Тамоксифен для профилактики рака молочной железы и его эффективность

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 03.02.2025

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня проводится теми же препаратами, что и 20 лет назад, не изменились и основополагающие принципы её назначения, существенное отличие современного подхода в более точном подборе лекарственного средства с ориентировкой на биологические характеристики опухоли и индивидуальные эндокринные показатели пациентки.

Что такое гормонотерапия?

Гормонотерапия при раке молочной железы предполагает применение в лечебных или профилактических целях похожих на половые гормоны лекарственных средств для «обмана» раковой клетки или полное прекращение воспроизводства эндокринных субстанций яичниками, а также синтеза гормонов в жировой ткани.

Конечная цель гормонотерапии — не допустить поступления половых гормонов в раковую клетку молочной железы, чем нарушается синтез необходимых для её жизни веществ и вынужденно включается программа клеточной гибели — апоптоз.

В качестве гормональных (эндокринных) лекарственных средств при раке молочной железы используют:

  • натуральные гормоны и их синтетические аналоги — эстрогены, андрогены и прогестины;
  • блокирующие связывание естественного гормона с рецептором опухолевой клетки антигормоны — антиэстрогены;
  • нарушающие локальный синтез гормонов в жировой ткани ингибиторы ароматазы;
  • гонадотропин-релизинг-гормон — химическое вещество, подменяющее естественный гормон гипоталамуса, который блокирует синтез яичниками собственных половых гормонов.

Аналогично гонадотропин-релизинг-гормону действуют хирургическое удаление придатков или облучение яичников, без них невозможно лечение менструирующих женщин ингибиторами ароматазы.


Показания к назначению

Рак молочной железы возникает на фоне гормонального дисбаланса, но не все опухоли чувствительны к гормональному воздействию, некоторые популяции клеток не используют половые гормоны для своей жизнедеятельности — они гормонально независимы. Как правило, независимой считается опухоль, в которой не больше 1% клеток нуждается в эстрогенах.

О гормональной зависимости злокачественного новообразования молочной железы судят по наличию на ядерных мембранах клеток рака специальных гормональных рецепторов, взаимодействующих с эстрогенами и переносящих их внутрь клеточного ядра, кратко обозначаемых как «ЭР+» или «ER+». Рецепторы определяет специальный анализ.

Дополнительный косвенный признак гормонозависимого рака молочной железы — наличие мембранных рецепторов прогестерона — «ПР+» или «PR+», пороговое значение — более 20% клеток в популяции.

Наиболее благоприятно для назначения гормонотерапии при раке молочной железы сочетание максимально высокого уровня ЭР+ с ПР+. Формально гормонотерапия показана всем пациенткам, в опухоли молочной железы которых имеется более 1% клеток ЭР+ без учёта концентрации ПР+.

Особенности гормонотерапии при РМЖ

Гормональная зависимость рака молочной железы обещает чувствительность к гормонотерапии, но не гарантирует её.

Во-первых, не все ЭР способны взаимодействовать с лекарственным препаратом, нацеленным на него антиэстрогеном. Результат лечения прогнозирую по объёму популяции чувствительных клеток, считается, что чем больше в раке ЭР+, тем эффективнее будет эндокринная терапия.

Во-вторых, некоторые опухоли формируют устойчивость к лекарству, ускоренно разрушая его в своей цитоплазме или выводя из клетки в межклеточную жидкость. Формирование устойчивости легло в основу поэтапной гормонотерапии, когда при утрате опухолью чувствительности к одному препарату переходят на другую группу лекарственных средств. Особенность рака молочной железы — возможность перехода с одной линии гормонотерапии на другую при снижении клинической эффективности воздействия.

В-третьих, ради собственного выживания на фоне гормонотерапии, опухоль постепенно становится нечувствительной к препарату, происходит естественный отбор — реагирующие на гормональные лекарства клетки погибают, выживают и дают потомство нечувствительные. Отчасти на этой особенности рака молочной железы базируется отказ от одновременного использования химиотерапии и гормонотерапии — только последовательно.

При подборе лекарственного препарата обязательно учитывается гормональный период, в котором пребывает женщина. При недавнем прекращении менструации определяется концентрация производимых гипофизом лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, стимулирующих работу яичников.

Виды гормональной терапии

В зависимости от цели гормонотерапию подразделяют на неоадъювантную, адъювантную и лечебную.

Неоадъювантная ГТ проводится до радикальной операции для уменьшения объема опухолевого узла и уничтожения микрометастазов, попутно выясняется клиническая чувствительность опухоли к конкретному лекарственному препарату и перспективность профилактической антигормональной терапии после операции. Этот вид ГТ назначается при люминальном молекулярно-биологическом подтипе рака молочной железы с ЭР+ и ПР+. Эффект при гормонотерапии отсроченный, в отличии от химиотерапии, поэтому неоадъювантное лечение проводится не менее 4 месяцев, при хорошем результате — 8 месяцев и дольше, соответственно, на такой же срок откладывается операция на молочной железе. Поскольку наименее токсичными считаются ингибиторы ароматазы, их и используют, но они разрешены только для переживших менопаузу женщин.

гормонотерапия рака

Адъювантная гормонотерапия назначается для профилактики рецидива и метастазирования, она проводится всем больным с ЭР+, в том числе при карциноме in situ, только цель при 0 стадии иная — предотвращение развития рака в другой молочной железе. Продолжительность терапии — до прогрессирования или 5-10 лет в зависимости от исходного прогноза, а начинают ГТ строго после завершения адъювантной химиотерапии. Выбор препарата зависит от менструального статуса женщины.

Лечебная ГТ применяется при неоперабельном раке молочной железы или метастазах после радикального лечения. Длительность эндокринного воздействия зависит от эффективности, при прогрессировании переходят на следующий по очереди лекарственный препарат, выбор которого определяется по гормональному статусу женщины.

Препараты

Гормональная терапия рака молочной железы проводится антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы, применение эстрогенов, прогестинов и андрогенов ограничено высокой частотой осложнений. Каждый препарат в лечебных целях принимают до прогрессирования заболевания, в профилактически — до появления метастазов или не менее 5 лет.

Антиэстрогены представлены двумя препаратами:

  • ежедневно принимаемые при всех видах ГТ и в любом гормональном периоде таблетки тамоксифена;
  • фулвестрант (Фазлодекс™) используется при распространенном раке молочной железы, ранее прогрессировавшем на тамоксифене, и только после менопаузы, он вводится в мышцу раз в месяц, главный недостаток — стоимость инъекции около 500$.

Ингибиторы ароматазы в таблетках для ежедневного приема применяются при любом виде ГТ у женщин после менопаузы, все лекарства одинаково эффективны:

Никогда одновременно не используются лекарственные средства разных групп — только по-отдельности. Некоторые схемы адъювантной ГТ предполагают смену лекарства через определенный срок, например, молодая женщина 5 лет пьет тамоксифен, при прекращении менструальной функции ещё 2 года получает ингибиторы ароматазы. При лечении неоперабельного рака или метастазов смена группы происходит при возобновлении опухолевого роста или появлении выраженных побочных осложнений.

Для временного выключения функции яичников у менструирующих женщин применяются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), при раке молочной железы Стандарты рекомендуют каждые 28 дней инъекцию одного из одинаково эффективных средств:

  • гозерелин (Золадекс™);
  • трипторелин (Диферелин™);
  • бусерелин (Бусерелин-депо™);
  • лейпрорелин (Люкрин-депо™)

Группа ГРГ вспомогательная, используется вместе с ингибиторами ароматазы или антиэстрогенами. Прием таблеток начинают после полутора-двух месяцев инъекций антагонистов гонадотропинов. ГРГ конкуренты удаления или облучения яичников, после прекращения инъекций менструация у молодых женщин восстанавливается в ближайшие 3 месяца.

Побочные действия

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы обладают схожими побочными реакциями, самые опасные из которых: образование тромбов и дисгормональный остеопороз. Тамоксифен активнее влияет на свертываемость крови, и при многолетнем использовании у небольшого процента женщин индуцирует рак эндометрия. Ингибиторы ароматазы чаще осложняются остеопорозом. Одинаково часто обе группы вызывают приливы.

Все гормональные препараты подвергаются трансформации в печени. Тамоксифен может вызвать токсическое поражение печени и привести к застою желчи — холестазу, клиника которого отчасти напоминает острый холецистит, все симптомы исчезают после отмены антиэстрогена.

В настоящее время нет однозначного мнения по выбору лекарственного средства — эффективность их одинаковая, поэтому ориентируются на гормональный возраст и сопутствующую патологию, к примеру, при варикозной болезни или патологии эндометрия целесообразно избегать тамоксифена, при остеопорозе — ингибиторов.

В подавляющем большинстве случаев ГТ хорошо переносится, что позволяет при неблагоприятных прогностических факторах пролонгировать её до 7-10 лет.

Возможные последствия

На фоне приёма тамоксифена:

  • при метастазах в костях рака молочной железы в первый месяц лечения могут усилиться боли — синдром «вспышки» требует отмены антиэстрогена;
  • стимулируется овуляция и возможна беременность, поэтому женщины репродуктивного возраста должны прибегать к контрацепции;
  • течение кардиальных заболеваний улучшается вследствии благоприятного действия на обмен липидов, но только после нескольких лет ГТ;
  • опосредованное повышение в крови эстрогенов приводит к приливам, но также несколько «омолаживает» кожу и слизистые половых органов;
  • осложнения со стороны глаз редки, но возможно обострение давней ретинопатии, кератопатии или усугубление возрастной катаракты.

Использование препарата группы ГРГ часто сопровождается посткастрационным синдромом с приливами, частыми кольпитами, недержанием мочи, болями в мочевом пузыре и т.д. У женщин в пременопаузе при совместном применении ГРГ с ингибитором ароматазы возможно повышение уровня эстрадиола, что исключает эффект от лечения.

Диета при гормонотерапии

Многие женщины считают, что на фоне гормональных препаратов растет вес тела, клинические исследования на счет ГТ относят всего лишь 1,6% — 4% случаев повышения веса. Избыток веса обусловливается не фармакологическим действием, а изменением ритма жизни после выявления рака молочной железы, нормализацией питания после завершения химиотерапии и снижением уровня стресса после проведения радикальной терапии. На профилактической ГТ женщина успокаивается и бережет себя, избегая физических нагрузок, и вес растет даже без лекарств.

Гормонотерапия не нуждается в особой диете, необходима коррекция питания с учетом ежедневных нагрузок и сопутствующих болезней.

Эффективность

Результат терапии зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарствам, поэтому в обязательном порядке до начала лечения определяется молекулярно-биологический подтип рака молочной железы.

Эффект адъювантной терапии оценивается по времени появления метастазов — на фоне ГТ или в течение года после её завершения. В отсутствии клинически определяемой опухоли косвенно об эффективности свидетельствует уровень эстрадиола в крови.

Результат гормонального воздействия более медленный, нежели химиотерапии, поэтому оценка эффективности при распространенном раке молочной железы проводится каждые 3-4 месяца приема. Общий эффект ГТ — от 15% до 36%, и тем выше, чем больше концентрация ЭР и ПР.

Прогноз при применении гормонотерапии

Распространенность рака молочной железы на момент выявления косвенно свидетельствует об агрессивности и гормональной независимости опухоли. ГТ мало полезна при метастатической стадии, сопровождающейся висцеральным кризом — при множественных злокачественных новообразованиях внутренних органов с нарушением их функции.

При распространенном процессе с высоким уровнем ЭР и ПР на фоне ГТ регрессируют множественные метастазы, особенно в костях, коже и лимфоузлах, даря женщине годы качественной жизни. Эндокринное воздействие бесполезно при прогрессировании рака молочной железы на фоне трех линий ГТ.

Лечение рака должно быть своевременным и адекватным, в «Евроонко» можно выполнить геномный анализ опухоли на чувствительность к препаратам, что повысит непосредственные результаты терапии и положительно отразится на продолжительности жизни.

Материалы конгрессов и конференций

Продолжающийся анализ результатов исследования NSABP P-1 показывает, что тамоксифен уменьшает заболеваемость раком молочной железы у женщин, имеющих повышенный риск развития этого заболевания[1,2]. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании NSABP P-1 приняли участие 13388 здоровых женщин из группы повышенного риска, критериями которого служили семейный анамнез, возраст, появления месячных, наличие родов и возраст первых родов, результаты биопсий молочной железы, если таковые проводились, и случаи диагностированной лобулярной карциномы in situ.

Алгоритм включения различных факторов в клиническую оценку повышенного риска развития рака молочной железы был основан на результатах многофакторного анализа, проведенного Gail [3]. Включение в исследование было завершено в апреле 1998 г. Все участницы были рандомизированы на две группы: в первой группе 6681 женщина получала тамоксифен, во второй 6707 женщин получали плацебо.

К настоящему времени срок наблюдения за участницами исследования составляет в среднем 3,6 лет. Из 13175 женщин, судьба которых прослежена, рак молочной железы развился у 244 женщин, получавших плацебо, и у 123, получавших тамоксифен, т.е. проведение гормонопрофилактики позволило снизить частоту развития рака молочной железы на 49%. В 264 случаях из 367 выявлены инвазивные опухоли: у 175 женщин, получавших плацебо, и у 89 пациенток, получавших тамоксифен (р<0.00001). Положительное влияние тамоксифена было отмечено во всех возрастных группах и для всех прогностических категорий, включая женщин с лобулярной карциномой in situ и атипичной гиперплазией. Возникшие опухоли были чаще рецептороотрицательными по эстрогенам, при этом не было выявлено сколько-нибудь значимых различий в размерах возникших опухолей и последующем течении болезни в зависимости от того, проводилась или нет гормонопрофилактика.

Прием тамоксифена хорошо переносился больными и не вызывал серьезных побочных эффектов, за исключением того, что в группе женщин, принимавших тамоксифен, значительно чаще по сравнению с группой плацебо имело место развитие рака эндометрия (36 и 16 случаев соответственно) и тромбоэмболических осложнений (35 и 22 случая тромбоза глубоких вен и 18 и 6 эпизодов легочных тромбоэмболий соответственно). Увеличение частоты рака эндометрия и сосудистых осложнений было отмечено только в группе женщин постменопаузального возраста. Переломы костей (бедра, запястья, позвоночника) наоборот реже регистрировались среди женщин, получавших тамоксифен. Прием тамоксифена улучшал холестериновый профиль, однако, статистически значимого снижения риска развития инфаркта миокарда выявлено не было.

Анализ полученных результатов показал, что частота возникновения рака молочной железы была одинаковой в обеих группах: 34 случая в группе тамоксифена и 36 - в группе плацебо, разница недостоверна. Среди женщин, получавших гормонозаместительную терапию на момент включения в исследование, количество случаев развития рака молочной железы было больше. Таким образом, результаты этого исследования не подтвердили целесообразность использования тамоксифена с профилактической целью, что было так доказательно продемонстрировано работой NSABP P-1.

Противоположные результаты этих исследований приостановили внедрение в широкую практику профилактику рака молочной железы тамоксифеном. Исследования в этой области продолжаются, однако, практическим врачам следует принять во внимание тот факт, что в исследованиях принимали участие женщины из группы повышенного риска, которые составляют лишь небольшую часть представительниц прекрасного пола, следовательно было бы неправильным утверждать, что убедительные результаты, полученные, например в исследовании NSABP, могут быть перенесены на все женское население планеты.

Сравнительные данные относительно смертности от рака молочной железы еще не проанализированы в этих исследованиях. Кроме того, дальнейшее наблюдение за пациентками, а также завершение других аналогичных работ, которые проводятся в настоящее время в Европе, позволят сделать окончательные выводы о соотношении пользы и риска применения тамоксифена при профилактике развития рака молочной железы. Именно это соотношение должно оцениваться при решении вопроса о выборе того или иного препарата, и этот показатель остается пока благоприятным для тамоксифена.

Следует обратить внимание также на то, что благодаря развитию сети Internet модель Gail становится доступной для многих практических онкологов, которые смогут проанализировать характеристики своих пациенток и определить степень риска для каждой из них, сделав более взвешенный выбор между пользой и риском гормонопрофилактики.

Пока не ясно, будут ли новые селективные модуляторы эстрогенов, такие как ралоксифен, иметь сравнимое или более выгодное соотношение между пользой и риском. В настоящее время проводится исследование NSABP Р-2, сравнивающее эффективность тамоксифена и ралоксифена как профилактических средств. Исследование уже длится 5 лет и включает 22000 женщин постменопаузального возраста, однако, результаты его еще не получены. Безусловно, необходимо убедительное доказательство большей эффективности нового препарата по сравнению с тамоксифеном (или плацебо), чтобы новый препарат мог быть рекомендован к широкому применению.

1.Fisher B. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: An overview of the NSABP P-1 findings [Special Presentation]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, 1998.

2.Fisher B, Constantino JP, Wickerman DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-88.

3.Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879-86.

4.Powles T. Results and implications of the Royal Marsden Tamoxifen Chemoprevention Trial [Special Presentation]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, 1998.

Тамоксифен для профилактики рака молочной железы и его эффективность

Профилактический прием тамоксифена и ралоксифена снижает риск развития первичного рака молочной железы

Предложенные рекомендации основаны на данных систематического обзора, опубликованного 16 апреля в журнале «Анналы внутренней медицины». В обзор вошли данные 7 клинических исследований «хорошего качества», проведенных в период с 2002 г. по декабрь 2012 г. Согласно этому обзору тамоксифен предотвращает развитие инвазивного РМЖ у 7, а ралоксифен у 9 женщин из каждой 1000, профилактически принимавших эти препараты на протяжении 5 лет (по сравнению с плацебо). Кроме того, оба препарата снижали риск развития переломов. Подобное профилактическое лечение не было лишено побочных эффектов, хотя ралоксифен обладал более приемлемым профилем безопасности: на фоне приема тамоксифена чаще, по сравнению с ралоксифеном, развивались эпизоды тромбоэмболии, рак эндометрия, катаракта. Значительное число женщин отказывались принимать тамоксифен из-за возможного развития большого количества осложнений.

Согласно представленным рекомендациям ежедневный профилактический прием тамоксифена в дозе 20 мг и ралоксифена в дозе 60 мг на протяжении 5 лет рекомендован женщинам, имеющим высокий риск развития рака молочной железы. Медикаментозная профилактика не рекомендована женщинам со средним и низким риском развития РМЖ. Эти рекомендации применимы для популяции женщин в возрасте от 40 до 70 лет, ранее не болевших РМЖ. Профилактический прием тамоксифена и ралоксифена противопоказан женщинам, перенесшим ранее эпизоды тромбоэмболии, такие как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, транзиторная ишемическая атака и т.п.

Национальный институт рака (США) для определения индивидуального 5-летнего риска заболеваемости инвазивным РМЖ применяет модель Гейла. Она учитывает следующие факторы риска: возраст, расу, возраст начала менархе, возраст на момент рождения первого ребенка, персональную историю неинвазивного РМЖ, количество родственников 1-й степени родства, болевших РМЖ, и факт проведения биопсии молочной железы. Основываясь на этой модели, с помощью онлайн-калькулятора можно подсчитать 5-летнюю вероятность развития РМЖ. Если врач определил, что прогнозируемая 5-летняя вероятность заболевания РМЖ у женщины ≥3,0%, то на следующем этапе он должен определить потенциальную выгоду назначения тамоксифена или ралоксифена, которая должна превысить потенциальные риски развития осложнений. В дополнение к клинической оценке онколог может воспользоваться таблицей риск/благополучие. Для корректной работы вышеуказанной модели не рекомендуется включать в оценку женщин с историей РМЖ, получавших лучевую терапию на область передней грудной клетки, и при наличии истории, не позволяющей исключить носительстве мутаций генов BRCA1 или BRCA2 в семье.

Решая вопрос о назначении химиопрофилактики РМЖ, следует помнить, что большинство женщин, даже отнесенных в группу «высокого риска» развития заболевания, никогда не заболеют РМЖ и, наоборот, большинство женщин, заболевших РМЖ, не будут отнесены в группу «высокого риска». Приведенные рекомендации в настоящий момент находятся на этапе обсуждения и, возможно, в окончательной форме претерпят изменения. Ранее FDA одобрило использование тамоксифена и ралоксифена для профилактики РМЖ. Однако большинство врачей в США не спешит воспользоваться этим одобрением, за исключением, может быть, частнопрактикующих врачей, чей заработок включает дополнительный бонус от стоимости назначенного препарата.

В условиях Российской Федерации данные рекомендации, скорее всего, останутся невостребованными, так как неизвестна экономическая выгода этой стратегии для государства. Около 990 из 1000 женщин с «высоким риском» развития РМЖ будут получать длительную терапию антиэстрогенами без эффекта. Более того, никто не отменял развитие серьезных побочных эффектов терапии, таких как рак эндометрия, что потребует дополнительных экономических затрат на скрининг, диагностику и лечение осложнений. Кроме того, можно прогнозировать ухудшение качества жизни женщин, принимающих в качестве профилактики РМЖ антиэстрогены, в связи с развитием таких осложнений, как депрессия, бессонница, приливы, повышение массы тела. С другой стороны, возможны попытки лоббирования этих рекомендаций со стороны фармацевтических компаний, что значительно увеличит рынок антиэстрогенов, а значит и их прибыль.

Новость подготовил: Р.Т. Абдуллаев, к.м.н., ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.


Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), профессор, доктор медицинских наук, Москва

Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.

Исследование Число
больных		 Лечение Срок наблюдения
после рандомизации		 БРВ OВ
NSABP B-14 [1] 1172 Тамоксифен 5 лет
Плацебо 5 лет		 7 лет 78%
82%		 91%
94%
ATLAS [2] 6846 Тамоксифен 5 лет
Плацебо 5 лет		 10 лет 78,6%*
74,9%		 87,8%*
85%
MA.17 [3] 1918 Летрозол 5 лет
Плацебо 5 лет		 5 лет 95%*
91%		 93%
94%
NSABP B-42 [4] 3966 Летрозол 5 лет
Плацебо 5 лет		 7 лет 84,7%
81,3%		 Н.Д.
IDEAL [5] 1824 Летрозол 5 лет
Летрозол 2,5 года		 6,6 года 82%
85,4%		 Н.Д.
ABCSG-16 [6] 3482 Анастрозол 5 лет
Анастрозол 2 года		 5 лет 78%
78%		 Н.Д.

* - статистически достоверная разница; Н.Д. - нет данных.

Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.

Частота рецидивов Частота смерти
5-летняя 20-летняя 5-летняя 20-летняя
N0 6% 22% 3% 15%
N1-3 10% 31% 5% 28%
N4-9 22% 52% 12% 49%

Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов - 5,1%, при отрицательных рецепторах - 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность - это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

  1. Увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии обладает недостаточной эффективностью, улучшая показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3-4%. Это обусловлено как резистентностью опухолевых клеток к проводимой более 5 лет гормонотерапии, так и отсутствием селекции больных, которые выигрывают в наибольшей степени от увеличения ее продолжительности.
  2. У больных с негативными факторами риска (в первую очередь по распространенности опухолевого процесса) можно рекомендовать следующие варианты продленной гормонотерапии:
    1. при первоначальном приеме тамоксифена 5 лет продление можно осуществить за счет дополнительного назначения тамоксифена еще на 5 лет или ингибиторов ароматазы на 2 года;
    2. при назначении ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии ее продолжительность должна составлять 5 лет. Проведенные исследования свидетельствуют о возможной пользе увеличения этого срока до 7 лет, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях;
    3. при первоначальном приеме тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы в течение еще 2-3-лет можно рекомендовать продление приема ингибиторов до суммарной продолжительности их приема в течение 5 лет.

    Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

    1. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than 5 years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 684-690.
    2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen.receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-816.
    3. Goss P, Ingle J, Pritchard K, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 209-219.
    4. Mamounas P, Bandos H, Lembersky C, et al. A randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor: results from NRG Oncology/NSABP B-42. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-05.
    5. Blok E, Kroep J, Meershoek-Klein E, et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL-trial (BOOG 2006-05). J. Natl. Cancer Inst. 2018; 110: djx134.
    6. Gnant M, Steger G, Greil R, et al. A prospective, randomized, multi-center, phase-III trial of additional 2 years of anastrozole versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy. Results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-01.
    7. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1836-1846.
    8. Sparano J, O'Neill A, Alpaugh K, et al. Circulating tumor cells five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS6-03.

    Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
    Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»
    (25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

    Алкоголь активирует ген, связанный с раком молочной железы

    Ежегодно в Европе и США алкоголь становится причиной десятков тысяч новых случаев рака молочной железы. Употребление алкогольных напитков также повышает риск рецидива у пациенток, страдающих раком молочной железы на ранних стадиях. Новое исследование устанавливает прямую связь между алкоголем, эстрогенами и геном, ответственным за развитие рака.

    Результаты исследования, возглавленного онкобиологом Чин-Йо Лином (Chin-Yo Lin) из Университета Хьюстона в Техасе (University of Houston in Texas), опубликованы в издании PLoS One.

    Употребление алкоголя - фактор риска рака молочной железы, на который можно повлиять. Тем не менее, по оценкам исследователей, около 50% женщин, страдающих раком молочной железы, употребляют спиртное.

    Ученые решили исследовать влияние алкоголя на эффекты эстрогена и факторов роста, на генные регуляторные пути, которые влияют на исход рака молочной железы, а также на ответ на тамоксифен. Была изучена роль генов, на которые алкоголь может оказывать влияние, в развитии рака молочной железы.

    Тамоксифен - препарат, который применяют для лечения рака молочной железы, распространившегося на другие части тела.

    «Мы хотим предоставить женщинам более подробную информацию и знания, чтобы они могли сознательно ограничить потребление алкоголя в соответствии с рисками для здоровья, - говорит Лин, - Также мы пытаемся донести это знание до больных раком, чтобы они могли принять во внимание негативное влияние алкоголя на эффективность лечения и изменить свое поведение и привычки соответствующим образом».

    Алкоголь усиливает способность эстрогенов вызывать рак молочной железы

    Ученые обнаружили, что алкоголь усиливает деление клеток, вызванное эстрогенами.

    Оказалось, что алкоголь усиливает активность канцерогенного гена под названием BRAF - даже в отсутствии женских половых гормонов - а также усиливает эффекты эстрогенов, что повышает риск развития рака молочной железы.

    Что касается тамоксифена, то алкоголь ослабляет его способность подавлять рост раковых клеток.

    Комментируя полученные выводы, Лин говорит:

    Наше исследование показывает, что алкоголь усиливает способность эстрогенов стимулировать развитие рака молочной железы и уменьшает эффекты препарата тамоксифен, а также повышает уровень гена BRAF, вызывающего рак молочной железыПо словам ученых, алкоголь влияет на разные механизмы возникновения злокачественных опухолей.

    Исследователи надеются, что полученные ими результаты помогут в профилактике рака, но это также относится и к женщинам, получающим заместительную гормональную терапию во время менопаузы. Лин говорит, что алкоголь может повлиять на эффекты гормональных препаратов, которые женщины принимают для облегчения симптомов.

    Употребление алкоголя - один из тех факторов риска онкологических (и не только) заболеваний, на которые можно повлиять. Употребление спиртного можно ограничить или отказаться от него полностью. К сожалению, не все факторы риска так легко поддаются коррекции. Например, вы не можете повлиять на свою наследственность. Регулярные скрининговые обследования помогают обнаружить рак на ранних стадиях и вовремя принять меры. Свяжитесь с нами, чтобы узнать об этом подробнее.

    Читайте также: