Спинномозговая жидкость при эпилепсии. Глутаминовая система и таурин при эпилепсии

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

При врождённых дефектах метаболизма большинство эпилепсий течёт как эпилептическая энцефалопатия. Одним из вариантов наследственной патологии, ассоциированной с дефектом метаболизма, является пиридоксин-зависимая эпилепсия.

Частым симптомом врождённых дефектов метаболизма в неонатальном и младенческом возрасте является эпилепсия. Она может быть и первым, и ведущим симптомом заболевания. При врождённых дефектах метаболизма большинство эпилепсий течёт как эпилептическая энцефалопатия.

Преимущественно ранняя миоклоническая энцефалопатия и миоклонии ассоциированы с врождёнными дефектами метаболизма, но эпилепсия может также проявляться инфантильными спазмами, с-мом Отахара, резистентными к лекарственной терапии неонатальными судорогами и фенотипом прогрессирующей миоклонус-эпилепсии. Одним из вариантов наследственной патологии, ассоциированной с дефектом метаболизма, является пиридоксин-зависимая эпилепсия.

Этиология её возникновения на биохимическом уровне до конца не установлена. Возможно, присутствуют мутации в структурном гене для декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ДГК), картированном на 2q. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу, распространённость составляет 1: 20 000 новорожденных.

Для Клинической картины характерно начало приступов в первые часы после рождения или первый год жизни, затем болезнь течёт как эпилептическая энцефалопатия. Течение заболевания острое. Иногда отмечаются судороги плода, а при родах выявляют окрашенные меконием густые воды, гипоксию плода или асфиксию при рождении. В классическом варианте это возбуждённый новорожденный с нарушением сна, аномальными движениями глаз, повторными фокальными моторными, а также генерализованными тоническими и миоклоническими приступами и инфантильными спазмами. В дальнейшем неврологические нарушения у пациентов включают гипервозбудимость, беспокойство, бессонницу, «стартл» - рефлексы на звуковые и тактильные раздражители, пронзительный высокий крик, мышечную гипотонию или гипертонию, отсутствие безусловных рефлексов, нарушение вскармливания и рвоту, вздутие живота, геморрагии в лёгких, требующих применения ИВЛ.

Для ЭЭГ характерны вспышки локальных или мультифокальных пик-волн, генерализованных пик-волн, участки высоковольтных медленных волн и гипсаритмию.

В диагностике применяется проба с пиридоксином, длящаяся несколько дней. При повторных и коротких приступах пиридоксин назначается перорально до 30 мг на 1 кг веса в сутки, эффект отмечается в сроки от 3-го до 7-го дня.

При тяжёлых приступах в виде статуса пиридоксин вводится внутривенно в суточной дозе от 20 до 100 мг на 1 кг веса. Эффект наступает в течение нескольких минут.

Для подтверждения диагноза проводится молекулярная диагностика с определением мутаций в гене ALDH7A1, кодирующим белок антиквитин.

Лечение Как правило, судороги плохо купируются антиконвульсантами, но прекращаются в течение нескольких минут при назначении пиридоксина парентерально, после чего в течение нескольких часов может отмечаться летаргия, отсутствие реакции на окружающее, тяжёлая гипотония с дальнейшим существенным улучшением клинического состояния. При прекращении терапии пиридоксином судороги возобновляются через несколько дней.

Суточная доза пиридоксина от 50 до 200 мг ( в 1 или 2 приема) предотвращает возникновение повторных приступов. Дозу по мере роста ребёнка можно не увеличивать, а постепенно снижать до 15-20 мг на 1 кг веса. Увеличение дозы оправдано во время инфекций. Части пациентов наряду с пиридоксином показано и совместное назначение противосудорожной терапии.

Использование аминокислотных композитов в лечении эпилепсии

Установлено, что в настоящее время основой эпилептических припадков является пусковой механизм носителя, который представляет собой группу нейронов с патофизиологическими свойствами, которые представляют собой эпилептический фокус. "Взрыв" эпилептической активности от фокуса с последующим развитием клинических проявлений заболевания свидетельствует о недостаточности защитных механизмов. Эпилептического очаг приобретает особенности строения. Значительные энергетические и нарушения наблюдаются вокруг фокуса, что приводит к повышенной проницаемости мембран и концентрации электролитов.

Нарушения в обмене аминокислот, в частности, глутаминовой кислоты (захватывающей посредника) и г-аминомасляной кислоты (ГАМК) (ингибирующего посредника) являются одними из важнейших звеньев этих нарушений. Их содержание, а также, содержание аспарагиновой кислоты, глицина, таурина и других колеблется в пределах 30-40% от нормального уровня. Концентрация аминокислот, которые непосредственно не участвуют в модуляции активности нейронов остается постоянной.

Целью нашего исследования было определить эффективность аминокислотных соединений при лечении больных эпилепсией с различными формами атак.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализировав лечение 55 больных эпилепсией. Были 26 мужчин и 29 женщин. Их возраст варьировался от 2 до 50 лет, преимущественно, от 11 до 30 лет. Продолжительность болезни была от нескольких месяцев до 10 лет и более. 28 пациентов страдали от обобщенных судорожных припадков, у 6 из них было отсутствие припадков и у 21 - смешанные судороги.

У некоторых пациентов приступы судорог были записаны в контексте органической церебральной патологии, умственной отсталости, олигофрении, и т.д.

У 7 больных наблюдались, а частичные припадки. Их частота была иной.

Все пациенты получали препараты, которые поднимали уровень ГАМК, одновременно уменьшая количество глутаминовой кислоты (АМИНОВИЛ, Trevit, Avit, ПРИМАВИТ) в индивидуальных доз в зависимости от возраста и частоты приступов.

Кроме того, компьютерная экспертиза мозга была проведена у 10 пациентов, ядерно-магнитным томографом проводили в 7, Эхо-ЭГ в 35 и экспертизы глазного дна в 28 субъектах.

Курс лечения продолжительностью на 4-6 недель. 45 пациентов завершили 1 курс, 9 пациентов 2 курса и 1 пациента 3 курса лечения. Одновременно с этим, все больные получали базовую традиционную противосудорожную терапию.

Лечение с учетом катамнеза, производит следующий эффект: у 25 пациентов уменьшилась частота приступов и у 5 больных они полностью прекратились. Во время лечения у 24 пациентов никаких приступов вообще не было отмечено пока только у 1 пациента их появление стали более частыми.

Данные ЭЭГ были наиболее убедительными: у 16 больных (из 24) на ЭЭГ регистрируются положительная динамика, которая выражается в пониженной эпилептической активности, нормализация корковых ритмов и т.д. Полное исчезновение эпилептических очагов наблюдалось у 4 больных. В то же время, у 7 пациентов ЭЭГ без изменений и только в 1 отрицательная динамика была найдена которая совпала с более частыми приступами.

Таким образом, применение соединений аминокислот в комплексной терапии эпилепсии производит существенный благоприятный эффект и может быть рекомендовано с одновременной коррекцией противосудорожных препаратов.

Симптоматическая эпилепсия (Эписиндром)

Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся повторяющимися время от времени эпизодами неконтролируемого возбуждения нейронов мозга, что проявляется в виде периодических, внезапно возникающих эпилептических припадков (приступов) разного характера.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Не менее одного припадка в течение жизни переносит 5% населения. Эпилептические припадки, возникающие в среднем и старшем возрасте чаще всего бывают спровоцированными различными заболеваниями и воздействием внешних факторов. При этом говорят о симптоматической эпилепсии или эписиндроме.

Наиболее частыми причинами симптоматических эпилептических припадков являются:

Объёмные образования нервной системы;
наследственные болезни обмена веществ;
алкогольная абстиненция;
инфекций нервной системы (менингоэнцефалит);
черепно-мозговой травмы (ушиб головного мозга, травматическая или спонтанная внутричерепная гематома);
длительное лишение сна и психологический стресс;
эклампсия;
инфаркт мозга, тромбоз венозного синуса;
гипервентиляция, мерцающий свет (при фоточувствительности).

В большинстве случаев источником информации о характере приступа у пациента являются его близкие, которые должны ответить на следующие вопросы, исключительно важные для постановки полного диагноза:

возраст появления эпилептических приступов;
характер приступов (положение головы, глаз, движения в конечностях, напряжение или расслабление всего тела, изменение цвета лица, величины зрачков):
начало приступа (внезапное, постепенное);
продолжительность приступа (секунды, минуты);
особенности поведения пациента перед началом и после окончания приступа (бодрствование, сон, беспокойство, раздражительность, возбудимость и т.д.);
возможные провоцирующие факторы (температура, недостаток сна, физическое переутомление, психологические стрессы, просмотр телевизора, яркий свет, компьютерные игры, менструация и т.д.);
время возникновения приступа (до или после пробуждения, днем, перед сном или после засыпания, ночью);
первая помощь, которая оказывалась больному при приступе (расстегивание тугой одежды, обеспечение проходимости дыхательных путей, поворот головы набок, предупреждение ушибов, травм, введение лекарственных препаратов и т.д.).

У большей части больных с эпилепсией приступы наступают внезапно и неожиданно. У некоторых больных за несколько часов перед приступом отмечаются нервозность, беспокойство, головокружение, головная боль.
Иногда перед приступом возникает аура. Аура (лат. "бриз", греч. "воздух") — часть приступа, предшествующая потере сознания, о которой больной помнит после его восстановления. Как правило, аура имеет очень кратковременный характер и продолжается всего несколько секунд. В зависимости от характера ощущений выделяют ауры соматосенсорные (ощущения онемения, покалывания, чувство невозможности движения в конечности), зрительные (внезапная кратковременная потеря зрения, вспышки света, фигуры, пятна разного цвета, образы людей, животных перед глазами, изменения восприятия формы и величины окружающих предметов и т.д.), слуховые (звон в ушах, скрежет, скрип, глухота), обонятельные (внезапно возникающие ощущения какого-либо запаха, преимущественно неприятного — гниения, горелой резины, серы и т.д.), вкусовые (ощущения какого-либо вкуса во рту — соленого, горького, кислого, сладкого), эпигастральные (ощущения "порхания бабочек", "взбивания сливок" в верхней части живота), психические (внезапно возникающее чувство страха, тревоги, ощущения уже испытанного в прошлом или никогда не испытанного ощущения).

Важным признаком ауры является ее повторяемость от приступа к приступу. Испытывая ауру, пациент знает, что за ней последует приступ, и старается в этот момент сесть или лечь, чтобы избежать падения или ушибов во время потери сознания. Врачу необходимо знать подробности о характере ощущений, которые испытывает больной во время ауры (период предвестников приступа), так как они указывают на область мозга, в которой начинается приступ.
Характер эпилептических приступов чрезвычайно разнообразен и для правильного диагноза необходимо четко рассказать врачу о том, как выглядят приступы. При этом большое значение имеет такой признак, как нарушение сознания в момент приступа. Состояние сознания человека с эпилепсией в момент приступа нередко интерпретируется неправильно. Так, если он во время приступа не отвечает на вопросы, родственники расценивают это как нарушение сознания. Вместе с тем, существуют приступы, сопровождающиеся остановкой речи при ясном сознании. Напротив, если пациент продолжает начатое действие или движение, близкие полагают, что сознание не нарушено. Однако возможность автоматических движений или действий не исключает нарушения сознания. Определение характера приступов имеет принципиальное значение для проведения адекватной противосудорожной терапии.

Генерализованные приступы — приступы, начальные клинические и электрофизиологические проявления которых свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс обоих полушарий мозга. Генерализованные эпилептические приступы характеризуются потерей сознания и могут протекать как с судорогами, так и без них.

Парциальные приступы — приступы, начальные клинические и электрофизиологические проявления которых свидетельствуют о вовлечении в патологоческий процесс одной или нескольких областей одного полушария мозга. Парциальныие эпилептические приступы подразделяются на простые и сложные. Простые парциальные приступы протекают при сохранном сознании, тогда как сложные парциальные приступы характеризуются его нарушением
Для подтвержения эпилептического характера расстройства сознания необходимо проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ), позволяющей регистрировать как нормальную, так и патологическую деятельность головного мозга. Электроэнцефалография - безопасный и доступный метод регистрации и оценки суммарной электрической активности мозга. Проведение ЭЭГ у пациента с приступами позволяет оценить характер приступов и эффективность терапии.
На ЭЭГ, записанной во время приступа, отчетливо видно, в каких именно отделах мозга возникает эпилептический приступ и как он распространяется. При эффективной противосудорожной терапии, как правило, отмечается значительное уменьшение или исчезновение эпилептических изменений на ЭЭГ и исчезновение эпипароксизмов.

ЭЭГ регистрируется в период бодрствования, при необходимости — во сне, в межприступном периоде и в момент приступа. Наиболее информативной является запись ЭЭГ во время приступа. В силу своей безопасности и безболезненности, ЭЭГ можно проводить повторно и так часто, как это рекомендует врач. В настоящее время наиболее информативной методикой для определения характера приступа является одновременная видеозапись приступа и регистрация ЭЭГ. Данная методика получила название ЭЭГ- водеомониторинга.

Нейровизуализационные исследования (компьютерная томография головного мозга, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная тография головного мозга) проводятся для поиска структурных изменений в мозге (порок развития, опухоль, травма), которые могут быть причиной развития эписиндрома. Иногда обнаруживаются изменения, характерные для определенных заболеваний, сочетающихся с эпилепсией, например, туберозного склероза, цитомегалии, токсоплазмоза. В отдельных случаях причиной судорог являются наследственная патология, болезни обмена веществ, при которых необходимы дополнительные исследования.
Несмотря на применение самых современных методов исследования, далеко не всегда удается найти причину эписиндрома. Тем не менее, данный факт не должен вызывать у родственников сомнений в диагнозе и необходимости длительного лечения.

Несвоевременно начатое и неадекватное лечение эпилепсии в несколько раз увеличивает ее резистентность и может привести к социально-бытовой дезадаптации пациента.

Биомаркеры эпилепсии ( продолжение)

Термин "биомаркер" означает "объективно измеренную характеристику" нормального или патологического биологического процесса, например , такую как уровень сахара в крови при диабете или специфический для простаты антиген при раке предстательной железы.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (США) определяет суррогатный маркер как «… лабораторное измерение или физический признак, который используется в терапевтических испытаниях в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая является прямой мерой того, как пациент себя "чувствует, функционирует или выживает, и, как ожидается, предскажет эффект терапии". Следовательно, суррогатные маркеры, которые исключают необходимость ожидания спонтанных эпилептических припадков, могут не только сократить время и затраты, необходимые для клинических испытаний, но также и риски для субъектов, судорожные приступы которых могут привести к серьезным травмам или смерти.

Этиология и патогенез эпилепсии и спонтанных рецидивов припадков являются биопсихосоциальными и многофакторными. Порог приступа , который является динамической концепцией, обычно изменяется со временем ; например, порог судорог может зависеть от суточного цикла ( циркадианного ритма) , а у женщин - от менструального цикла. Современные противосудорожные препараты повышают порог судорог и, следовательно, снижают вероятность их возникновения.

Эпилептогенные аномалии ( очаги) могут быть обусловлены генетическими , функциональными ( биохимическими, биофизическими и др.) и структурными изменениями , а их выявление может привести к целенаправленной терапии. Несколько провоцирующих факторов способных провоцировать возникновения эпилептических припадков. . Когда эти провоцирующие факторы очевидны, например , такие как мерцание света у человека с светочувствительной эпилепсией, избегание ( исключение ) этих факкторов является важным аспектом общего подхода к терапии больного эпилепсии.

Выявление и правильная оценка биомаркеров эпилептогенеза, развития эпилепсии и иктогенеза, склонности к возникновению спонтанных припадков, может предсказать течение эпилепсии; выявить наличие и выраженность поражения ткани, способной вызвать спонтанные припадки; измерять степень активности патологического процесса; и определить наличие и причины фармакорезистентности. Теоретически, биомаркеры, поскольку они касаются звеньев патогенеза могут способствовать разработке эффективных методов профилактики и терапии эпилепсии, ее обратного развития эпилепсии и, возможно, даже излечению от этого нейропсихиатрического расстройства.

Эпилептогенные механизмы предположительно реализуются в каскаде. Предположительно, некоторые или все эти механизмы возникают во время определенных "окон времени", в то время как другие сохраняются неопределенно долго. Эти эпилептогенные механизмы по определению приводят к снижению порога судорог до тех пор, пока судороги не возникают в ответ на действие провоцирующих факторов. Также вероятно, что эпилептические припадки возникают в результате случайных изменений в "очаге" эпилепсии, по крайней мере , у некоторых пациентов. Когда эпилепсия прогрессирует, порог судорог уменьшается, что приводит к более тяжелым приступам и с более высокой частотой.

В случае эпилепсии биомаркеры могут варьировать от визуализации и электрофизиологических измерений до изменений в экспрессии генов и метаболитов в крови или тканях. Ключ в том, что их наличие или уровни коррелируют с определенным аспектом заболевания. Главная цель исследователя - выявить полный спектр или спектр возможных биомаркеров, которые являются надежными и в высокой степени предсказывают как будет развивать эпилепсию. Важным моментом также является то, является ли биомаркер инвазивным или неинвазивным. В то время как анализ спинномозговой жидкости может быть очень информативным, получение спинномозговой жидкости является инвазивной процедурой, которая может значительно ограничить ее использование в клинических испытаниях. Вместо этого более приемлемым будет биомаркер с высокой прогностической степенью , например , результаты магнитно-резонансная томографии (МРТ) или электроэнцефалографии (ЭЭГ). Как говорилось выше, критическим моментом ( "звездным часом" ) для биомаркера является его информативное «окно», когда биомаркер максимально выражен по отношению к заболеванию. Например, в случае эпилептогенеза важно знать, когда после травмы головы или инсульта впервые появляется биомаркер и как долго он сохраняется. После того, как диагноз эпилепсии установлен, и у пациента периодически возникают припадки, важно знать, как изменяется биомаркер в преиктальном, иктальном, постиктальном и интерикатльным состояниях. Другими соображениями врача , которые могут модулировать уровни биомаркеров, являются состояния, о которых известно, что они модулируют судороги, такие как сон или бодрствование, а также возраст и пол.

Биоэлектрическая активность, паттерны которой являются потенциальными биомаркерами эпилептогенеза и эпилепсии, включают синхронное включение нейронов, проявляющихся в виде эпилптиформных комплексов , пиков, высокочастотных колебаний и аномальных изменений фона, в частности, таких как «замедление» активности. В то время как некоторые формы волны, такие как высокочастотные колебания, в настоящее время обнаруживаются с помощью инвазивных записей , появляются и неинвазивные подходы благодаря достижениям в области ЭЭГ, магнитоэнцефалографии (МЭГ) или функциональные методы МРТ.

В любом случае желательно найти визуальные ( нейровизуализация ) биомаркер, который может надежно идентифицировать эпилептогенную аномалию или очаг эпилепсии. В дополнение к МРТ-измерениям структуры, функциональной визуализации, такой как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), включая ПЭТ-альфа-метил-триптофан (АМТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и фМРТ также могут быть полезны для измерения степени эпилептогенности патологического очага. Геномика, протеомика и метаболомика, позволяют наблюдать за тысячами различных молекулярных образований в одном биологическом образце, что позволяет выявлять специфические биомаркеры эпилепсии. Поскольку пациенты с рефрактерной эпилепсией с медицинской точки зрения подвергаются хирургической резекции эпилептогенной области, эпилепсия на самом деле является одним из немногих нарушений головного мозга, при которых для таких исследований доступны свежие ткани головного мозга человека. Недостатком здесь является то, что на момент удаления ткани заболевание уже полностью установлено. Однако в моделях эпилепсии на животных ткани головного мозга можно собирать из данной модели эпилепсии в разные моменты времени, что позволяет исследовать эпилептогенез на разных стадиях болезни. В дополнение к гомогенизации тканей и исследованию уровней рибонуклеиновой кислоты (РНК), белков и метаболитов пространственно ограниченные маркеры различных патологических процессов, выявленных гистологическим окрашиванием, также могут служить биомаркерами. Такие патологические процессы были неоднократно описаны и включают потерю нейронов, глиоз, воспаление, изменения гематоэнцефалического барьера, ангиогенез, нейрогенез, прорастание аксонов и синаптическую реорганизацию.

Аутоиммунная эпилепсия

Эпилепсией страдает приблизительно от 0,5% до 1,0% населения мира. Этиология значительной части случаев остается неизвестной . В последнее время роль аутоиммунитета при эпилепсии была подчеркнута многочисленными исследованиями . Кроме того, в последней классификации эпилепсии 2017 года Международная противоэпилептическая лига (ILAE) признала аутоиммунную эпилепсию отдельным заболеванием.

Связь между эпилепсией и нейровоспалением при таких синдромах, как энцефалит Расмуссена, обсуждалась на протяжении десятилетий. Кроме того, в 1960-х годах были описаны первые случаи паранеопластического лимбического энцефалита, ассоциированного с эпилепсией.

Эпидемиология аутоиммунной эпилепсии

Истинная частота аутоиммунной эпилепсии остается неизвестной. Отсутствуют популяционные исследования, в которых бы оценивалась заболеваемость и распространенность аутоиммунной эпилепсии с поправкой на возраст и пол. Недавнее популяционное исследование в округе Олмстед, штат Миннесота, показало, что заболеваемость и распространенность аутоиммунного энцефалита составляет 0,8/100 000 человеко-лет и 13,7/100 000 человек соответственно. Интересно, что в последнее десятилетие наблюдалось значительное увеличение заболеваемости аутоиммунным энцефалитом, при этом возросшее распознавание нейральных специфических антител способствовало диагностике определенного аутоиммунного энцефалита. Однако только в подмножестве случаев в этом исследовании эпилепсия была частью их аутоиммунного синдрома. Кроме того, отбор случаев основывался на предложенных диагностических критериях аутоиммунного энцефалита , и пациенты с эпилепсией без когнитивных нарушений были исключены. В проспективном исследовании, проводимом в больнице, сообщалось, что 20% взрослых пациентов с эпилепсией неизвестной этиологии были серопозитивными в отношении нейральных специфических антител, связанных с аутоиммунной эпилепсией или энцефалопатией . Однако была четкая разница в специфичности нейральных специфических антител, обнаруженных у пациентов с впервые возникшей и хронической эпилепсией. Богатый лейцином белок 1, инактивированный глиомой (LGI1), и N-метил- dИммуноглобулин G (IgG) рецептора аспартата (NMDA-R) был обнаружен при впервые возникших эпилепсиях, тогда как при хронических эпилепсиях была более высокая доля декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 (GAD65) IgG. Другое ретроспективное исследование, проведенное в Великобритании, также оценило частоту нейроспецифических антител в 15% среди пациентов без генетической, структурной или метаболической этиологии эпилепсии. По оценкам, эпилепсии неизвестной этиологии составляют одну треть всех эпилепсий среди взрослых. Таким образом, частота аутоиммунных эпилепсий, основанная на этих исследованиях, может составлять от 5 до 7% всех эпилепсий, по крайней мере, у взрослых. Частота аутоантител при детской эпилепсии более неясна. Исследования, проведенные в Европе и Австралии, показали наличие аутоантител примерно у 10% детей с впервые выявленной эпилепсией.

Патогенез аутоиммунной эпилепсии

Инфекция является еще одним потенциальным триггером аутоиммунного неврологического синдрома . Были постулированы различные механизмы, включая молекулярную мимикрию, распространение эпитопов и активацию свидетеля. Сходство структур и/или аминокислотных последовательностей между патогеном и собственным антигеном, приводящее к перекрестно-реактивному иммунному ответу, является основой для молекулярной мимикрии. Во-вторых, повреждение клеток инфекцией может привести к высвобождению предполагаемого аутоантигена, вызывая аутоиммунный ответ. В-третьих, инфекция может привести к активации аутореактивных лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, что приводит к иммунному ответу против собственных антигенов. Примером инфекционного триггера, приводящего к аутоиммунитету, является ассоциация энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, и энцефалита NMDA-R.

Аутоантигены можно разделить на основе их клеточной локализации на клеточную поверхность или внутриклеточные эпитопы. Некоторые антитела клеточной поверхности играют непосредственную патогенную роль. И антитела LGI1, и антитела NMDA-R являются двумя такими примерами, которые нацелены на внеклеточные эпитопы. Было постулировано, что LGI1 IgG вызывает патогенный эффект дефицита ионных каналов. LGI1 IgG приводит к нарушению взаимодействия LGI1-ADAM22, что снижает функцию синаптического рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), впоследствии нарушая приток кальция . С другой стороны, NMDA-R IgG связывается с областью субъединицы GluN1 NMDA-R. Это нарушает взаимодействие между NMDAR и рецептором эфрина типа B2 и инициирует интернализацию NMDA-R, способствуя дисфункции нейронов. Процесс интернализации обратим, и хорошее восстановление было продемонстрировано при удалении NMDA-R IgG. Антитела против внутриклеточных аутоантигенов, таких как анти-Hu или анти-Yo, являются суррогатными биомаркерами; повреждение нейронов связано с реакцией цитотоксических Т-клеток CD8+. Эти антитела и нейротоксические Т-клетки могут иметь одну и ту же специфичность аутоантигена, например, паранеопластический синдром Ant-Yo (CDR2).

Эпитопы клеточной поверхности

N-метил- d - аспартат-рецепторный (NMDA-R) энцефалит обычно поражает молодых женщин со средним возрастом 22 года (диапазон от 2 месяцев до 85 лет) . Клиническая картина обычно начинается с продромального периода головной боли или лихорадки, за которыми следуют психические расстройства, включая бред, галлюцинации, маниакальные эпизоды, чередующиеся эпизоды крайнего возбуждения и кататонии. Затем у пациентов развиваются судороги, энцефалопатия, оральная дискинезия, хореоатетоз и вегетативная дисфункция . Судороги при NMDA-R-энцефалите обычно представляют собой фокальные немоторные приступы, которые могут прогрессировать до рефрактерного эпилептического статуса . При отсутствии лечения пациенты переходят в коматозное состояние.

Примерно у половины пациентов можно выявить триггер. Двумя основными триггерами являются наличие тератомы яичника и энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ) в анамнезе. Сообщалось, что примерно две трети взрослых женщин в возрасте от 18 до 45 лет с NMDA-R-энцефалитом имеют тератому яичников . Однако наличие этой опухоли крайне редко встречается у детей младше 12 лет или пожилых людей (≥ 45 лет) . Кроме того, проспективная оценка пациентов с ВПГ-энцефалитом показала, что в 17% этих случаев во время последующего наблюдения развился NMDA-R-энцефалит. Три дополнительных пациента в этой когорте были положительными по NMDA-R IgG без каких-либо клинических признаков аутоиммунного энцефалита при последующем обследовании. Недавние исследования человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) при энцефалите NMDA-R продемонстрировали слабую связь пациентов с взрослыми пациентами с аллелем I главного комплекса гистосовместимости (MHC)

Богатый лейцином глиома - инактивированный белок -1 IgG

LGI1 IgG обычно ассоциируется с судорогами и нарушениями памяти, как правило, у пожилых пациентов (старше 40 лет). Однако также было описано несколько случаев у детей . Одним из характерных фенотипов, описанных среди взрослых пациентов, являются фацио-плечевые дистонические приступы. Это кратковременные фокальные дистонические моторные приступы, возникающие несколько раз в сутки. У них есть характерное стереотипное сокращение лица, рук и ног . Другой характерной семиологией судорог являются эпизоды односторонней пилоэрекции. Совсем недавно приступы пароксизмального головокружения также были описаны у части пациентов . Эти «приступы головокружения» или «выход из тела» могут предшествовать энцефалопатии на срок от 2 до 12 месяцев.

HLA-анализ энцефалита LGI1 показал сильную связь с 27 однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в области HLA-II и гаплотипами MHC класса II DRB1*07:01, DQA1*02:01 и DQB1*02:02. Меньшая часть (~ 2%) пациентов с антителами к комплексу потенциалзависимых калиевых каналов (VGKCc) имеют сосуществующие CASPR-2 IgG. Среди этих пациентов чаще встречается поражение периферической нервной системы (нейромиотония, миокимия или дизавтономия). Однако у значительной части пациентов, особенно пожилых, могут быть сопутствующие эпилепсия или энцефалит. VGKCc IgG в отсутствие серопозитивности LGI1 и/или CASPR-2 IgG не может быть специфическим биомаркером аутоиммунитета.

Клиническая картина аутоиммунной эпилепсии

Пациенты с аутоиммунной эпилепсией обычно имеют новое начало рефрактерных припадков с одним или несколькими сопутствующими признаками аутоиммунного энцефалита, включая подострый прогрессирующий спад когнитивных функций, психопатологические симптомы, вирусную продромальную стадию, вегетативную дисфункцию, воспалительный ЦСЖ, онкологическую ассоциацию или изменения на МРТ головного мозга, характерные для аутоиммунного энцефалита. Оптимальный отбор пациентов на основе их клинических характеристик для оценки нейроспецифических антител имеет решающее значение.

Прогнозирование специфичности нейральных аутоантител на основе клинических характеристик может быть затруднено из-за перекрывающихся признаков, одним из исключений является фацио-плечевой дистонический приступ, который является патогномоничным для LGI1 IgG. Следовательно, необходимо исследовать как сыворотку, так и спинномозговую жидкость, чтобы избежать ложноотрицательных и ложноположительных результатов теста. В частности, тестирование NMDA-R IgG и глиального фибриллярного кислого белка IgG является более чувствительным и специфичным в ЦСЖ . Кроме того, обнаружение GAD65 IgG в спинномозговой жидкости (даже в низких титрах) подтверждает неврологический аутоиммунитет, но низкие титры GAD65 IgG в сыворотке могут быть неспецифическими. Принимая во внимание, что ЦСЖ менее чувствителен, чем сыворотка, при обнаружении LGI1 или контактин-ассоциированного белка-подобного 2 (CASPR-2) IgG. В связи с этим можно использовать предикативную модель (распространенность антител при эпилепсии и энцефалопатии [APE2]), основанную на клинических особенностях и начальной неврологической оценке . Кроме того, для ведения этих пациентов можно также использовать систему оценки для прогнозирования благоприятного ответа на начальную иммунотерапию (оценка ответа на иммунотерапию при эпилепсии и энцефалопатии [RITE2]). Для прогнозирования серопозитивности на нейроспецифические антитела показатель APE2 ≥ 4 у пациентов с эпилепсией неизвестной этиологии имеет чувствительность и специфичность 98% и 85% соответственно. Оценка APE2 ≥ 7 имела специфичность 100% для аутоиммунной этиологии эпилепсии. Для пациентов, получающих иммунотерапию первой линии, показатель RITE2 ≥ 7 имеет чувствительность и специфичность 88% и 84% соответственно.

С использованием оценки APE2, сывороточного статуса нейральных специфических антител и пробной иммунотерапии был предложен диагностический критерий аутоиммунной эпилепсии . Пациенты были классифицированы как «определенная аутоиммунная эпилепсия», «вероятная аутоиммунная эпилепсия» или «возможная аутоиммунная эпилепсия». Все пациенты с эпилепсией неизвестной этиологии и оценкой APE2 ≥ 4 должны пройти оценку аутоантител. Если нейроспецифические антитела, клинически подтвержденные как связанные с аутоиммунной эпилепсией, положительны, эти случаи соответствуют критериям «определенной аутоиммунной эпилепсии». Для пациентов с эпилепсией неизвестной этиологии, несмотря на тщательное обследование и отрицательную оценку аутоантител, у которых оценка по шкале APE2 ≥ 4, следует рассмотреть возможность диагностического исследования иммунотерапии. Положительный ответ на исследование иммунотерапии (определяемый как > 50% снижение частоты приступов после иммунотерапии) или оценка по шкале APE2 ≥ 7 независимо от исхода исследования иммунотерапии (из-за более высокой специфичности в отношении аутоиммунной этиологии) подтверждает диагноз «вероятная аутоиммунная эпилепсия».

Диагностика аутоиммунной эпилепсии

Выявление иммуноопосредованной эпилепсии имеет решающее значение, поскольку раннее начало иммунотерапии связано с благоприятным клиническим исходом. Диагностика аутоиммунных эпилепсий в большинстве случаев основывается на их клинических характеристиках, результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ) и анализе спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Иногда пробная иммунотерапия используется для двойной цели диагностики и лечения, особенно в серонегативных случаях. За последние несколько десятилетий были обнаружены множественные нейральные аутоантитела, нацеленные на клеточную поверхность или внутриклеточные антигены, связанные с эпилепсией и/или энцефалопатией. Вероятно, в ближайшие годы будет обнаружено гораздо больше биомаркеров со специфическими клиническими и/или онкологическими ассоциациями . Эти открытия биомаркеров, вероятно, будут ускорены с оптимизацией секвенирования иммунопреципитации фагов (PhIP-Seq), масс-спектрометрии иммунопреципитации и методов белковых микрочипов.

Границы аутоиммунной эпилепсии значительно расширились за последние несколько десятилетий благодаря открытию нескольких нейронных аутоантител и улучшению понимания механизмов этих иммуноопосредованных синдромов. Доказано, что значительная часть пациентов с эпилепсией неизвестной этиологии имеет аутоиммунную природу. Большинство пациентов с аутоиммунной эпилепсией обычно имеют впервые возникшие рефрактерные припадки наряду с подострым прогрессирующим снижением когнитивных функций и изменением поведения и другими нарушениями психической сферы . Нервные специфические антитела, обычно связанные с аутоиммунной эпилепсией, включают богатый лейцином белок 1, инактивированный глиомой (LGI1), N-метил- d-рецептор аспартата (NMDA-R) и декарбоксилаза глутаминовой кислоты 65 (GAD65) IgG. Диагностика этих случаев зависит от выявления клинического синдрома и дополнительных исследований, включая оценку аутоантител. Прогностические модели (распространенность антител при эпилепсии и энцефалопатии [APE2] и оценка ответа на иммунотерапию при эпилепсии и энцефалопатии [RITE2]), основанные на клинических особенностях и начальной неврологической оценке, могут использоваться для отбора случаев для оценки и лечения аутоиммунной эпилепсии.

Электроэнцефалография при аутоиммунной эпилепсии

МРТ при аутоиммунной эпилепсии

МРТ головного мозга обычно проводится как часть первоначального диагностического обследования при впервые возникшей эпилепсии или энцефалите. Рентгенологические признаки, которые могут свидетельствовать об аутоиммунном энцефалите, включают гиперинтенсивность T2/FLAIR, ограниченную одной или обеими медиальными височными долями , или мультифокальная гиперинтенсивность T2/FLAIR в сером веществе, белом веществе или в обоих случаях, совместимых с демиелинизацией или воспалением . Однако МРТ может быть нормальной, особенно на ранних стадиях заболевания . МРТ головного мозга также предоставляет ценную информацию о дифференциальной диагностике впервые возникшей эпилепсии, такой как опухоли головного мозга, абсцесс головного мозга, нейросаркоидоз и другие воспалительные и инфекционные этиологии. Объемный МРТ-анализ показал, что динамическое увеличение миндалины может быть ранним радиологическим биомаркером аутоиммунной эпилепсии у пациентов .

Лечение аутоиммунной эпилепсии

Лечение пациентов с аутоиммунной эпилепсией включает иммунотерапию, удаление иммунологического триггера, такого как опухоль (если применимо), и симптоматическую терапию, включающую противосудорожные препараты. Многочисленные исследования продемонстрировали положительное влияние раннего начала иммунотерапии на частоту припадков и когнитивные функции . Однако рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность иммунотерапии при аутоиммунной эпилепсии, недостаточно. Текущие рекомендации по иммунотерапии основаны на серии случаев и клиническом опыте.

Иммунотерапевтические агенты классически делятся на препараты первой линии (острая фаза) и терапии второй линии (поддерживающая фаза). Терапия первой линии включает внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (начальная доза: метилпреднизолон внутривенно 1 г в день в течение 3-5 дней, 6-недельный пробный период: 1 г в день в течение 3 дней, затем один раз в неделю в течение 5 недель; 12-недельный испытательный срок: 1 г в день в течение 3 дней, затем один раз в неделю в течение 5 недель, а затем один раз в 2 недели в течение 6 недель, поддерживающая пероральная терапия: 60-80 мг), внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) или плазмаферез. Препараты второй линии, такие как ритуксимаб, циклофосфамид, микофенолат, азатиоприн, бортезомиб или тоцилизумаб, используются в рефрактерных случаях или в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов.

Читайте также: