Толерантность иммунитета. Устойчивость иммунной системы. Механизмы поддержания толерантности иммунитета.

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

Иммунологическая толерантность (от лат. tolerantia - терпение) - это состояние ареактивности иммунной системы, специфической «неотвечаемости» организма только на определенные антигены (предварительно введенные). При этом сохранена способность к иммунному ответу на любые другие антигены. Следовательно, толерантность специфична по отношению к тому антигену, который ее вызвал. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В-супрессорами на образование клеток-эффекторов против данного, в т.ч. собственного, антигена

Выделяют два варианта проявления этого феномена:

• естественную толерантность, когда состояние ареактивности формируется к «своему», т. е. к антигенам собственных тканей;

• индуцированную толерантность к «чужому» антигену - чужеродным клеткам, белкам, полисахаридам, гаптенам и др.

Как иммунологический феномен толерантность экспериментально обоснована английским исследователем Медоваром (1953) и чешским ученым Гашеком в 1963 г. Они воспроизводили состояние иммунологической толерантности на животных в период внутриутробного развития и новорожденности. Их опыты подтвердили гипотезу австралийского иммунолога Бернета о том, что в эмбриональном периоде формируется способность не отвечать на «свои» антигены.

В настоящее время установлено, что при нормальных физиологических процессах происходит истощение (разрушение путем апоптоза) клонов лимфоидных клеток, способных реагировать с аутоантигенами. Элиминация таких клонов Т-лимфоцитов происходит в тимусе, а В-лимфоцитов, способных продуцировать антитела к собственным антигенам, - в костном мозге. Например, в тимусе погибает 95% тимоцитов (незрелых Т-клеток), способных распознавать аутоантиген в комплексе с молекулами МНС. Это явление получило название отрицательной селекции клеток в тимусе. Аналогичная селекция имеет место в костном мозге по отношению к В-клеткам.

Благодаря этому феномену иммунная система может дифференцировать «свое» и «чужое» и противостоять иммунному самоуничтожению.

Приобретенная иммунологическая толерантность - отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Индуцированная (приобретенная) иммунологическая толерантность может возникать в любом периоде жизни при контакте иммунной системы (в частности, макрофагов, Т- и В- лимфоцитов) с чужеродным Аг. Однако феномен иммунологической толерантности легче всего воспроизвести в период эмбрионального развития. Иммунная система признает «своим» антиген, который контактировал с ней в эмбриональный период.

Толерантность проявляется в снижении или отсутствии синтеза Ig, уменьшении интенсивности или отсутствии реакции ГЗТ, неспособности к элиминации вирусов, замедлении отторжения трансплантата и др. Роль макрофагов может проявляться в неспособности поглощать Аг (особенно растворимые) или обеспечивать их процессинг. В этом случае иммунная система не распознает Аг как чужой, а воспринимает его как свой собственный и иммунный ответ не развивается.

Антигены, индуцирующие иммунологическую толерантность, называются толерогенами. Поддержание толерантности, возникшей в эмбриональном или в любом другом периоде, требует присутствия толерогена в организме. Например, состояние толерантности к чужеродным эритроцитам, индуцированное в эмбриональном периоде, продолжается до тех пор, пока в организме присутствует данный Аг. Прекращение поступления этого Аг ведет к утрате толерантности.

В формировании индуцированной иммунологической толерантности участвуют центральные механизмы, связанные с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки:

• повышение активности супрессорных Т- и В-клеток, недостаточность контрсупрессоров, при котором угнетение клона периферических Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток осуществляется лимфоцитами-супрессорами (CD8 Т-клетками) с помощью цитокинов. Роль индукторов супрессорных клеток может играть антиген, введенный в организм в малой дозе (низкодозовая толерантность);

• блокада эффекторных клеток;

• элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т-и В-клеток соответственно);

• дефектность презентации Аг; дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе;

• клонально-дефицитный механизм, характеризующийся уничтожением клона клеток-предшественников В-лимфоцитов в присутствии избытка антигена-толерогена. Введение чужеродного Аг в эмбриональном периоде приводит и к клональной элиминации Т-клеток.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом «антиген - антитело».

Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, миокардиты, системная красная волчанка и др.), при которых происходит разрушение собственных клеток и тканей аутоантителами или Т-клетками, примированными к собственным антигенам.

В организме млекопитающих имеются органы и ткани, к которым отсутствует естественная толерантность (мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, надпочечники и др.). Это объясняется тем, что в период эмбрионального развития они не имели контакта с лимфоидными органами и клетками. Отсутствует контакт указанных органов с иммунокомпетентными клетками и в постнатальном онтогенезе. Поэтому их называют «забарьерными». При повреждении этих органов может развиваться нормальный иммунный ответ как защитная реакция против антигенов данных тканей, получившая название иммунной аутоагрессии.

Основные механизмы отмены толерантности и развития
аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например - изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестно-реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гистогематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих - тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это - иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т-клеток (обычно Т-хелперов) при сохранении функциональной активности В-клеток.

Цитокины

В результате процессинга, презентации Аг антигенпрезентирующими клетками и «узнавания» антигена Т- и В-лимфоцитами происходит развитие реакций межклеточных взаимодействий , которые опосредуются цитокинами - медиаторами иммунного ответа.

Одной из особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Т-лимфоцитов, является способность продуцировать большое количество растворимых веществ - цитокинов (интерлейкинов ), осуществляющих регуляторные функции. Цитокины имеют белковую природу, растворимы в жидкостях организма, действуют через специальные рецепторы на поверхности клеточных мембран, неспецифичны к антигенам.

Они обеспечивают согласованную работу всех систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым и обратным связям между различными системами и субпопуляциями клеток обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Цитокины участвуют также в регуляции апоптоза, в пролиферации, ангиогенезе и других клеточных процессах.

Их активность взаимосвязана и проявляется по типу цитокинового каскада (каждый цитокин активирует последующий). Так, если один цитокин действует на клетку, он стимулирует выработку этой клеткой других цитокинов.

По характеру биологического действия и структурной организации выделяют несколько групп цитокинов.

1. Гемопоэтины - факторы роста клеток. К ним относят интерлейкины (ИЛ), которые продуцируются активированными Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, клетками стромы тимуса. Функциональная активность этих медиаторов имеет разнонаправленный характер. Интерлейкины (ИЛ-2-ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-15) обеспечивают стимуляцию роста, дифференцировку и активацию Т-, В-лимфоцитов, NK- клеток, макрофагов, гранулоцитов и моноцитов, усиление активности тучных клеток и др.

К этой же группе гемопоэтинов относят колониестимулирующие факторы (КСФ), которые контролируют созревание, пролиферацию и активацию клеток иммунной системы (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов).

2. Интерфероны(ИФН) принимают разностороннее участие в регуляции иммунного ответа, обладают противовирусной активностью.

3. Факторы некроза опухоли (ФНО-α и ФНО-β) получили такое название потому, что способны лизировать некоторые опухоли. Стимулируют процессы адгезии, антителообразования и активность мононуклеарных клеток. Секретируются активированными макрофагами.

4. Хемокиныпривлекают в очаг воспаления лейкоциты, моноциты и лимфоциты из крови. К хемокинам относят ИЛ-8, макрофагингибирующий фактор (МИФ) и др.

Сформировались взгляды на единую цитокиновуюсистему , которая объединяет интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие факторы роста и имеет большое значение в обеспечении гомеостаза организма. Их определение (цитокиновый профиль) дает дополнительное представление о состоянии иммунной системы. В целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой (взаимодействием) иммунной, эн докринной и нервной систем.

Цитокины секретируются различными клетками (лимфоцитами, макрофагами и др.) в процессе межклеточного взаимодействия в ответ на антигенное раздражение (инфекционный агент) и в норме направляют иммунный ответ по наиболее эффективному пути. По профилю действия цитокины можно разделить на провоспалительные и противовоспалительные ; по преимущественной направленности иммунного ответа - на Тh1 (T-helper l - направленные на формирование клеточно-опосредованного иммунного ответа) и Тh2 (преимущественно гуморального). Баланс Thl/Th2 цитокинов на ранних этапах воспалительной реакции в значительной степени определяет преимущественно клеточный или гуморальный характер иммунного ответа.

Провоспалительные цитокины - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. ИЛ-12,фактор некроза опухолей (ФНО) альфа, интерфероны (ИФН) альфаи гамма синтезируются и действуют на иммунокомпетентные клетки на ранних стадиях воспаления. Взаимодействие микроорганизмов с рецепторами макрофагов приводит к индукции синтеза и секреции провоспалительных цитокинов, обеспечивающих развитие раннего воспалительного ответа.

Основной медиатор воспаления - ИЛ-1 . Клетки отвечают продукцией ИЛ-1 на действие токсинов и других компонентов микроорганизмов, активированных компонентов системы комплемента, других медиаторов воспаления. С повышением уровня ИЛ-1 сопряжены лихорадка, нейтрофилия, активация комплемента, синтез белков острой фазы воспаления, ИЛ-2, клональная пролиферация специфичных к антигену Т-клеток. Провоспалительные эффекты ИЛ-1 осуществляются в синергизме с другими цитокинами, в первую очередь с ФНО альфа и ИЛ-6.

Основными продуцентами ФНО альфа являются моноциты и тканевые макрофаги. В ранний период воспаления ФНО альфа активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эпителию, миграции их в очаг воспаления, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО бета) составляют альтернативную провоспалительным цитокинам группу, ограничивающую развитие воспаления. Существенное значение имеет ИЛ-4, уровень которого является одним из критериев оценки Тh2-ответа. ИЛ-4 - фактор активации В-лимфоцитов, является ростовым фактором для тучных клеток, Т-клеток. ИЛ-4 синтезируется и секретируется Th2 клетками.

Thl-цитокины - ИФН гамма, ИЛ-2 усиливают клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором CD8+ лимфоциты имеют значение в уничтожении клеток, инфицированных вирусами и другими внутриклеточными микроорганизмами, или имеющими другие (например, онко-) маркеры генетической чужеродности.

Тh2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) усиливают антительный иммунный ответ и обеспечивают гуморальный иммунитет преимущественно против токсинов и внеклеточных микроорганизмов.

28. Иммунологическая толерантность, виды и механизмы развития.

Иммунологическая толерантность - отсутствие специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность к определенному антигену.

• врожденная - отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены.

• приобретенная - можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума.

Центральная толерантность и механизмы ее формирования

Формирование центральной толерантности происходит в первичных (центральных) органах иммунной системы: тимусе и красном костном мозге (отсюда и название термина).

Этот процесс обеспечивается за счет негативной селекции аутореактивных T- и B-лимфоцитов.

Суть негативной селекции заключается в том, что лимфоциты, распознавшие присутствующие в тимусе или костном мозге антигены, подвергаются апоптозу. В результате этого процесса не остается клонов T- и B- лимфоцитов, способных распознавать собственные антигены, присутствующие в первичных лимфоидных органах.

Решающим фактором в развитии толерантности или иммунного ответа является степень зрелости лимфоцита в момент контакта с антигеном: если лимфоцит незрелый, то индуцируется его гибель и развивается толерантность к данному антигену, если же лимфоцит уже достаточно дифференцирован, то скорее разовьется иммунный ответ на антиген.

Периферическая толерантность и механизмы ее формирования Периферической толерантностью называют комплекс механизмов, реализующихся за пределами первичных

(центральных) органов иммунной системы и обеспечивающи х поддержание ареактивност и клоно в T и B-лимфоцито в к определенны м антигена м.

Можно выделить несколько таких механизмов:

• физическое ограничение антигенов с помощью гистогематических барьеров ;

• формирование анергии лимфоцитов - неспособности активироваться после распознавания антигена из-за отсутствия костимулирующих сигналов.

1. иммунодефицитные состояния

2. чрезмерно повышенная активность Т-супрессоров

3. ингибирование или блокада цитотоксических реакции клеточного иммунитета

4. перегрузка иммуноцитов избытком образующихся в организме или вводимых из вне АГ

Г ЛАВА 1. М ЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

1.1. Понятие об иммунологической толерантности и толерогены

Иммунологической толерантностью называют состояние ареактивности к определенным антигенам. Другими словами - это способность иммунной системы «не замечать» определенные антигены, как правило, являющиеся компонентами собственных тканей организма. В свою очередь толерогенами называют антигены, индуцирующие развитие толерантности.

Наиболее важным для человека является толерантность к собственным антигенам - аутотолерантность . Ее формирование происходит преимущественно в пренатальном (дородовом) и раннем постнатальном (послеродовом) периодах в первичных органах иммунной системы. В дальнейшем толерантность поддерживается за счет различных механизмов во вторичных лимфоидных органах и отдельных тканях организма.

Кроме аутотолерантности может развиваться и толерантность к экзогенным антигенам. Как правило, это антигены, попадающие в организм через же- лудочно-кишечный тракт.

Толерантность является антигеноспецифичным процессом, то есть формируется только в ответ на индуцировавший ее антиген, в то время как на другие антигены будет развиваться полноценный иммунный ответ.

1.2. Центральная толерантность и механизмы

Формирование центральной толерантности

происходит в первичных (центральных) органах

иммунной системы: тимусе и красном костном мозге (отсюда и название термина). Этот процесс обеспечивается за счет негативной селекции аутореактивных T- и B-лимфоцитов ( рисунок 1.1 ). Суть негативной селекции заключается в том, что лимфоциты, распознавшие присутствующие в тимусе или костном мозге антигены, подвергаются апоптозу. В результате этого процесса не остается клонов T- и B- лимфоцитов, способных распознавать собственные антигены, присутствующие в первичных лимфоидных органах.

Центральная толерантность преимущественно формируется в пренатальном и раннем постнатальном периодах. Так, введение антигена эмбрионам мышей приводит к формированию толерантности. Однако пролиферация и дифференцировка лимфоцитов продолжаются и после рождения. Механизмы центральной толерантности эффективно функционируют на протяжении всей жизни индивидуума, обеспечивая селекцию лимфоцитов. Отсюда следует, что решающим фактором в развитии толерантности или иммунного ответа является степень зрелости лимфоцита в момент контакта с антигеном: если лимфоцит незрелый, то индуцируется его гибель и развивается толерантность к данному антигену, если же лимфоцит уже достаточно дифференцирован, то скорее разовьется иммунный ответ на антиген.

В то же время, в костном мозге и тимусе присутствуют не все антигены организма. Например, отсутствуют антигены органов, находящихся за гистогематическими барьерами (гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематотестикулярный и др.). Поэтому существуют периферические механизмы поддержания толерантности, не зависящие от функционирования тимуса и костного мозга.

Рисунок 1.1. Негативная селекция

T и B-лимфоцитов. Предшественники T и B-лимфоцитов проходят процесс негативной селекции в тимусе и костном мозге соответственно. Распознавшие антигены организма лимфоциты подвергаются апоптозу, тогда как толерантные к собственным антигенам клетки получают сигнал, необходимый для выживания и дальнейшей дифференцировки. В результате большинство аутореактивных клонов погибает в ходе данного процесса, а выжившие аутотолерантные клоны дифференцируются в зрелые T и B-лимфоциты и мигрируют во вторичные органы иммунной системы.

Зорников Д.Л., Литусов Н.В., Новоселов А.В. Иммунопатология

1.3. Периферическая толерантность и механизмы ее формирования

Периферической толерантностью называют комплекс механизмов, реализующихся за пределами первичных (центральных) органов иммунной системы и обеспечивающих поддержание ареактивности клонов T и B-лимфоцитов к определенным антигенам. Можно выделить несколько таких механизмов ( таблица 1.1 ):

физическое ограничение (секвестрация) антигенов с помощью гистогематических барьеров;

формирование анергии лимфоцитов - неспособности активироваться после распознавания антигена из-за отсутствия костимулирующих сигналов.

Секвестрация антигенов с помощью гистогематических барьеров

Зрелые лимфоциты локализуются преимущественно в периферических лимфоидных органах и

Таблица 1.1. Основные механизмы, способст-

вующие поддержанию аутотолерантности в периферических органах иммунной системы и тканях организма. Для поддержания аутотолерантности за пределами тимуса и костного мозга существует несколько механизмов. Часть тканей организма (иммунопривилегированные ткани) отделены от клеток иммунной системы гистогематическими барьерами. Регуляторные T-клетки и вырабатываемые ими цитокины препятствуют развитию воспаления и клеточно-опосредованного иммунного ответа. Отсутствие костимулирующих сигналов после распознавания антигена приводит к развитию анергии лимфоцита.

тканях. Часть лимфоцитов циркулируют в крови, с током которой попадают в различные органы и ткани. Некоторые органы отделены от крови непроходимыми для неактивированных лимфоцитов барьерами. Например, центральная нервная система отделена гематоэнцефалическим барьером, глаза - гематоофтальмическим барьером, яички - гематотестикулярным барьером; во время беременности между матерью и плодом формируется гематоплацентарный барьер.

Регуляторные иммунные клетки

Среди CD4 + и CD8 + T-лимфоцитов существуют субпопуляции регуляторных клеток, вырабатывающих противовоспалительные цитокины: интерлей- кин-4, интерлейкин-10 (IL4 и IL10) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Данные клетки могут либо полностью блокировать активацию T- лимфоцитов, либо обусловливать развитие гуморального иммунного ответа, который вызывает не настолько выраженное повреждение тканей как клеточный иммунный ответ ( рисунок 1.2 ).

Рисунок 1.2. Роль регуляторных

T-клеток в поддержании периферической толерантности. Данная популяция клеток синтезирует ряд противовоспалительных цитокинов, которые снижают интенсивность воспалительной реакции и направляют развитие иммунитета преимущественно по Th2зависимому (гуморальному) пути. В отличие от Th1-зависимого (клеточного) иммунного ответа, Th2зависимый ответ не приводит к развитию обширных поражений тканей организма.

Формирование анергии лимфоцитов

Анергией называют неспособность лимфоцита активироваться в ответ на антигенную стимуляцию. В нормальных условиях, как правило, для активации лимфоцита требуется несколько стимулов. Распознавание антигена является обязательным, но не единственным необходимым условием.

T-лимфоцит для активации должен не только распознать комплекс пептид-MHC (pMHC) на поверхности антигенпрезентирующей клетки (APC), но и связаться с костимулирующими молекулами. В свою очередь, костимулирующие молекулы в высоких количествах начинают экспрессироваться только на поверхности активированных APC после распознавания патоген-ассоциированных молекулярных образов ( рисунок 1.3а ). Если T-лимфоцит в момент распознавания комплекса pMHC не получает костимулирующего сигнала, то он становится анергичным ( рисунок 1.3б ).

B-лимфоциты для своей активации нуждаются в «помощи» T-хелперов, чем и объясняется отсутствие аутореактивных B-лимфоцитов в здоровом организме.

1.4. Иммунопривилегированные ткани организма человека

В организме человека существует ряд тканей и органов, в которых наблюдается развитие слабо выраженного иммунного ответа, даже после попадания чужеродного антигена. Как правило, это высокодифференцированные ткани, обладающие низкой способностью к регенерации (нервная ткань, паренхима яичка и щитовидной железы и др.).

Слабая выраженность иммунного ответа в имму-

Рисунок 1.4. Апоп-

тоз T-лимфоцитов в иммунопривилегированных тканях. После связывания Fasлиганда, расположенного на поверхности клеток иммунопривилегированных тканей, с Fas-рецептором T- лимфоцита происходит индукция апоптоза лимфоцита.

нопривилегированных тканях обеспечивается несколькими механизмами:

наличием гистогематического барьера;

наличием регуляторных T-клеток, продуцирующих противовоспалительные цитокины;

наличием Fas-лиганда (FasL) на клетках иммунопривилегированных тканей.

О секвестрации антигенов и роли регуляторных

T-клеток было сказано выше. FasL - это молекула, связывающаяся с рецептором Fas, имеющимся практически на всех клетках организма, в том числе на T- лимфоцитах. В клетке, рецептор Fas которой связался с FasL, индуцируется программа клеточной гибели - апоптоз. В результате попавшие в иммунопривилегированные ткани лимфоциты погибают посредством апоптоза, индуцированного через FasFasL взаимодействие ( рисунок 1.4 ).

Рисунок 1.3. Формирование анергии T-

лимфоцитов. А. T-лимфоцит распознает пептиды на поверхности активированных APC, презентированные в комплексе с молекулами MHC. Активированная APC дополнительно стимулирует T- лимфоцит либо с помощью костимулирующих мембранных молекул, либо с помощью продуцируемых ею цитокинов. В результате происходит активация лимфоцита с последующей клональной экспансией. Б. T-лимфоцит распознает пептиды на поверхности неактивированных APC, презентированные в комплексе с молекулами MHC. Не получив костимулирующих сигналов, лимфоцит становится нечувствительным к антигену; наступает состояние анергии.

Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность — явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

Иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.

Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов — своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар — на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.

Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние имму

Наибольшей толерогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает че­рез несколько дней, а иногда часов после вве­дения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекра­щается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность на­блюдается непродолжительный срок — всего несколько дней. Для ее пролонгирования необ­ходимы повторные инъекции препарата.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.

Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.

Быстрая нейтрализация антигена анти­телами.

Элиминации, или делеции подвергают­ся, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтоге­неза. Активация антигенспецифического ре­цептора (TCR или BCR) незрелого лимфоци­та индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название централь­ной толерантности.

Основная роль в блокаде биологической ак­тивности иммунокомпетентных клеток прина­длежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соот­ветствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, проли­ферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормо­зит β-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, -13, а в Т2-хелпер — γ-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелперов(ИЛ-4, -10, -13, β-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превраще­ние в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминиру­ется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммуноло­гической толерантности интактному живот­ному путем введения ему иммунокомпетент­ных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции им­мунизацией модифицированными антиге­нами. Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантология - область биологии и медицины, изучающая проблемы трансплантации, разрабатывающая методы консервирования органов и тканей, создания и применения искусственных органов.

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые были проведены П. Медаваром в 1945 г. Эти первые наблюдения явились отправной точкой для формирования экспериментально- практического направления исследований - трансплантационной иммунологии.

Основные закономерности отторжения чужеродной ткани были выявлены при трансплантации кожных лоскутов между инбредными линиями мышей. При первичной пересадке аллотрансплантата в перве два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4 - 5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот внешне благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения. К 6 -7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата. К 10 - 11 дню трансплантат погибает, а его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности.

При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в два раза быстрее - за 6 - 8 дней.

Основными провоцирующими отторжение факторами являются молекулы (антигены) МНС.

Однако при условии полной идентичности по МНС между донором трансплантата и реципиентом, но различиях по другим антигенам (так называемым минорным антигенам гистосовместимости) реакция все - таки развивается, хотя носит хронический характер.

Кроме того, в отторжении участвуют Т - клетки, и основными эффекторами являются цитотоксические СD8 Т - клетки и CD 4 Т- клетки воспаления. Последние привлекают в зону отторжения трансплантата клетки воспаления и в первую очередь макрофаги. Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата, либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген.

Особое место в отторжении трансплантата играют антитела, которые по тем или иным причинам предсуществуют в организме реципиента. Такие антитела, взаимодействуя с антигенами эндотелия сосудов, пронизывающих трансплантат, инициируют систему комплемента и каскад реакций, приводящих к закупорке сосудов.

Практический успех трансплантации зависит от правильного подбора пар донор - реципиент по антигенам гистосовместимости, эффективного применения иммуносупрессорных препаратов, успешной профессиональной работы хирурга.

Серодиагностика - распознавание этиологической сущности заболеваний (бактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных преимущественно) посредством выявления антител в сыворотке крови (отсюда и происходит термин «серодиагностика»). На практике чаще всего используются реакция связывания комплемента (РСК), реакция агглютинации (РА), реакция гемагглютинации (РГА), реакции преципитации (РП) и бактериолиза. Экспресс-диагностика - это быстрое обнаружение микроорганизмов или их антигенов в материале от больного.

Статья на тему "Иммунитет: иммунологическая толерантность"


Статья о иммунологическйо толерантности, механизмах ее формирования и значении для организма.

Просмотр содержимого документа
«Статья на тему "Иммунитет: иммунологическая толерантность"»

Иммунитет: иммунологическая толерантность.

Гриненко Галина Николаевна

ГБПОУ «Армавирский медицинский колледж»

г. Армавир, ул. Свердлова, 79

Под иммунологической толерантностью понимают состояние специфической иммунологической ареактивности организма к определенным антигенам. Механизмы, вызывающие уничтожение чужеродного материала, формировались одновременно с совершенствованием механизмов, защищающих от повреждения собственных тканей. Факторы естественной защиты, такие как фагоцитоз, лизоцим, С-реактивный белок, активированный по альтернативному пути комплемент, нормально активны лишь против ограниченного спектра субстанций, включая микроорганизмы и собственные поврежденные ткани.

Иммунные механизмы толерантности, т.е. Т- и В-лимфоциты с их огромным набором рецепторов, нуждаются в ограничении активности тех рецепторов, которые способны распознавать антигены собственного организма. Иммунологическая толерантность характеризуется отсутствием ответа на антиген, отсутствием элиминации антигена при повторном его введение, отсутствием антител на данный антиген.

Вызывающие иммунологическую толерантность антигены называются толерогенами. Выделяют два вида иммунологической толерантности: естественная и искусственная. Естественная развивается при попадании антигена во внутриутробный период. В основе ее формирования лежит удаление клеток, которые имеют рецепторы к собственным антигенам, или их блокада избытков антигена. Эта роль выполняется тимусом. В 1953 году М. Гашек и П. Медавар независимо друг от друга открыли явление, которое легло в основу теоретического обоснования естественной иммунологической толерантности. П. Медавар установил отсутствие реакции на трансплантат в том случае, если в эмбриональном периоде мышам вводились селезеночные клетки той линии мышей, от которой использовали ткани в качестве трансплантата.

Это позволило заключить:

-иммунологическая толерантность обусловлена отсутствием клонов лимфоцитов, специфических к данному антигену

- иммунологическая толерантность формируется в процессе эмбрионального развития и сохраняется в дальнейшем

- сохранение иммунологической толерантности требует постоянного присутствия антигена.

Естественная иммунологическая толерантность не является только следствие элиминации клонов в процессе эмбрионального развития, это скорее активное состояние, поддерживаемое Т-супрессорами.

Приобретенную иммунологическую толерантность можно вызвать высокими или низкими дозами антигена. Высокие дозы антигена обычно более толерантны, но повторные инъекции очень малых длз тоже индуцируют Т-клеточную толерантность. Т-клеточная толерантность индуцируется легче и на более длительный период, чем толерантность В-клеток.

Толерантность подразумевает специфичность по отношению к тому антигену, который ее вызвал, и в принципе отличается от неспецифической неотвечаемости, вызванной поражением иммунной системы в целом.

Полагают, что иммунологическая толерантность может иметь три механизма формирования:

Супрессорный (Т-супрессор действует на В-лимфоцит или Т-супрессор подавляет функцию Т-хелпера)

Блокада антигенсвязывающих рецепторов

Клональная делеция. Клональная элиминация аутореактивных клонов считается основной причиной неотвечаемости иммунной системы на «свои» ткани.

На основе иммунологический толерантности, связанной с блокадой антиген-связывающих рецепторов, лежит невозможность участвовать в иммунном ответе В- и Т-клеток. При блокаде В-клеточных рецепторов возможны два варианта:

В-клеточные рецепторы могут быть заняты антигеном в нестимулирующей форме;

В период эмбрионального развития В-лимфоциты могут сбрасывать поверхностные иммуноглобулины и не замещать их, равнозначно клональной элиминации.

Т-клеточные рецепторы могут утратить стимулирующую способность в присутствии специфических антигенов в растворенной форме. В сыворотке присутствуют блокирующие факторы, так как Т-лимфоциты, прокультивированные в отсутствие «своей» сыворотки способны проявлять аутореактивность.

Нарушение любого из механизмов иммунологической толерантности может привести к аутоиммунному ответу.

Читайте также: