Влияние цитостатиков (противоопухолевых средств) на беременность и плод
Добавил пользователь Валентин П. Обновлено: 14.12.2024
В статье рассматривается вопрос о влиянии онкологических заболеваний на беременность и здоровье плода. Описаны действие химиотерапии на течение беременности, плод и состояние иммунной системы беременной и плода, риски развития патологии центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой системы, общего состояния здоровья и физического развития новорожденных. Рассмотрен иммунный статус новорожденного у матерей, получавших химиотерапию во время беременности, вакцинопрофилактика в первые сутки жизни детям, чьи матери получали химиотерапию во время беременности. Представлены тактика ведения беременности, оптимальные сроки назначения и отмены химиотерапии, исходы беременности при раннем и отсроченном начале проведения терапии, последние результаты исследований по оптимизации сроков родоразрешения как для матери, так и для плода.
По данным мировой литературы, в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты онкологических заболеваний в структуре заболеваемости у женщин репродуктивного возраста. Если в 1964 г. частота злокачественных новообразований среди беременных женщин составляла 1:2000, то к 2000-м гг. частота заболеваемости раком увеличилась до 1-2 случаев на 1000 беременных 5. Среди 805 500 женщин, которым был поставлен диагноз рака в 2013 г., около 20-30% были моложе 45 лет [6]. Рост частоты заболеваемости может быть связан с увеличением возраста наступления первой беременности у женщин. Так, возраст матери при рождении первого ребенка в некоторых европейских странах достиг 30 лет [6, 7].
Наиболее часто во время беременности встречаются рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки (РШМ), лейкемия, лимфома и рак легких. Ведущее место в структуре заболеваемости занимают РМЖ и лимфома, составляя 1-3 и 1-6 случаев на 10 000 беременных женщин соответственно [8].
Основные принципы химиотерапии
До недавнего времени онкологический диагноз являлся приговором для материнства и служил показанием для прерывания беременности. Достижения современной медицины, развитие высокотехнологической помощи способствуют повышению качества жизни данной группы пациенток и в большинстве случаев позволяют не только пролонгировать беременность, но и проводить терапию, которая оказывает минимальное влияние на плод. Одними из ведущих методов лечения онкологических заболеваний являются неоадъювантная и адъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия применяется при распространенных опухолях с целью уменьшения объема опухоли до проведения операции, она также воздействует, но в меньшей степени, и на метастазы. Адъювантная химиотерапия дополняет хирургические и лучевые методы лечения рака, ее основной целью является подавление микрометастазов после хирургического лечения. Продолжительность неоадъювантной химиотерапии занимает обычно от 2 до 3 месяцев, адъювантной химиотерапии - от 4 до 6 месяцев.
Противоопухолевая терапия включает комбинацию нескольких химиопрепаратов, которые подразделяются на 5 групп: 1-я группа - алкилирующие препараты (циклофосфамид, тиофосфамид, мелфалан, нитрозометилмочевина, кармустин, хлорамбуцил и др.), вступающие во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами клетки, что приводит к нарушению обмена и гибели клетки; 2-я группа - антиметаболиты (метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, 6-меркаптопурин и др.), селективно тормозящие образование ДНК в S-фазе, что приводит к остановке деления клетки и ее гибели; 3-я группа - антибиотики (адриамицин, блеомицин, актиномицин D, митомицин С, эпирубицин и др.), вызывающие нарушение синтеза ДНК и РНК; 4-я группа - препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин, этопозид, колхамин, таксол, таксотер, доцетаксел, паклитаксел) - митотические ядовитые вещества, блокирующие фазу митоза клеток; 5-я группа - другие противоопухолевые препараты (L-аспарагиназа, дакарбазин, цисплатин, карбоплатин) - вещества из различных химических классов.
Одним из наиболее важных достижений фармакологии является создание таргетных препаратов, которые воздействуют на определенные, заранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени опухолевой клетки.
Цели таргетных препаратов:
- - рецепторы к эпидермальным факторам роста (EGFR) и факторам роста сосудов - VEGF (рецепторы ангиогенеза - VEGFR);
- - белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул;
- - молекулы, контролирующие запуск и течение программированной смерти клеток;
- - гены, отвечающие за рост и деление раковых клеток;
- - «выключение» (сайленсинг, от англ. silence - молчание) генов на основе механизма РНК-интерференции (механизма ингибирования экспрессии гена на стадии трансляции с помощью малых интерферирующих РНК).
Большая часть таргетных препаратов ингибирует пролиферацию и/или стимулирует дифференцировку опухолевых клеток за счет выключения механизмов, отвечающих за формирование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие), из чего следует, что главным эффектом является сдерживание роста опухолевых клеток или уменьшение опухолевой массы. Данная задача является важной частью лечения и замедления роста опухоли, но применение химиотерапии остается одним из основных методов лечения онкологических заболеваний.
Эффективность применения химиотерапии во время беременности зависит от нескольких факторов, в том числе от продолжительности и времени начала проведения химиотерапии, дозировки препаратов, механизма воздействия на клетки. От того, в каком триместре беременности начато проведение химиотерапии, какие препараты использовали, их комбинации, дозы и молекулярной массы, зависит оказываемое влияние на плод. Так, применение цитотоксических препаратов во время оплодотворения или имплантации (в течение первых 10 дней после зачатия) может привести к гибели эмбриона, однако не исключены благоприятный исход и физиолог.
Воздействие химиотерапии на систему мать-плацента-плод: современное состояние проблемы
1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва;
2 ФГБНУ Научный центр психического здоровья РАН, Москва
Проведен сравнительный анализ результатов исследований, опубликованных в научной литературе и посвященных изучению воздействия химиотерапии на здоровье матери и плода. Рассмотрены рекомендации по изменению существующих алгоритмов ведения беременности пациенток с онкологическими заболеваниями. Дальнейшие исследования позволят найти разумный обоснованный подход к решению проблемы, связанной с проведением эффективного лечения онкологического заболевания беременной пациентки при условии сохранения здоровья ее ребенка.
Наличие онкологического заболевания у беременных женщин несет серьезную угрозу здоровью пациентки и ее плоду. По многолетним наблюдениям рак осложняет одну из тысячи беременностей 3. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты диагностики опухолевых заболеваний среди беременных пациенток.
Среди онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются: рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы, рак щитовидной железы, меланома и лейкозы [1, 2, 4].
Выбор программы лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями зависит от нозологической группы, стадии и агрессивности заболевания. Так, к основным схемам лечения при раке молочной железы относятся: AC (доксорубицин и циклофосфамид) и ЕС (эпирубицин и доксорубицин) [5]. При лимфомах лечение проводится либо в виде монохимиотерапи (винбластин), либо по схемам: CHOP (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) [6].
Лечение и ведение беременности женщин с онкологическими заболеваниями сопровождается клинической дилеммой: с одной стороны необходимо минимизировать потенциально неблагоприятное воздействие противоопухолевого лечения на плод, с другой - сохранить здоровье матери.
При лечении беременных женщин со злокачественными заболеваниями необходимо учесть:
- Влияние физиологических изменений, происходящих в организме беременной пациентки, на фармакокинетику и фармакодинамику химиотерапевтических агентов и, следовательно, на эффективность химиотерапии и выраженность побочных эффектов терапии.
- Возможность трансплацентарной передачи цитотоксической химиотерапии плоду.
- Влияние химиотерапии на органогенез и физиологию всех систем организма плода как внутриутробно, так и впоследствии на протяжении всей жизни.
С увеличением срока беременности наблюдается повышение активности почечных транспортеров (в частности органических катионов и Р-гликопротеинов) [8], вследствие чего происходит повышение почечного клиренса лекарств (от 20 до 65%). В итоге уменьшается период полувыведения лекарственных средств [10].
Многие противоопухолевые препараты являются пролекарствами - их активное действующее вещество после трансформации в печени преобразуется в активный метаболит. Во время беременности наблюдается увеличение печеночной гемодинамики с нарастанием биодоступности лекарственных препаратов. В работе N. Isoherranen и соавт. [10] показано, что в период гестации повышается активность ферментов в системе цитохрома Р450 в печени (в частности фермента CYP3A4), которые участвуют в метаболизме ряда химиотерапевтических средств. С увеличением активности ферментов происходит более интенсивное превращение пролекарства в активный метаболит. Активность печеночного метаболизма напрямую влияет на эффективность терапии. Таким образом, биотрансформация лекарства в организме беременных пациенток происходит быстрее, чем у небеременных.
Следует отметить, что чрезмерное превышение концентрации активного метаболита в крови увеличивает риск возникновения токсических эффектов. Напротив, при снижении активности ферментов пролекарство медленно трансформируется в активный метаболит, эффективность терапии снижается, лекарство выводится в неизмененном виде, терапевтические концентрации препарата в крови не достигают целевых значений.
Ключевым вопросом при лечении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями является вопрос оптимизации доз химиопрепаратов. В развитых странах в практике лечения различных заболеваний активно используется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). ТЛМ позволяет определить концентрацию препаратов в биологических пробах организма и для каждого пациента индивидуально подобрать дозы лекарственных средств, позволяющие эффективно воздействовать на мишень и минимизировать побочные явления терапии [11]. ТЛМ в основном используется для наблюдения за лекарствами, имеющими узкий терапевтический диапазон, и лекарствами с выраженной нестабильностью фармакокинетики.
Противоопухолевая терапия обычно включает в себя применение сложных химиотерапевтических препаратов. Наиболее перспективным методом для проведения ТЛМ беременных с онкологическими заболеваниями является хромато-масс-спектрометрия. Хромато-масс-спектрометрия позволяет в отсутствии полной тест-системы химиопрепарата, валидировав методику измерения для каждой молекулы препарата на чистой субстанции, определить концентрацию лекарства в биологической пробе [12].
Влияние цитостатиков (противоопухолевых средств) на беременность и плод
Российский университет дружбы народов
ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава России
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия
Влияние нестероидных противовоспалительных средств на канцерогенез
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(4): 72‑74
В обзоре обобщены данные о влиянии in vitro нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на экспрессию ряда генов, пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток ряда культур и на рост перевиваемых линий опухолевых клеток злокачественных новообразований человека. Приведены данные о действии НПВС при колоректальном раке и рецидивировании рака молочной железы. Обоснованы безопасность и целесообразность использования НПВС при замещении дефектов костной ткани после хирургического удаления костных метастазов у онкологических больных.
Традиционно при доклинических испытаниях новых лекарственных средств проводят их тестирование на канцерогенность, т. е. оценивают возможность вызывать развитие злокачественных опухолей, а также, в ряде случаев, изучают их влияние на опухолевые клетки in vitro или развитие перевивных опухолей у лабораторных животных. Такие исследования обосновывают ограничения или предостережения при использовании тех или иных лекарственных средств у онкологических больных.
С другой стороны, в последнее 10-летие накопились клинические и экспериментальные данные и о позитивных, ассоциированных с онкологией, действиях лекарственных препаратов. В частности, это касается профилактического/противоопухолевого действия статинов и антидиабетических средств [цит. по 1], ингибиторов протонной помпы [2—4] и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Представленный анализ литературы относительно действия НПВС на опухолевые клетки и на динамику развития опухолевого процесса (в основном в экспериментальных исследованиях) необходим для оценки целесообразности использования НПВС при применении материалов, предназначенных для имплантации в костные дефекты после удаления метастазов в костной ткани у онкологических больных. Адресная доставка противовоспалительных лекарственных средств в область костного дефекта и их высвобождение при деградации материала, а также с его поверхности непосредственно в зоне дефекта может существенно снизить частоту воспалительных осложнений и создать благоприятные условия для репаративного остеогенеза, если это не будет стимулировать развитие опухолевого процесса.
Исторически первым было высказано предположение о том, что длительное применение НПВС как ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) может быть своеобразной «химиопрофилактикой» колоректального рака [5]. Y. Guo и соавт. [6] предположили, что НПВС уменьшают риск рецидивирования колоректального рака за счет существенного снижения способности опухолевых клеток к миграции вследствие блокирования ЕGF-опосредованного транспорта кальция в клетки. В двойном слепом рандомизированном исследовании [7] было доказано, что использование НПВС при семейном полипозе кишечника приводит к значимому замедлению роста полипов. В отдельных публикациях [8] показано, что с помощью НПВС можно вызвать даже регрессию предопухолевых изменений и остановить прогрессию злокачественных новообразований.
Одна из недавних публикаций касается мультипараметрического анализа больших баз данных с целью выявить различия в группах больных с ранними и поздними рецидивами рака молочной железы, исходно близких по клинико-морфологическим характеристикам опухолевого процесса [9]. Было установлено, что если после операции пациентки в силу определенных причин получали НПВС, то вероятность рецидива в последующие 1,5 года уменьшалась в 5 раз. Авторы полагают, что НПВС снижает провокационное действие операции на метастазирование, уменьшая воспалительный процесс, сопровождающийся выделением ряда цитокинов, что, в частности, стимулирует ангиогенез, и как следствие пролиферацию дормантных опухолевых клеток.
E. Gurpinar и соавт. [10] высказывают мнение, что профилактическое действие НПВС как ингибиторов ЦОГ-2 является закономерным: так как экспрессия ЦОГ-2 вовлечена в канцерогенез при многих злокачественных новообразованиях, то ингибирование ЦОГ-2 может оказаться предотвращающим рак воздействием. При этом авторы предостерегают, что можно лишь говорить об уменьшении вероятности развития злокачественного новообразования. И кроме того, использовать НПВС для профилактики рака невозможно из-за выраженных в ряде случаев фатальных их побочных действий, связанных с ингибированием ЦОГ-2 и супрессией синтеза простагландинов [8].
Тем не менее описанные выше клинические эффекты НПВС стимулировали их биологическое исследование в онкологии.
Было показано, что ибупрофен в мицеллярных нанокапсулах интернализуется опухолевыми клетками рака молочной железы in vitro и вызывает их гибель [11]. Кетопрофен в полимерных нанокапсулах ингибирует рост мультиформной глиобластомы in vitro, уменьшая пролиферацию клеток и их инвазивный потенциал [12]. Диклофенак также ингибирует пролиферацию in vitro клеток глиобластомы [13]. Показано противоопухолевое влияние НПВС в отношении перевивной линии саркомы в сингенной системе у мышей [14]. НПВС (диклофенак и индометацин) блокировали инициацию и прогрессию ксенографтов рака яичников человека у нокаутированных мышей. На первичных культурах рака яичников человека in vitro эти НПВС вызывали арест клеточного цикла и апоптоз опухолевых клеток [15]. Диклофенак тормозил рост меланомы in vivo у мышей и клеточной линии меланомы in vitro [16].
Таким образом, в ряде экспериментальных исследований in vitro и in vivo на культурах опухолевых клеток и перевиваемых клеточных линиях разных опухолей показано цитостатическое и противоопухолевое действие НПВС.
Механизмы противоопухолевого действия НПВС не до конца ясны. В экспериментальных исследованиях показано, что эти лекарственные средства оказывают влияние на опухолевые клетки и их микроокружение, включая ЦОГ-2 — независимые механизмы действия [8].
Одной из мишеней НПВС является β-катенин. НПВС in vitro блокируют его, что приводит к снижению экспрессии генов-мишеней β-катенина-циклина D 1 , cМyc и Axin2 и стимуляции NF-kB сигнального пути, что было показано на культуре клеток как колоректального рака [17], так и глиобластомы [13], и меланомы [16].
Механизм антипролиферативного и стимулирующего апоптоз действия НПВС через ключевые точки клеточного цикла был подтвержден и в других исследованиях. Так, V. Vaish и соавт. [18] показали, что НПВС (сулиндак) блокируют начальные стадии химического (диметилгидразин дихлорид — индуцированного) канцерогенеза колоректального рака у крыс через гены — супрессоры опухолей р53/р21 и NF-kB сигнального пути. Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro на модели культуры и перевивной линии меланомы было установлено, что НПВС (например, диклофенак) изменяет метаболизм глюкозы в клетках, снижая экспрессию ассоциированных с ним генов LDH-A, GLUT-1 и MCT-1. Авторы полагают, что снижение пролиферации опухолевых клеток под действием диклофенака идет по двум независимым механизмам — через снижение экспрессии сMyс и вследствие накопления в клетках лактата [16].
C. Moon и соавт. [19] провели исследование механизмов действия НПВС. Авторы установили супрессивное влияние НПВС на стволовые опухолевые клетки, ответственные за рецидивы и генерализацию опухолевого процесса. На культуре клеток колоректального рака Сасо-2 и SWG2O in vitro было исследовано действие трех НПВС — индометацина, сулиндака и аспирина. Субпопуляцию CD133 + CD44 + в этих культурах авторы расценивали как стволовые опухолевые клетки. Установлено, что обработка клеток вышеуказанными НПВС снижает как субпопуляцию CD133 + CD44 + -клеток, так и образование колоносфер в культуре, что свидетельствует о блоке пролиферации/гибели части популяции стволовых опухолевых клеток. Добавление в среду культивирования простагландина Е2 (PGE2), ингибитором которого является НПВС, предотвращает их действие на стволовые клетки. Эти свойства НПВС авторы подтвердили и in vivo — на ксенографтах колоректального рака у мышей.
Заключение
В представленном обзоре показано, что НПВС как ингибиторы ЦОГ-2, экспрессия которых вовлечена в канцерогенез при многих злокачественных новообразованиях, уменьшают риск рецидивирования колоректального рака, могут вызвать регрессию предопухолевых изменений и остановить прогрессию опухолевого процесса. Они влияют in vitro на экспрессию ряда генов, пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток ряда культур и на рост перевиваемых линий опухолевых клеток злокачественных новообразований человека. Обоснованы безопасность и целесообразность использования НПВС для функционализации материалов, предназначенных для замещения дефектов костной ткани после хирургического удаления костных метастазов у онкологических больных.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации, соглашение № 14.604.21.01.32.
Кафедра акушерства и гинекологии Московского факультета Российского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Кафедра акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
Химиотерапия во время беременности: возможности и риски
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(3): 81‑85
Беременность, ассоциированная с онкопатологией, является актуальной проблемой современного акушерства. Ежегодно регистрируется от 17 до 38 новых случаев заболевания на 100 000 родов. Возможность пролонгирования беременности определяется индивидуально и зависит от срока гестации, распространенности опухолевого процесса и желания пациентки. В I триместре рекомендованы прерывание беременности и проведение стандартной комплексной терапии. Со II триместра лечебные мероприятия включают хирургическое и медикаментозное воздействие. Химиотерапия возможна и относительно безопасна после окончания периода эмбриогенеза. Схемы и дозы применяемых препаратов идентичны разработанным для небеременных пациенток. Последний курс химиотерапии должен быть завершен не позднее 3-й недели перед родоразрешением. В статье представлена информация о специфике действия химиопрепаратов и рисках, связанных с их применением на фоне беременности.
Термин «беременность, ассоциированная с онкопатологией», подразумевает обнаружение злокачественного новообразования на фоне гестации и/или в течение 1 года после родов. Впервые опухоли диагностируются в 17—38 наблюдениях на 100 000 беременных. Среди всей патологии наиболее часто встречаются рак молочной железы, рак шейки матки и лимфопролиферативные заболевания [1]. Смещение периода деторождения в сторону старшего репродуктивного возраста рассматривается в качестве ведущей причины роста частоты выявления онкологической патологии у беременных [1, 2]. Прогнозы течения болезни во многом определяются сроком беременности, при котором был поставлен диагноз. При своевременном начале терапии, как правило, прогноз не ухудшается, однако отсроченное лечение значительно снижает 5-летнюю выживаемость [1].
Согласно российским и международным рекомендациям, в I триместре показано прерывание беременности. Со II триместра возможно проведение системной химиотерапии по схемам, разработанным для небеременных пациенток [1—3].
Химиотерапия во время беременности
Согласно классификации FDA, все лекарственные средства, применяемые во время беременности, разделяются по категориям их безопасности. Химиотерапевтические препараты отнесены к категории X, т. е. противопоказаны в связи с эмбрио- и тератогенным воздействием. Накопленный опыт свидетельствует о том, что использование данных препаратов возможно после завершения периода эмбриогенеза. Наиболее уязвимым является интервал с 5-й по 10-ю неделю, в период эмбриогенеза, когда применение антиметаболитов и алкилирующих агентов приводит к грубым порокам развития в 16% наблюдений. Введение одного цитостатика в I триместре повышает риск развития пороков до 10%, а нескольких — до 25% [4]. После 12 нед проведения химиотерапии не повышается риск возникновения пороков развития у плода, но ассоциировано с акушерскими осложнениями (задержка роста плода, преждевременные роды, анте- и интранатальная гибель плода, подавление гемопоэтических клеток) в 27% [4—6] (табл. 1). Таблица 1. Влияние противоопухолевых препаратов на плод [8—10]
Органогенез продолжается до 10-й недели беременности, а становление функций головного мозга продолжается на протяжении всего периода гестации. Поэтому и головной, и спиной мозг остаются потенциально уязвимыми. Пока нет достаточных данных для суждения о рисках и отдаленных последствиях нейротоксичного действия внутриутробной химиотерапии [7].
Физиологические изменения, происходящие во время беременности, влияют на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию лекарственных средств. В связи с увеличением объема циркулирующей крови и снижением концентрации альбумина значительно изменяются процессы распределения и клиренса препаратов [6]. Повышение уровня эстрогенов и прогестерона приводит к изменению функционирования микросомальной оксидазной системы печени и скорости трансформации лекарственных средств [11, 12]. Увеличение сердечного выброса и объема крови на 50% (в основном за счет увеличения объема плазмы на 45%) приводит к росту перфузии, скорости клубочковой фильтрации в почках и скорости почечной элиминации. Появление нового третьего пространства, представленного околоплодными водами, приводит к увеличению объема распределения и снижению концентрации препаратов в системном кровотоке [6, 12]. Любое лекарственное средство, которое вводится матери, в некоторой степени может проникать через плаценту [13].
Плацента выступает в качестве биологического барьера, а также может влиять на метаболизм лекарственных средств за счет имеющихся в ее структуре ферментов. Трансплацентарный перенос любых веществ осуществляется путем пассивной диффузии, активного транспорта, облегченной диффузии, фагоцитоза или пиноцитоза [14, 15]. Трансплацентарный перенос химиотерапевтических препаратов в основном происходит путем пассивной диффузии, зависящей от градиента концентрации препарата между материнской и фетальной циркуляцией и скоростью плацентарного кровотока. Вещества с низкой молекулярной массой (500 г/моль), жирорастворимые и не связанные с белком-переносчиком, легко преодолевают плацентарный барьер [16]. На материнской поверхности плаценты экспрессируются специфические белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-GP: MDR 1/ABCB1), белок резистентности рака молочной железы (BCRP/ABCG2), белки 1—3 и 5 множественной лекарственной резистентности (MRP 1—3 и 5/ABCC1—3 и 5), которые способствуют перемещению химиопрепаратов [14, 17].
Наиболее эффективным является еженедельное введение химиопрепарата, что позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества в крови и риск его токсического действия. Побочные эффекты химиотерапии можно купировать за счет использования безопасных противорвотных средств, ондансетрона или метоклопрамида [18]. Противорвотные средства (прометазин, селективные блокаторы серотонина — 5-HT, антагонисты нейрокинина-1 — NK1 и дроперидол) в сочетании с дифенгидрамином или дексаметазоном используются для купирования выраженной тошноты и рвоты [1].
Проведение химиотерапии заканчивают за 3 нед до предполагаемых родов, так как препараты вызывают супрессию костного мозга у плода, повышая вероятность развития сепсиса, тяжелой анемии, кровотечения и смерти новорожденного [5].
Химиотерапия при беременности, ассоциированной с раком яичников
Схемы лечения беременных, больных раком яичников, не должны отличаться от разработанных для данной патологии. Назначается стандартная схема химиотерапии: паклитаксел с карбоплатином. Исследования, проведенные на моделях животных, показали, что таксаны не влияют на органогенез и когнитивные функции. Однако способность этих препаратов проникать через трансплацентарный барьер у человека до конца не известна [18]. Концентрация циклофосфамида в амниотической жидкости составила 25% от его уровня в материнской плазме [18]. Цисплатин накапливается в амниотической жидкости в количествах до 13%, а карбоплатин от 2,2 до 23,7% от плазменной концентрации. Доксорубицин, проникая трансплацентарно, накапливается в легких, печени и почках плода. Трансплацентарный переход паклитаксела незначителен и составляет около 5% от введенной дозы [19, 20].
Из препаратов платины при лечении рака яичников наиболее часто используют цисплатин и карбоплатин. Платиносодержащие препараты оказывают тератогенное действие и могут приводить к антенатальной гибели плода. Они легко проникают через плаценту, циркулируя в пуповинной крови плода и у новорожденного [21]. Карбоплатин является платиносодержащим препаратом второго поколения, его побочные эффекты менее выражены, в связи с чем применение препарата у беременных предпочтительно. Карбоплатин и паклитаксел во второй половине беременности могут быть использованы в терапии больных раком яичников. Стартовые дозы не отличаются от таковых вне беременности, но на фоне терапии проводится их корректировка в зависимости от показателей крови [22].
Химиотерапия при беременности, ассоциированной с раком шейки матки
Согласно рекомендациям Международного Консенсуса по «гинекологическим ракам», проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) рака шейки матки во время беременности рекомендовано [23, 24] в следующих ситуациях:
1. При IB 1-й стадии, в отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах и размерах опухоли менее 2 см НАХТ возможна со II триместра.
2. При IB 1-й стадии и размерах опухоли 2—4 см НАХТ может быть назначена пациенткам, у которых отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах, либо тем больным, у которых лимфаденэктомия не была выполнена.
3. При IB2—IIB стадиях НАХТ проводится для пролонгирования беременности до периода жизнеспособности плода.
В большинстве наблюдений НАХТ включает платиносодержащие препараты: цисплатин (50—100 мг/м 2 ) в монорежиме или в комбинации с паклитакселом (175 мг/м 2 ) каждые 3 нед [25]. Эффективна также комбинация цисплатина (75 мг/м 2 ) с ифосфамидом 2 г/м 2 каждые 2 нед [26, 27]. Терапия должна быть завершена за 3 нед до предполагаемого родоразрешения.
В случае инвазивного рака шейки матки методом родоразрешения является кесарево сечение корпоральным разрезом.
Ведение беременности
В большинстве случаев на фоне химиотерапии проводится рутинное наблюдение, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности. Дополнительными являются мониторинг за состоянием плода (кардиотокография после 33 нед беременности) и допплерометрия маточно-плацентарного кровотока (до начала курса химиотерапии и через 2 дня после него) [1, 7]. Проведение химиотерапии сочетается с угнетением красного ростка кроветворения, что сопровождается развитием анемического синдрома. Для оценки степени его выраженности и эффективности лечения проводится дополнительное исследование клинического анализа крови с оценкой уровня ферритина. На фоне и после окончания курса химиотерапии проводится биохимическое исследование крови для оценки функции печеночных ферментов.
В ряде случаев (особенно при терапии больных с лимфопролиферативными заболеваниями) целесообразно использование низкомолекулярных гепаринов под контролем показателей свертывающей системы крови.
В идеале родоразрешение должно проводиться после 37 нед. Метод определяется акушерскими показаниями и опухолевым процессом. При раке молочных желез, мочевого пузыря, лимфопролиферативных процессах возможны влагалищные роды. При инвазивном раке шейки матки проводится оперативное родоразрешение. Оно предпочтительно при наличии метастазов в трубчатых костях (риск переломов), в ЦНС (противопоказаны потуги), при раке шейки матки и вульвы [18].
После родов химиотерапия может быть начата через 7 дней. В табл. 2 суммированы Таблица 2. Акушерская тактика при ведении беременных с онкопатологией базовые положения по наблюдению беременных с онкозаболеваниями [1, 5, 7, 12, 17, 22].
Одной из сложных и противоречивых проблем в онкологии является ведение беременных со злокачественными новообразованиями. В структуре смертности женщин репродуктивного возраста онкологические заболевания занимают второе место, а частота сочетания опухолей и беременности достигает 1:1000 [10]. Беременность теоретически может оказывать влияние на течение опухолевого процесса за счет гормональных, иммунологических и микроциркуляторных изменений. Физиологические изменения, связанные с увеличением объема циркулирующей крови, снижением уровня белков, появлением третьего пространства (околоплодные воды), могут оказывать влияние на терапевтические эффекты проводимого лечения.
Согласно Российскому законодательству, постановка диагноза злокачественного новообразования в I триместре беременности является показанием к ее прерыванию. После 14 нед, когда процессы органогенеза завершены, возможно проведение химиотерапии без риска эмбриотоксического и тератогенного действия. Выбор препаратов зависит от гистологического типа опухоли и проводится согласно разработанным нормативам для небеременных пациенток. Последний курс химиотерапии должен быть завершен не позднее чем за 3 нед перед родами для предотвращения развития у ребенка миелосупрессии и вторичных инфекционных осложнений. В случае первичного выявления заболевания после 32 нед проведение химиотерапии нецелесообразно, так как один курс лечения не окажет существенного влияния на прогноз. Сроки родоразрешения должны быть максимально приближены к доношенным (более 37 нед); раннее (34—37 нед) и очень раннее (до 34 нед) преждевременное родоразрешение проводится только по абсолютным показаниям у матери и плода.
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Для цитирования: Современные аспекты фитопрофилактики онкологических заболеваний. Интервью с Д.А. Охоботовым. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;26(2(I)):36-38.
Представлено интервью с к.м.н. Дмитрием Александровичем Охоботовым, посвященное современным аспектам фитопрофилактики онкологических заболеваний.
Интервью с к.м.н. Дмитрием Александровичем Охоботовым, старшим научным сотрудником отдела урологии и андрологии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
Редактор РМЖ: Сегодня население нашей планеты живет в условиях постоянного роста онкологической заболеваемости, и, несмотря на появление новых лекарств, активную пропаганду здорового образа жизни и частичное расселение в сельскую местность жителей крупных городов, медицинская статистика ежегодно фиксирует увеличение числа онкобольных по всем основным клиническим направлениям. В этой связи возникает вопрос: что можно предпринять
для снижения вероятности возникновения грозного заболевания?
Охоботов Д.А.: Справедливо замечено, что специфической профилактики онкозаболеваний сегодня практически не существует. Любое событие в нашей жизни может произойти с определенной долей вероятности. Разовьется опухоль или нет — причиной чаще всего будет являться определенное стечение обстоятельств либо сочетание нескольких проонкогенных факторов, каждый из которых способен вызвать спонтанный мутагенез в относительно здоровых тканях, например, воздействие ионизирующих излучений (в т. ч. радиоактивного) или технических жидкостей (например, ракетного топлива гептил), общая стрессовая нагрузка и др. У всех людей разный уровень активности защитных иммунных, антиоксидантных, антистрессовых систем, и одни и те же факторы на разных людей действуют абсолютно по-разному, поэтому специфическую профилактику подобрать очень непросто. Тем не менее существуют постоянные вещи в нашей жизни, которые мы часто не замечаем, но которые мы обязаны использовать для усиления защитного ответа организма на внешние воздействия, в т. ч. как онкопрофилактику. Мы дышим, пьем воду, принимаем пищу, двигаемся, испытываем различные эмоции — все это можно сделать средством онкопрофилактики. Приведу в пример образ жизни моего родственника, который в 1955 г. участвовал в испытаниях ядерного оружия на Новой Земле. Причиной гибели всех матросов боевого расчета, а на флот традиционно отбирали самых здоровых и физически крепких, явились онкологические заболевания. В первую очередь заболевания настигли курящих, затем городских жителей, последним остался командир расчета, всю жизнь проживший в экологически чистой местности на Вологодчине, на экологически чистом питании и воде, что позволило ему пережить ядерные испытания более чем на 45 лет.
Редактор РМЖ: То есть можно утверждать, что экологические факторы, сбалансированное питание и здоровый образ жизни способны если не предотвратить, то значительно уменьшить риск возникновения грозных заболеваний?
Охоботов Д.А.: Совершенно верно.
И основой профилактики должны быть социальные и лечебные факторы. Концентрация населения на ограниченных территориях никак не способствует укреплению здоровья, в частности онкопрофилактике. Сегодня практически у каждого человека есть мобильный телефон, компьютер, у многих имеются автомобили, дома стоят СВЧ-печи — активные источники свободных радикалов, способных повреждать молекулы ДНК. Согласно последней переписи населения в 2010 г. в нашей стране всего 13% населения живут в сельской местности. Все остальные — городские жители. Например, каждый 10-й житель страны — москвич. На территории 25×30 км проживают 16,5 млн человек, и еще 3-4 млн ежедневно приезжают в город из области. Многие курят, в знаменитых московских пробках каждый час выбрасываются в атмосферу тонны свинцовых окислов, на территории города 9 действующих ядерных реакторов. Суммарный негативный эффект стрессовой нагрузки даже приблизительно оценить невозможно. В этой связи не может не радовать наметившееся в последние десятилетия стремление населения мегаполисов перебираться за городскую черту, где сохранилось немало экологически здоровых территорий.
Что касается питания, то следует отметить, что наше население оценивает значение алиментарного фактора недостаточно серьезно. Главная угроза состоит в том, что 70% всей пищи, представленной на нашем рынке, по своему минеральному и витаминному составу не соответствует качественным нормам. Насыщение растений минеральными веществами и микроэлементами при созревании происходит за счет специальных бактерий, живущих в области корневых волосков. Но если в почву попадает токсин в виде удобрения, которое используется для повышения выживаемости растений, то бактерии гибнут и накопления питательных минеральных веществ не происходит. В итоге получается продукт, с превосходными внешними качествами, но практически абсолютно бесполезный для организма в лучшем случае, в худшем — вызывающий отравление. Не секрет, что в настоящее время продается огромное количество фруктов и овощей, вызывающих стойкую аллергизацию, особенно у детей, поэтому потребление таких продуктов очень опасно. Еще в 400 г. до н. э. Гиппократ сказал: «Пусть пища будет вашим лекарством». Сегодня правильное питание является более важным, чем когда-либо. По крайней мере 4 из 10 ведущих причин смерти — болезни сердца, рак, инсульт и диабет — непосредственно связаны с тем, что мы едим. Неправильное питание способствует развитию и других болезней, в т. ч. онкологии. Пример с ожирением наиболее показателен — когда организм пытается количеством потребляемой пищи решить проблему качества питания. В результате он получает избыток белков, жиров и углеводов, килокалорий при скудном пополнении микронутриентного состава, что в итоге приводит к болезням и гибели.
Редактор РМЖ: Как сегодня осуществляется профилактика рака простаты?
Охоботов Д.А.: Специфической профилактики развития рака простаты сегодня фактически не существует. Вся профилактика основана на раннем выявлении заболевания, когда возможно оперативное лечение. Пациенты старше 45 лет 1 раз в год должны сдавать анализ крови на простатический специфический антиген (ПСА), эпизодически проходят ультразвуковое исследование (УЗИ) и общаются с урологом, на этом профилактика заканчивается. Данный подход способствует обнаружению заболевания на «операбельной» стадии, но никак не влияет на предотвращение его возникновения. Появление вакцин в виде иммунотерапии, применяющихся при раке почки, дает надежду, что в будущем будут разработаны вакцины и для рака простаты.
Редактор РМЖ: Поясните, пожалуйста, подробнее, в чем уникальность БАДа ПростаДоз, если речь идет об аспектах профилактики рака простаты?
Охоботов Д.А.: Его противоопухолевая активность может быть обусловлена высокой биологической активностью эпигаллокатехина галлата, который обеспечивает значимую антиоксидантную защиту, спасая клетки от повреждения свободными радикалами кислорода. ПростаДоз оказывает антипролиферативное действие (за счет блокирования ароматазы и Na/К-АТФ-азы), благотворно влияет на обмен веществ, нормализуя регуляцию уровня сахара в крови, обладает противовоспалительным действием. Индол-3-карбинол наряду с экстрактом Тэавиго является сильным антиоксидантом и онкопротектором. Микроэлементы селен и цинк активируют цинковый противовоспалительный каскад, снижают отечность ткани простаты, уменьшают биохимические потери ПСА.
Компоненты ПростаДоза способны оказывать неспеци-
фическое воздействие на некоторые механизмы, влияющие на активность мутагенеза в периферической зоне простаты. Основная ростовая зона стволовых клеток простаты расположена в месте перехода боковых протоков простаты к уретре. Рост клеток идет вдоль базальных мембран, и чем ближе дочерние клетки оказываются к периферической зоне, тем больше дефектов ДНК они накопят, и при достижении критической массы мутагенных локусов возникают условия для формирования первичной раковой опухоли.
Противоопухолевая активность БАДа ПростаДоз в настоящее время изучается многими медицинскими научными центрами, и у него есть все возможности стать первым БАДом, с которого начнется официальная фитопрофилактика рака простаты. Насколько она будет эффективной, покажет время.
Читайте также: