказывает ципрофлоксацин). Установлена высокая активность препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественнорезистентные штаммы; часто они бывают более активны in vitro, чем аминогликозиды и цефалоспорины. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis; значительно менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejunii, M.catarrhalis, Legionella spp. и др.), в том числе на H.influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу. P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам (наиболее активен ципроф-локсацин). B.cepacia, S.maltophilia, P.stutzeri менее чувствительны к препаратам, a P.pseudomallei обычно устойчива.

Таблица 3.
Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам [7]

Чувствительные (высокочувствительные, чувствительные, умеренно чувствительные): МП 4 мг/л и ниже

Устойчивые:
МП 4-32 мг/л

Высокоустойчивые:
МП > 32 мг/л

* Наиболее существенные различия в чувствительности штаммов в зависимости от химического строения фторхинолонов касаются Streptococcus spp. (в том числе S.pneumoniae), Clostridium spp., Bacteroides spp., Mycobacterium spp. Показана активность фторхинолонов в отношении некоторых представителей риккетсий, боррелии, лептоспир, плазмодий малярии, лямблий.

Таблица 4.
Антимикробная активность in vitro (МПК₉₀, мг/л) фторхинолонов [7, 9, 11,40,42,45,55,62]

Ципро-
флоксацин

Норфлок-
сацин

Офлок-
сацин

Пефлок-
сацин

Ломефлок-
сацин

Спарфлок-
сацин

Флерок-
сацин

Грамотрицательные бактерии

Грамположительные кокки

Стрептококки фупп А, С

Альфа- и негемолитические стрептококки

Микобактерии

Анаэробы

Хламидии и микоплазмы

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. На стафилококки препараты оказывают примерно одинаковое действие. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Только ципрофлоксацин и офлоксаиин активны в отношении большинства видов стрептококков (МПКдо - 2 мг/л и менее). S.pneumoniae и бета-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем альфа- и негемолитические стрептококки и энтерококки. В отношении грамположительных кокков (включая пневмококки) наиболее высокой активностью обладает спарфлоксаиин, на 1-3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторхинолонов.

Ципрофлоксацин обладает активностью в отношении различных микобактерий; другие препараты оказывают действие только на некоторые виды.

Фторхинолоны проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл, в отношении которых наиболее активным является спарфлоксаиин.

Большинство анаэробов (за исключением B.urealyticus), резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам.

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от других антимикробных препаратов. Мишенью действия фторхинолонов в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз - топоизомераза II бактерий (ДНК-гираза) и топоизомераза IV. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели (бактерицидный эффект). Следует подчеркнуть, что фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [3, 21, 22, 59, 62, 66].

Развитие резистентности

Резистентностъ бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10 -9 - 10 -11 ); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10 -7 . При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

В основном резистентность бактерий к фторхинолонам развивается по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. В этом случае резистентность развивается только в пределах класса хинолонов, и перекрестной резистентности к антимикробным препаратам других классов химических структур не развивается.

Другой механизм резистентности микробов к фторхинолонам связан с нарушением проницаемости внешней клеточной мембраны бактерий (в частности, с нарушением транспорта через пориновые каналы), в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку. С другой стороны, резистентность может быть связана с активацией белков выброса, которые приводят к выведенир фторхинолонов из клетки. При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды и др.), для которых также имеет значение нормальный транспорт в клетку или ускорение выведения из клетки.

Микроорганизмы с измененными ДНК-гиразой и нарушением транспортных систем клетки обладают истинной резистентностью к фторхинолонам [5].

Исследования последних лет свидетельствуют о появлении резистентных к фторхинолонам клинических штаммов микробов; частота выявления устойчивых штаммов увеличивается в зависимости от широты применения препаратов [15]. Отмечается перекрестная резистентность бактерий: микроорганизмы, устойчивые к фторхинолонам, могутбыть резистентны к другим антибактериальным препаратам, включая бета-лактамы [35]. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто отмечается у клинических штаммов P.aeruginosa и S.aureus, а также у C.freundii, S. Marcescens и редко - у K.pneumoniae[5,35]. В последние годы отмечено увеличение частоты внебольничных штаммов S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и другим ранним фторхинолонам.

Комбинированное действие

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина [49]. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [5].

Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:

Не навреди: противомикробные препараты

Primum non nocere — принцип, провозглашенный еще Гиппократом и сохраняющий актуальность на протяжении всей истории медицины. К сожалению, фармакотерапия и антибиотикотерапия в частности, соответствуют ему не всегда. И хотя современные пероральные антибактериальные препараты в целом имеют благоприятный профиль безопасности, побочных эффектов их применения всё же достаточно. Рассмотрим наиболее распространенные неблагоприятные реакции, связанные с приемом пероральных антибиотиков, разделив их на группы по характеру влияния на те или иные системы организма.

Первая группа — гематологические побочные эффекты

Лейкопения и тромбоцитопения могут развиваться при приеме бета-лактамных антибиотиков и сульфаметоксазола в сочетании с триметопримом. Именно антибиотикотерапия этими препаратами считается самой распространенной причиной развития изолированного снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов [1].

К бета-лактамным пероральным антибиотикам относятся пенициллины (амоксициллин, ампициллин) и цефалоспорины (цефалексин, цефиксим, цефподоксим, цефдиторен).

Анемия может быть связана с приемом различных антимикробных средств. Бета-лактамы могут вызывать аутоиммунную гемолитическую анемию. Очень опасный побочный эффект — гематологическая реакция на хлорамфеникол. На фоне его перорального (а также ректального, местного, внутримышечного, но не внутривенного) введения может возникать необратимая потенциально фатальная апластическая анемия, не связанная с дозой препарата. Поэтому лечение хлорамфениколом в идеале необходимо проводить под регулярным контролем картины крови [1].

Кровотечения — бета-лактамы способны увеличивать протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) за счет влияния на синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови [1].

Вторая группа — реакции гиперчувствительности

Довольно обширная группа побочных эффектов, вызванных гиперсенсибилизацией, которая включает целый ряд реакций.

Лекарственная лихорадка — повышение температуры тела, по времени совпадающее с применением препарата при отсутствии других условий для его возникновения. Основной признак лекарственной лихорадки — ее полное исчезновение после отмены препарата [2]. Этот эффект считается самой распространенной реакцией гиперчувствительности на фоне приема антибиотиков. На нее приходится от 10 до 15 % случаев лихорадки неизвестного происхождения в США. Реакция может возникать на фоне приема любых антибактериальных средств, но чаще с ней связаны бета-лактамы, сульфаниламиды и цефалоспорины [1].

Крапивница и ангиоотек (отек Квинке) — аллергические реакции немедленного типа. Чаще всего возникают на фоне применения бета-лактамов и сульфаметоксазола уже в течение нескольких часов после приема и быстро исчезают после отмены (как правило, не позже чем через 24 часа после манифестации). Хроническая крапивница может сохраняться после прекращения приема антибактериального ЛС, вызвавшего реакцию, на протяжении 6 недель и дольше [3].

Анафилаксия — острая, опасная для жизни реакция, которая развивается в течение 5-30 минут после применения препарата. Ее клиническая картина — кожный зуд, эритема, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмия [3]. Чаще всего анафилактические реакции развиваются при приеме бета-лактамных антибиотиков и ко-тримоксазола [1].

Сывороточноподобный синдром. Патогенез связан с образованием иммунных комплексов и последующей их фиксацией в органах-мишенях. Обычно развивается на 7-21‑е сутки от начала приема антибактериального препарата. Если пациент получал препарат раньше, первые проявления могут возникнуть уже через несколько часов. Классические симптомы: лихорадка, недомогание, крапивница, боль в суставах, увеличение и болезненность лимфоузлов, поражение внутренних органов. Часто разрешается самостоятельно после отмены антибактериального ЛС и последующего выведения из организма иммунных комплексов. Чаще всего развивается при приеме бета-лактамов и сульфаниламидов [3].

Макулопапулезная, или кореподобная, сыпь — позднее проявление лекарственной аллергии на антибактериальные средства. Проявляется симметричными высыпаниями в виде пятен и папул, которые имеют тенденцию к слиянию. Как правило, они возникают на конечностях или местах наибольшего давления в течение первой недели применения таких ЛС. Могут исчезать самостоятельно даже на фоне дальнейшей антибиотикотерапии. Сыпь не всегда возникает при повторном применении противомикробного препарата, который вызвал ее впервые. Тем не менее, при ее появлении рекомендуется отменить препарат. Макулопапулезная сыпь чаще появляется при приеме пенициллинов (в частности, ампициллина) и сульфаниламидов [3].

Реакции фоточувствительности. Известно, что некоторые антибактериальные препараты усиливают чувствительность кожи к развитию реакций после воздействия солнечного света за счет эффекта абсорбции ультрафиолетового излучения. При этом абсорбирующие ультрафиолет компоненты образуют свободные радикалы и медиаторы воспаления, что приводит к повреждению ткани, которое проявляется в виде боли и отечности, как при солнечном ожоге. Реакции фоточувствительности обычно развиваются при воздействии тетрациклина и спарфлоксацина, реже — на фоне приема доксициклина, а также фторхинолона ломефлоксацина.

Реакция фоточувствительности — один их немногих побочных эффектов, который можно предупредить. Для этого рекомендуется использовать солнцезащитные кремы и избегать действия прямых солнечных лучей во время антибиотикотерапии и в течение не менее 1 недели по ее окончании [1]. Клиентам с рецептами на антибактериальные средства, вызывающие реакции фоточувствительности, обязательно следует рассказать о необходимости защиты от влияния ультрафиолета. Также это дает возможность допродажи соответствующих косметических средств.

Третья группа — неврологические побочные эффекты

Антибактериальные препараты ответственны за широкий спектр неврологических неблагоприятных реакций.

Головная боль — распространенный побочный эффект ко-тримоксазола. Гораздо реже головная боль может возникать на фоне приема макролидов азитромицина и кларитромицина [1].

Все остальные неврологические побочные эффекты, включая судорожный синдром, нервно-мышечную блокаду, периферическую нейропатию, ототоксичность и другие, не свойственны пероральным антибиотикам.

Четвертая группа — желудочно-кишечные побочные эффекты

Одни из самых распространенных неблагоприятных реакций, возникающих на фоне приема антибактериальных препаратов, связаны с негативным влиянием на пищеварительную систему.

Тошнота и рвота

Эти эффекты наиболее выражены у антибиотиков группы макролидов. При приеме кларитромицина часто развивается рвота, тошнота, боль в области живота, диспепсия [4]. Есть данные о возникновении на фоне терапии кларитромицином металлического привкуса во рту [1]. Расстройство пищеварения могут вызывать также доксициклин и миноциклин при условии приема натощак. Во избежание неблагоприятных реакций их следует принимать во время еды [1].

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — появление неоформленного стула в сочетании с учащенной дефекацией в течение двух или более последовательных дней на фоне или в течение 8 недель после окончания приема антибактериальных средств [5]. Факторы риска развития этого побочного эффекта: индивидуальные особенности пациента и пожилой возраст. Важно отметить, что ААД не является инфекционной. Она обусловлена прямым или косвенным действием антибиотика на моторику кишечника или желчевыводящих путей. Еще одна причина ААД — нарушение количественного и/или качественного состава микрофлоры кишечника [5].

Антибактериальные препараты, которые чаще всего вызывают ААД: макролиды, бета-лактамы (в частности, амоксициллин, ампициллин) и сульфаниламиды [1, 5].

C. difficile-ассоциированная диарея — опасная неблагоприятная реакция, вызванная токсигенными штаммами Clostridium difficile. Это анаэробная грамположительная спорообразующая палочка, продуцирующая белковые экзотоксины. Передается бактерия фекально-оральным путем, часто в условиях лечебных учреждений. Факторы риска развития заболевания: пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, длительное пребывание в стационаре [5].

На фоне дисбиотических изменений в кишечнике, обусловленных приемом антибиотиков, Clostridium difficile колонизирует кишечник, вызывая тяжелую диарею с примесью слизи и крови. Заболевание может проявиться как во время лечения антибиотиками, так и спустя 6-8 недель после окончания антибиотикотерапии. Основные симптомы — водянистая диарея до 10-15 раз в сутки, боль в животе, лихорадка до 38-39°С. Лечение предусматривает в первую очередь отмену антибиотика и назначение активного в отношении Clostridium difficile противомикробного препарата [6].

Наиболее важный класс антибиотиков, связанный с развитием C. difficile-ассоциированной диареи, — бета-лактамы. Изредка эта неблагоприятная реакция появляется на фоне приема доксициклина [1].

Острый панкреатит — довольно редкая неблагоприятная реакция при приеме пероральных антибактериальных средств. Известны случаи его развития при приеме сульфаниламидов [1].

Пятая группа — побочные эффекты со стороны гепатобилиарного тракта

Обычно лекарственные поражения печени развиваются в период от 5 до 90 дней от начала приема препарата.

Факторы риска лекарственных повреждений печени [7]:

заболевания печени в анамнезе, в частности, цирроз;
пожилой возраст;
женский пол;
беременность;
одновременный прием нескольких лекарственных препаратов;
генетическая предрасположенность.

Клиническое течение может варьировать от временного повышения активности печеночных ферментов до печеночной недостаточности.

Временное (транзиторное) повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно на фоне применения бета-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены препарата. При длительном применении линкомицина, клиндамицина, а также фторхинолонов также может возникать повышение уровня печеночных ферментов [7].

Лекарственно-индуцированные гепатиты, как правило, возникают на фоне лечения противотуберкулезными препаратами, в частности изониазидом и рифампицином и их комбинацией. Тяжелый гепатотоксический гепатит, который медленно разрешается после отмены препарата, описан при применении цефалоспориновых антибиотиков [7].

Холестаз может возникать на фоне приема пенициллинов, эритромицинов, сульфаниламидов. Описаны реакции холестаза при применении амоксициллина клавуланата (но не амоксициллина — незащищенный антибиотик крайне редко служит причиной повреждения печени). При этом снижение или прекращение выведения желчи сохраняется длительное время.

Холестаз также может возникать на фоне лечения пероральными макролидами, в частности кларитромицином, джозамицином и спирамицином. Реакция развивается в течение 1-4 недель после начала приема препарата, проявляется болями в правом верхнем квадранте живота, иногда выраженными, а также лихорадкой, зудом и желтухой. Тяжелый холестатический гепатит может возникать на фоне применения азитромицина [7].

Шестая группа — разные побочные эффекты

На фоне приема антибиотиков группы макролидов, в частности эритромицина, может развиваться воспаление венозной стенки, флебит.

Еще одна неблагоприятная реакция антибактериальных препаратов — артропатия, проявляющаяся поражением суставного хряща. Этот побочный эффект длительное время связывали с применением фторхинолонов у детей и подростков. Однако негативное влияние этих антибактериальных препаратов на хрящевую ткань подтверждено только в исследованиях на животных. В ряде работ показано, что при применении фторхинолонов краткими курсами (от 2 до 4 недель) у детей не возникает дегенерации хряща или артропатии [1]. Тем не менее, в инструкциях по применению препаратов этого класса возраст до 18 лет по‑прежнему остается противопоказанием [4].

В заключение хочется подчеркнуть, что побочные эффекты антибактериальных препаратов наиболее корректно рассматривать индивидуально, а не как класс-эффекты конкретной группы. С учетом большого ассортимента пероральных антимикробных препаратов нет ничего зазорного в том, что первостольник, отпуская антибиотик, зачитает возможные неблагоприятные реакции из инструкции по применению. Хотя, безусловно, гораздо более впечатляющим будет, если фармспециалист сможет рассказать о них по памяти. Ведь что-что, а память у выпускников фармацевтических вузов и колледжей зачастую отличная.

Читайте также: