Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Термин ФНО (фактор некроза опухоли) был предложен в 1975 г. Назван так по своему основному биологическому эффекту - способности оказывать цитотоксическое действие на опухолевую клетку в условиях in vivo. Относится к цитокинам. Существует в двух формах альфа и бета. Способен вызывать in vivo геморрагический некроз некоторых опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки. Но вместе с тем он вызывает шок, если его продукция обусловлена бактериальными эндотоксинами. ФНО-альфа - гликопротеин с молекулярной массой 17 400 кДа. Его образуют макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры (14% лимфоцитов). В сыворотке крови здоровых людей ФНО-альфа практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов.

При ревматоидном артрите ФНО-альфа накапливается в суставной жидкости; при многих воспалительных процессах он определяется и в моче. Секреция фактора регистрируется через 40 минут; максимум её достигается через 1,5 - 3 часа после стимуляции. Период полужизни в крови 15 минут. ФНО-альфа близок к ИЛ-1 и ИЛ-6. Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота. ФНО-альфа может ликвидировать не только клетки опухоли, но и клетки, поражённые вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и препятствует возникновению иммунологической толерантности. ФНО-альфа также тормозит эритро-, миело- и лимфопоэз, но оказывает радиозащитный эффект.

Биологические эффекты ФНО зависят от его концентрации. В низких концентрациях он действует в месте своего «рождения», как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции против травмы или инфекции. Он основной стимулятор для нейтрофилов и эндотелиальных клеток, для их адгезии и дальнейшей миграции лейкоцитов, пролиферации фибробластов и эндотелия при заживлении раны. В средних концентрациях ФНО-альфа, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии при таких хронических заболеваниях, как туберкулёз и рак.

Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови.

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО-альфа в крови коррелирует с тяжёстью проявлений хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО-альфа. Величина и динамика изменений ФНО-aльфа, в совокупности с ИЛ-1b и ИЛ-6, отражает тяжесть течения ожоговой болезни и характер заживления ожогов. Разрабатываются методы использования моноклональных антител к ФНО для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей. Все эти методы нуждаются в регулярном лабораторном контроле фактора некроза опухоли.

Туморнекротизирующий фактор альфа (кахектин)

Туморнекротизирующий фактор альфа (ТИР-ос), он же кахек­тин — полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Основ­ные продуценты ТИР-а — моноциты и макрофаги, но есть и дру­гие продуценты: лимфоциты крови, ЕК, гранулоциты крови, Т- лимфоцитарные клеточные линии.

Главными индукторами синтеза ТЫР-а считаются ЛПС и другие компоненты микроорганизмов. Кроме того, роль индукторов могут взять на себя другие цитоки- ны: 1Ь-1, 1Ь-2, 1РК-а/р, СМ-СЗР. Значительно меньшие количес­тва Т№-а могут продуцировать некоторые опухолевые клетки в ответ на различные стимулы [319].

Разные проявления активности ТМР-а опосредуются через спе­цифические рецепторы. Показано существование двух разных ре­цепторов для ТИР-а: клетки миелоидного происхождения несут рецептор 55 кБа, а эпителиального происхождения — рецептор 75 кБа. Показана причастность рецептора 55 кБа к цитотоксичес- кому и ростстимулирующему действию ТОТ-а. Внеклеточная часть рецептора 55 кБа может существовать вне клеток как раст­воримый рецептор, способный связывать ТЫР-а. Он может обра­зоваться в результате шеддинга рецепторов с мембраны клеток (гранулоцитов) под влиянием цитокинов (ОМ-СЗР), компонентов комплемента (С5а) или лекарственных препаратов [159].

Многие биологические эффекты Т№-а связаны с активацией или ингибицией экспрессии определенных генов. Он активирует транскрипцию генов других провоспалительных цитокинов, дейст­вуя через фактор транскрипции ОТкВ. В других клетках-мишенях он действует через другие факторы транскрипции на экспрессию других генов.

Основные проявления биологической активности ТЫР-а: изби­рательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза — ли- попротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответа и воспа­ления. Этот цитокин входит в группу провоспалительных цитоки­нов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспале­ния: активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клет­ках адгезионных молекул и последующей трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаг воспаления, активирует лейкоциты (гранулоциты, моноциты, лимфоциты), индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов: 1Ь-1, 1Ь-6, 1Р1Ч-Р, ОМ-С5Р, обладающих синергичным с ТИР-а действием [159].

Местная продукция Т№-а в очаге инфекции или воспаления обеспечивает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов в очаг, усиле­ние фагоцитоза и микробицидности фагоцитов, усиленную их де­грануляцию, продукцию и секрецию реактивных кислородных ра­дикалов (супероксидных и нитроксидных), повышенную цитоток­сичность фагоцитов.

Т-лимфоциты в процессе активации приобретают усиленную экспрессию рецепторов для 1Ь-2 и Т№-а. В синергизме с 1Ь-2 ТОТ-а усиливает продукцию Т-клетками 1Р1Ч-у.

ТИР-а участвует не только в защитных реакциях, но и в про­цессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению.

ТИР-ос служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении. Вместе с тем способ­ность ТЫР-а стимулировать рост фибробластов и индуцировать ангиогенез делает возможным его участие в процессах репарации тканей [159].

Роль ТОТ-а в патологии может быть связана с его способ­ностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена. Это было показано на примере легочного фиброза при силикозах.

Туморнекротизирующий фактор альфа. Роль туморнекротизирующего фактора альфа при воспалении.


Туморнекротизирующий фактор альфа (TNF-α), он же кахектин- полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Основные прдуценты TNF-α - моноциты и макрофаги. Но есть и другие продуценты: лимфоциты крови, ЕК, гранулоциты крови, Т - лимфоцитарные клеточные линии. Главными индукторами синтеза TNF-α считаются ЛПС и другие компоненты микроорганизмов. Кроме того, роль индукторов могут взять на себя другие цитокины : IL-1, IL-2, IFN α/β, GM-CSF. Основные проявления биологической активности TNF-α - избирательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза - липопротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответа и воспаления. Этот цитокин входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления. TNF-α участвует не только в защитных реакциях, но ив процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. Роль TNF-α в патологии может быть также связана с его способностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена.

Цель: нашего исследования явилось определение уровня TNF-α в сыворотке крови у больных угревой болезнью.

Материалы и методы: обследовано 36 пациентов. Уровень TNF - α определяли иммуноферментным методом с использованием реактивов "R & D diagnostics Inc" (США). Оценивали также, клинико - лабораторные данные состояния пациентов.

Результаты: в результате исследования установлен достаточно высокий уровень TNF-α в сыворотке крови у больных акне. Отмечается существенный разброс показателей и нелинейное их распределение. Содержание TNF-α варьировало от 3,34 пг/мл до 1462,64 пг/мл и составило в среднем 172,64±47,14 пг/мл против 4,23±0,4 пг/мл у здоровых людей (р‹0,001). Учитывая выраженный разброс показателей, мы распределили пациентов на 2 подгруппы- с высокими (более 100 пг/мл) и низкими (менее 97,72 пг/мл).Установлено, что высокие показатели чаще фиксировались 34,3% (447,24±102,31) при папуло - пустулезной форме, средней тяжести и тяжелом течении заболевания. Тогда как более низкие значения TNF-α 65,7% (35,33±5,21) преимущественно регистрировались при легком течении болезни.

Выводы: полученные результаты свидетельствуют о существенной патогенетической роли TNF - α при угревой болезни, особенно при тяжелом течении.

Генетические и молекулярные изменения при функциональных расстройствах ЖКТ (часть 1)

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

Первый вариант - это интерорецепторная гиперчувствительность, то есть чрезмерная чувствительность интерорецепторов на сигналы со стороны внутренних органов, со стороны внутренней среды. В этом случае сигналы внутренней среды, легко преодолевая рецепторные барьеры, становятся чрезмерными для организма и фиксируются в центральной нервной системе. Второе - это может приводить к нарушениям моторики постольку, поскольку висцерализация или соматизация может проявляться спастическими реакциями мышечной системы. Наконец, это приводит к появлению симптомов. И вот существует такое определение функционального заболевания, как различные устойчивые комбинации симптомов, которые не находят в настоящее время объяснения известными морфологическими или метаболическими изменениями. Вот это определение мы вместе с профессором Аркадием Александровичем Шептулиным представили в 2001 году. Вот сейчас в 2014 году я бы несколько изменил это определение (может быть, мы с Аркадием Александровичем и сделаем это) - это различные устойчивые комбинации симптомов, которые не находят в настоящее время объяснения.

И я бы добавил, что или частично объясняются известными морфологическими или метаболическими изменениями, и которые приобретают широкий диапазон клинических проявлений через разные психологические типы тех пациентов, с которыми мы встречаемся. Я бы добавил к этому определению - «психологический тип». Вот все мы или верим, или не верим в существование функциональных заболеваний. Когда мы говорим, скажем, в кругу философов, что «вот у этого пациента функциональное заболевание», тогда философы все встают, всплескивают руками и говорят: «Как же так? У вас что же, функция в отрыве от структуры, от морфологии? Вы что же, вы идеалист?» И вдобавок еще задают вопрос: «Какой вы идеалист, объективный или субъективный?» Субъективный идеалист - это идеалист, который говорит, что «весь мир - это я, и если я умру, то мир не будет меняться, просто мира не станет».

А объективный идеалист придерживается первичной идеи. Была идея, было слово, и это слово, эта идея потом через большой взрыв трансформировалась уже во Вселенную и в нас с вами. Ну, то же самое - патологи, есть некоторые ортодоксальные патологи, которые считают, что клиницисты не могут понять, что не может быть функциональных изменений, если в основе этих функциональных изменений не лежат структурные. Мы, клиницисты, все прекрасно понимаем, что нет функции без структуры, что нет структуры без функции, что функция структурирована, а структура функциональна - все это мы хорошо знаем. Но мы говорим о функциональный расстройствах, потому что эти так называемые функциональные расстройства не дают врачу привычной формы структурных проявлений. Скажем, лихорадка - функциональный симптом, но при лихорадке добавляется тахикардия, тахипноэ, повышенное потоотделение и так далее - это осязаемое. А при функциональном расстройстве желудочно-кишечного тракта вот таких как бы дополнительных факторов мы очень редко можем найти. И поэтому мы всегда должны для себя решить - это пациент выдумывает, предъявляя нам бесконечные жалобы, повторяя их, делая их более и более разнообразными, или это реальность, и действительно пациент страдает, а мы не можем найти структурные основания, морфологическую причину.

И вот, видите, здесь Караваджо очень четко показал - Христос, после того как его распяли, после того как его положили в пещеру и закрыли тяжелым камнем, он воскрес. И не все верили, в том числе не верил и Фома неверующий. И тогда Христос позволил Фоме дотронуться до той раны, которую ему нанес римский воин, когда Иисус уже мучался от боли, от жары, и ко рту поднесли ему губку, смоченную уксусом, и после этого римский воин ударил его копьем. И вот это место Иисус показывает Фоме неверующему и говорит ему: «Ну вот посмотри, видишь, - это то, что ты видел, но я воскрес». Следовательно, идея функциональных расстройств умирает в голове неверующих и все время возрождается. Вот какие факторы влияют на характер течения, и какие факторы участвуют в формировании симптомов синдрома раздраженного кишечника? Таких факторов можно привести бесконечное количество, но мы собрали только некоторые из них: состав кишечного микробиома, проницаемость кишечной стенки, ее выраженность, наличие или отсутствие воспаления в кишке, работа интероцепторов, то есть как рецепторы внутренней среды воспринимают внутренний гомеостаз организма, и эмоциональное расстройство.

Ну, это опять-таки мы возвращаемся к психологическим фенотипам. Очень хорошим инструментом, который как бы проводит водораздел между функциональными изменениями и изменениями, обусловленными, скажем, инфекционным агентом, является водородный дыхательный тест с лактулозой. Вот видите, мы ввели лактулозу. Она расщепляется, если в тонкой кишке есть микробная флора, и в выдыхаемом воздухе выделяется водород. Ну, а в толстой кишке, мы все с вами прекрасно знаем, насыщенность бактериальной флоры намного выше - на два, на четыре, на семь порядков выше. В нормальных условиях вот этого первого пика выделения атаки микрофлоры тонкой кишки на лактулозу не существует, потому что тонкая кишка в нормальных условиях близка к состоянию стерильности. И если мы получаем первый пик - мы говорим о наличии у пациента синдрома избыточного бактериального роста. Он сам по себе может давать всю симптоматику, абсолютно идентичную симптоматике раздраженной кишки.

Но все-таки это инфекционно ассоциированная патология кишечника, по существу, это форма инфекции. И мы знаем, как лечить таких пациентов - мы назначаем «Альфа нормикс», и в подавляющем большинстве случаев после короткого курса этот пик исчезает. А вот подъем выделяемого водорода в выдыхаемом воздухе толстой кишки, он постоянен. Другое дело, что он может быть больше, меньше, но основной зоной этого дисахарида лактулозы, его гидролиза, деградации является толстая кишка. Следовательно, нам надо с помощью этого теста определять: есть первый пик, то есть синдром избыточного бактериального роста, или нет. Второе - какой уровень подъема водорода в выдыхаемом воздухе, так как это свидетельствует о степени бактериальной заселенности толстой кишки. И вот, если применять такой тест, то мы выявляем следующий фактор. Вот мета-анализ 11 исследований с большим количеством пациентов, в котором выявлено преобладание вот этих ненормальных проявлений водородного дыхательного теста: выявление двух пиков, во-первых, а во-вторых, высокого значения толстой кишечной фазы в сравнении со здоровыми добровольцами.

И вот наши сотрудники смотрели эти клаудины и в двенадцатиперстной кишке, и в подвздошной кишке, и в слепой кишке, и в сигмовидной кишке - в пяти точках брались биоптаты и измерялась экспрессия клаудинов, вот этих белков плотных контактов. Вот высокие столбики - это контроль, это показатель экспрессии CLDN3 и CLDN5 у здоровых людей. А вот эти уменьшенные столбики с вертикальной штриховкой - это диарейный синдром раздраженной кишки и горизонтальная штриховка - синдром раздраженной кишки с запорами. Вы видите, что у пациентов с синдромом раздраженной кишки экспрессия CLDN3 и CLDN5 значительно меньше. О чем это говорит? Это говорит, что между клетками, эпителиоцитами, у этих пациентов есть свободные пространства, через которые могут проникать различные молекулы, в том числе и такая сложная молекула, как бактерия (такой организм, как бактерия).

Еще одно положение: у пациентов с СРК отмечается повышение экспрессии провоспалительных и снижение экспрессии противовоспалительных цитокинов. Сотрудники нашей клиники решили это проверить, и оказалось, что интерлейкин 10 - это противовоспалительный цитокин. Под влиянием интерлейкина 10, во-первых, увеличивается количество так называемых регуляторных Т-клеток, а регуляторные Т-клетки направлены на то, чтобы поддерживать уровень иммунных клеток, прежде всего лимфоцитов, на определенном уровне, не давать им разрастаться. И вот оказалось, что у наших пациентов с синдромом и диареи, и с синдромом запора по сравнению со здоровыми добровольцами - это высокие серые столбики - продукция интерлейкина 10, то есть противовоспалительного цитокина, снижена почти в 2 раза. Следовательно, у них уменьшается сдерживающий фактор накопления в слизистой оболочке иммуногенных клеток, в частности лимфоцитов и макрофагов. Далее, таким важным компонентом для индукции воспаления в кишке является фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), туморнекротизирующий фактор. Он прямо коррелирует с активностью воспалительного процесса, скажем, при воспалительных заболеваниях кишки, при панкреатите, при заболеваниях легких и так далее.

Но воспаление долго само по себе не существует. Уже в процессе воспалительной реакции организм начинает отвечать активацией фибробласта, и начинается избыточная продукция компонентов соединительной ткани. И, в частности, мы начинаем обнаруживать у таких пациентов фибробласты в увеличенном количестве, коллагеновые волокна, единичные или множественные лимфоидные фолликулы, то есть формирование гранулем. И что оказалось, у наших пациентов - вернее, это относительно новые данные Duran - неспецифическое воспаление обнаружено почти у 67% лиц с диарейным синдромом, более 50% - у лиц с запорами и 70 с лишним процентов воспаление обнаруживается у лиц с синдромом раздраженной кишки смешенной природы, чередованием запоров и поносов.

Гепатокардиальные связи. Часть 2. Ответы на вопросы.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

- Я могу сейчас показать ее. Вот видите, брошюра. Ее ведь можно приобрести?

Драпкина О.М.:

- Во-первых, мы ее будем раздавать на конгрессах - на Гастронеделе, на Кардиоконгрессе.

Переходя к гепатокардиальным связям, я хочу сказать, что очень много общего между печенью и сердцем. Это и общие повреждающие факторы, и факторы риска. Взять, например, алкоголь, ожирение, сахарный диабет, бесконтрольный прием медикаментов, нарушение иммунных механизмов, генетические факторы. Механизмы повреждения клеток, в сущности, очень похожи. Это мембранопатия, расстройства процессов энергетического обеспечения клеток, дисбаланс ионов и жидкости, и повреждение мембран. Если посмотреть на повреждения мембран, то, в принципе, череда механизмов тоже одинакова. Митохондрии не справляются с работой, в них накапливаются свободные радикалы, из межмембранных пространств начинает «слущиваться» цитохром-C, и, наконец, он активирует смертоносные каспазы, которые приводят к уничтожению клетки.

Но есть еще одно состояние. Мы говорили, что фиброз объединяет поражение печени и поражение сердца. Но мне кажется, что есть нечто перед фиброзом, что объединяет эти два органа. И сюда же могут войти сосуды, соответственно, это системное воспаление. Системное воспаление - это типовой, мультисиндромный фазоспецифический и патологический процесс, который характеризуется тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани в различных органах и системах.

Маркеры системного воспаления довольно-таки хорошо известны. Тот маркер, который мы практически каждый день получаем в анализах крови наших пациентов, доступен. Это C-реактивный белок. Он наиболее изучен, это признак вялотекущего воспалительного процесса. И надо сказать, что C-реактивный белок в некоторых исследованиях, в частности в исследовании «Юпитер», являлся маркером системного воспаления при атеросклерозе. Также это провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины, фактор некроза опухоли. Что касается фактора некроза опухоли, то белок (есть несколько разновидностей), многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется в основном мононуклеарами, моноцитами и макрофагами. Влияет он практически на все. То есть можно сказать, что цитокины (00:03:35) политропны. И третий пункт, повышение фактора некроза опухоли при ожирении, при неалкогольной жировой болезни печени и у больных ХСН.

Итак, воспаление и сердечная недостаточность. Мы уже очень хорошо знаем и используем нейрогормональную теорию хронической сердечной недостаточности, поэтому она уже сменила и кардиоренальную теорию, и другие теории. Мы используем препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и препараты, которые блокируют симпатоадреналовую систему. Это улучшает состояние пациента, но это не приводит к тому, что хроническая сердечная недостаточность перестает прогрессировать. Она прогрессирует. Поэтому сейчас есть другие теории, правильность которых мы тоже тестируем в клинической практике. В частности, это иммуновоспалительная, или «цитокиновая», теорию, а также теория оксидативного стресса. Если встать на иммуновоспалительную теорию, то мы опять приходим к проблеме системного воспаления.

В журнале «Journal of the American College of Cardiology» в 2013 году была опубликована очень интересная статья, выжимки из которой я привожу на данном слайде. Итак, смещаются акценты в патогенезе диастолической сердечной недостаточности. Системное воспаление, по мнению этих авторов, играет основную роль, в частности, в жесткости миокарда через низкую активность протеинкиназы G. Авторы говорят о том, что системное воспаление приводит к эндотелиальной дисфункции, снижается доступность оксида азота, уровень циклического гуанозинмонофосфата и активность протеинкиназы G в кардиомиоцитах. На следующем слайде я попыталась нарисовать схему этого процесса. Низкая активность, в свою очередь, протеинкиназы G инициирует развитие гипертрофии миокарда и повышает жесткость миокарда. Жесткость кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз нарушают расслабление левого желудочка, повышается остаточный объем. Данная теория как раз ставит во главу угла системное воспаление в генезе диастолической сердечной недостаточности.

Все, что я сказала словами, что было написано на предыдущем слайде, изображено на этой схеме. Итак, все известные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности. Провоспалительный цитокиновый статус, туморнекротизирующий фактор альфа, различные интерлейкины. Биодоступность оксида азота снижается из-за того, что концентрация реактивных форм кислорода увеличивается, растворимая гуанилатциклаза и активность циклического гуанозин монофосфата приводят к снижению активности протеинкиназы. И здесь два эффекта. С одной стороны, гипертрофия и, с другой стороны, остаточное напряжение и его повышение. Кроме того, само по себе системное воспаление приводит к активации тканевого фактора роста TGF-beta. А TGF-beta активен за смену фенотипа фибробласты в миофибробласты и, соответственно, за отложение коллагена.

Таким образом, влияние иммунного воспаления на прогресс хронической сердечной недостаточности сейчас изучается в мировых клиниках. Мы не отстаем от этого процесса. В частности, Людмилой Олеговной Палаткиной на нашей кафедре было сделано диссертационное исследование, которое тоже тестировало эту гипотезу. И мы в этой работе взяли за маркер воспаления GDF-15, который представляет из себя гомодимер с общей молекулярной массой 26,8 кДа. Различные статистические данные говорили о том, что он имеет корреляционную связь и с прогнозом хронической сердечной недостаточности, и даже с эхокардиографическими маркерами диастолической дисфункции. И действительно мы доказали, что это так. Он имел связь и был выше всего у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, он имел связь со стадией и функциональным классом пациентов с сердечной недостаточностью, отмечалась прямая корреляционная связь с баллом по шкале оценки клинического состояния, с СОЭ и с данными диастолической дисфункции.

Воспаление и сосуды. Эндотелиальная дисфункция и воспаление тоже связаны между собой, потому что если говорить о вообще эндотелиальной дисфункции, то начинается она именно с системного воспаления. Когда мы рождаемся, внутренний слой эндотелия очень гладкий, и инициация эндотелиальной дисфункции происходит с увеличением интерлейкинов, увеличения адгезии молекул к эндотелию, миграции лейкоцитов в стенку артерии, и дальше вся череда событий очень похожа на череду событий, инициирующих атеросклероз. Значит, мы можем сказать, что и атеросклероз, это тоже в определенной степени хроническое системное воспаление.

Воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Схема патогенеза неалкогольного стеатогепатита изображена на этой картинке. И мы видим, что большую роль в поддержании системного воспаления и в активации купферовской клетки играет туморнекротизирующий фактор альфа и различные интерлейкины. На нашей кафедре проведено несколько работ, которые доказали влияние системного воспаления в генезе различных поражений печени. В частности, Константин Владимирович Ивашкин доказал это влияние при аутоиммунных заболеваниях.

Туморнекротизирующий фактор альфа и неалкогольный стеатогепатита. Что известно? Мало того, что туморнекротизирующий фактор альфа и цитокины приводят к активации купферовских клеток, они еще вмешиваются в процессы, которые ответственны за инсулинорезистентность. Потому что инсулинорезистентность, это не просто нечувствительность рецепторов к инсулину, а это изменение инсулинового сигнала. Так вот, фактор некроза опухоли ингибирует передачу сигнала с инсулинового рецептора на ниже лежачие вторичные посредники за счет фосфорилирования инсулинового рецептора первого типа.

Таким образом, мы можем сказать, что цитокины, неалкогольный стеатогепатит, эндотелиальная дисфункция и диастолическая сердечная недостаточность связаны на уровне системного воспаления очень тесно. И многие исследования тоже четко утверждают, что неалкогольная жировая болезнь печени, это хронический воспалительный процесс. В частности, в исследовании, которое было опубликовано в 2005 году, у некурящих пациентов со стеатозом печени отмечался повышенный уровень СРБ, фибриногена, фактор фон Виллебранда, молекул адгезии по сравнению с пациентами без признаков стеатоза. И это исключая влияние таких факторов, как индекс массы тела, артериальное давление, возраст и инсулинорезистентность. Была выявлена корреляция между уровнем СРБ и интерлекином-6, в частности, степенью воспаления и фиброза. Гистологически это было доказано.

Таким образом, эта содружественная реакция воспаления эндотелия и печени послужили основой для того, чтобы и мы провели пилотные исследования. Исследование называлось «Результат». Мы к стандартной проводимой антиатеросклеротической терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний давали некие протекторы мембраны. В частности, мы исследовали препарат Резалют. И что же это нам дает? Некие клинические сопоставления. Какой он, пациент c системным воспалением? Мне кажется, что для иллюстрации этого пациента подходит образ Обломова. Мы все помним эти строки Гончарова, когда Илью Ильича охватил апоплексический удар. И обратите внимание, что порекомендовали ему врачи: водка, пиво и вино, кофе с немногими и редкими исключениями, все жирное, мясное, пряное было ему запрещено, а вместо этого предписано ежедневное движение и умеренный сон, причем только ночью.

Таким образом, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, инсульт, патология печения - все это сейчас приводит к новому понятию, которое называется «сосудистый возраст». Оно было введено в канадских сердечно-сосудистых рекомендациях в 2012 году. И сейчас все еще детализируется определение этого понятия, «сердечно-сосудистый возраст». Но очень много публикаций (я даже несколько с собой захватила), что сосудистый возраст отражает влияние ассоциированных с возрастом субклинических изменений сосудистой стенки, что биологический возраст может быть больше, а сосудистый возраст может быть меньше, и наоборот.

Возникает вопрос, как оценить сосудистый возраст. Есть много предложений, ни одного точного, но, тем не менее, используют шкалы оценки риска. В частности, это фрамингемская шкала, это шкала оценки SCORE, это «тканевые» маркеры сосудистого возраста. У нас в клинике мы используем специальные технологии. У нас есть аппарат «Ангиоскан», который определяет различные методы оценки сосудистых показателей, таких как жесткость, индекс аугментации, индекс резистивности и т.д.

А как управлять сосудистым возрастом? Во-первых, должна быть совершенно эффективная антигипертензивная терапия. Опять же, пациент с системным воспалением, это клубок проблем, и мы говорим о гепатокардиальных связях. В антигипертензивных препаратах, конечно, первенство отдается ингибиторам АПФ, а из ингибиторов АПФ препаратам, которые меньше метаболизируются печенью.

Мы проводили пилотное исследование «Дирижер, и оказалось, что и Диротон, и Ко-Диротон хорошо снижают уровень артериального давления. Понятно, что если есть комбинация, она лучше действует на уровень систолического давления. Но самое интересное оказалось, что Лизиноприл действует и на уровне соотношений пиков Е к А, и даже на уровне соотношений пиков Е к е’, что является сейчас основным показателем диастолической дисфункции. Итак, мы видим, что отношение пика Е к А увеличивается через три месяца нормальной эффективной антигипертензивной терапии, а отношение пика Е к е’ уменьшается статистически достоверно через три месяца, что говорит о том, что диастолическая функция, жесткость миокарда у этих пациентов снижается.

По поводу гиполипидемических средств я говорила, что было проведено исследование «Результат». Это его схема. Мы видим, что это пациенты с артериальной гипертензией, сохраненной фракцией выброса. Проводим скрининг у этих пациентов и помимо антигипертензивной терапии мы даем одной группе пациентов Аторвастатин, а другой группе пациентов Аторвастатин вместе с Резалютом. Я хочу сказать, что по программе сегодня вас ожидает детальное описание этого исследования. Но что нас несколько удивило? Оказалось, что при комбинации Аторвастатина с Резалютом статистически достоверно ниже стали уровень липопротеидов низкой плотности и уровень общего холестерина. Значит, это работает, и дальше мы будем это изучать.

И заключаю я тем, что, наверное, изречение «Человек настолько стар, насколько стары его артерии» все еще нам подходит и заставляет с большей охотой и интересом изучать понятие «сосудистый возраст». Спасибо за внимание.

Врачи из Белоруссии спрашивают: «Флорасана в Белоруссии нет, какой еще достойный пробиотик можно назначить?». Я просто знаю планы и думаю, что скоро он у вас появится.

- Скоро появится. Так что ждите в Белоруссии Флорасан.

- «Употребление лакто- и бифидобактерий снижает вес?». Да, есть данные, и мы их представляли сегодня в нашей лекции. Понятно, что если просто есть лакто- и бифидобактерии и больше не прилагать никаких усилий, то вес не снижается. Но когда рассматривали группу в адекватных физических нагрузках и с той, и с другой стороны, плюс лакто- и бифидобактерии, то снижение веса было более значимым.

Ивашкин В.Т.:

- Я, может быть, ответил бы на этот вопрос таким образом. До настоящего времени по существу применяется два фактора, с помощью которых пытаются нормализовать массу тела. Это физическая нагрузка и ограничения калоража в рационе. Иногда это делают отдельно, иногда это делают вместе. Но я думаю, что, по всей вероятности, в ближайшие годы появится третий фактор. Помимо регулярной физической нагрузки, помимо ограничения калоража суточного рациона появится фактор, который будет направлен, во-первых, на определение микробиомы кишки и, во-вторых, на попытки модифицировать этот микробиом таким образом, чтобы повысить катаболическую активность, катаболическую направленность обмена в нашем организме для того, чтобы уменьшить, во всяком случае, негативные последствия избыточного приема калорий. Так что об этом третьем факторе, о его возможных потенциальных эффектах мы сегодня с вами и разговаривали.

Читайте также: