Что такое туберкулез на генетическом уровне

Лекарственно устойчивые штаммы туберкулёза возникают естественным путём в ходе спонтанного мутагенеза как ответная реакция на введение антибиотиков. Они, как правило, обладают слабым фитнесом, т.е. они медленнее растут, слабее размножаются, у них нет других преимуществ, за исключением устойчивости к антибиотикам. И, соответственно, первоначальная стратегия при столкновении с лекарственно устойчивыми штаммами заключалась в том, чтобы, во-первых, антибиотики, направленные на лечение туберкулёза, были изъяты из широкой сети обращения и использовались только в специализированных учреждениях и, во-вторых, курс лечения проводился особым образом: сначала больного лечили антибиотиками, потом делали перерыв, за это время оставшиеся лекарственно чувствительные штаммы начинали доминировать, соответственно вытесняя лекарственно устойчивые варианты, затем опять проводили химиотерапию, достигали хороших результатов, что снова приводило к появлению лекарственно устойчивых штаммов, снова делали перерыв и так до полного излечения. Но потом оказалось, и обнаружили это, прежде всего в Африке, что такие проблемы как СПИД, который поражает иммунную систему, приводят к значительному росту числа лекарственно устойчивых штаммов. Причём если раньше эти штаммы были в основном в лечебных учреждениях, то теперь они стали обнаруживаться во всей популяции. И наиболее распространённая на сегодняшний день теория, для которой находится всё больше и больше подтверждений, заключается в том, что для того, чтобы лекарственно устойчивые штаммы вырвались в популяцию, они должны пройти несколько циклов размножения в организме со слабой иммунной системой, а именно такими объектами являются, прежде всего, больные СПИДом. Далее обнаружилось, что в странах, где происходят колоссальные социальные пертурбации, где всё рушится, возникает большая прослойка бедных, социально дезориентированных людей, у которых доходы ниже прожиточного реального минимума и иммунная система ослаблена, и такие люди тоже становятся тем резервуаром, в котором лекарственно устойчивые штаммы могут адаптироваться и приобрести такие преимущества, которые позволяют им конкурировать с лекарственно чувствительными штаммами. Таким образом с появлением и распространением СПИДа в мире, а также с началом таких крупных социальных потрясений, как в бывших странах СНГ, появились две большие зоны, включающие Африку, Азию, страны СНГ, где лекарственно устойчивые штаммы стали стремительно распространяться.

И тогда первыми забеспокоились международные организации, потому что эпидемия любого заболевания, в том числе и туберкулёза, в одной стране, является проблемой многих. В данном случае это было связано и усугублялось миграцией, поскольку открылись все ворота, люди стали эмигрировать из бывшего Советского Союза, и в Западной Европе вдруг стали обнаруживать те генотипы туберкулёза, которые раньше там не регистрировались.

Несмотря на то, что со дня открытия туберкулёза прошло уже больше ста лет, микобактерия хорошо изучена, известен и расшифрован её геном, но, тем не менее, мы пока не имеем надёжных средств вакцинации от туберкулёза. Спектр имеющихся лекарственных препаратов из-за проблемы лекарственной устойчивости приходится постоянно расширять и модифицировать, и ещё одна большая проблема – это проблема ранней диагностики туберкулёза.

Кох, открыватель туберкулёза, получивший за это Нобелевскую премию, был уверен, что можно быстро справиться с этой инфекцией. Но оказалось, что вакцина Коха защиты не даёт. Тогда появилась другая вакцина, БЦЖ, но она защищает только детей, а после 14 лет – что её вводи, что ни вводи – защиты нет. Кроме того, эффективность использования этой вакцины значительно меняется в зависимости от географического региона. В некоторых странах она обеспечивает высокую защиту детей – до 80%, а в других – 0%. К этому могли привести очень многие факторы. БЦЖ отличается от диких штаммов туберкулёза, у неё отсутствует фрагмент генома, и соответственно, несколько десятков генов у БЦЖ нет. В каждой стране штаммы для производства вакцины свои, единого мирового стандарта нет. По утверждениям специалистов-фтизиатров, наблюдается неуклонный рост осложнений при вакцинации БЦЖ. В чём причины? Они могут быть разнообразными. Может быть, сам ребёнок и его состояние, потому что в последнее время возросло число патологий среди новорождённых. Может быть, вакцинный штамм. Вакцинные штаммы строго контролируют по всем стандартным микробиологическим параметрам, но эти параметры не позволяют учитывать генотипические варианты. Так, во Франции на сегодняшний день идентифицировано не менее четырех штаммов БЦЖ, которые используют для вакцинации, в России – около двадцати. Поскольку при производстве штамм контролируется не на генетическом уровне, то не исключено, что на генетическом уровне могут происходить изменения и некоторые из них могут привести к не очень хорошим свойствам, которые, в свою очередь, и приводят к осложнениям. Возможно. Этого никто не проверял. Мы готовы принять участие в таких исследованиях, и мы могли бы найти те нуклеотидные замены, которые не должны присутствовать в исходном штамме, и создать устройство, с помощью которого можно было бы контролировать штаммы в ходе производства. Это позволяло бы проводить более глубокий независимый внутренний производственный контроль. Это в любом случае необходимо делать и, безусловно, это будет сделано, потому что любые живые вакцины требуют такого контроля. Всё в этом мире меняется, хотим мы или нет, это естественный, неизбежный процесс, возникают мутации, приобретаются какие-то селективные преимущества, иногда эти селективные преимущества срабатывают в организме, и это может привести к осложнениям. Такие работы – составление генетических портретов вакцинных штаммов - необходимы для практического здравоохранения и весьма интересны с научной точки зрения.

Следующая проблема – диагностика. Для детей это – реакция Манту, для взрослых – флюорография или томография. В ходе наших исследований и в ходе общения с коллегами, мы поняли, что реакция Манту имеет весьма условное диагностическое значение. Во-первых, реакция Манту не однозначна и существенно зависит от иммунного статуса человека. Во-вторых, она не всегда обладает высокой специфичностью и чувствительностью и не может отличить иммунитет, полученный при вакцинации БЦЖ, от дикой бактерии. Ведь реакция Манту – это суммарные белки от БЦЖ, и если вы вакцинированы БЦЖ, то они пересекаются с белками, полученными при прививке, появляется папула, на основании чего возникает подозрение, и надо проводить исследования дальше, тщательно проверять, что же происходит в организме. Чувствительность реакции Манту очень высока, а специфичность очень низкая, по оценкам некоторых специалистов она составляет всего 8-20%. Если же ещё накладывается коассоциированная инфекция – ВИЧ, или гепатит, или респираторные заболевания, то это вносит ещё большую путаницу. Поэтому в случае положительной реакции Манту необходимо провести подтверждающие диагностические анализы с помощью более совершенных методов. Если же говорить о флюорографии или результатах томографических исследований, то они выдают уже патологию. Т.е. это, безусловно, очень нужная, но уже не ранняя диагностика.

В России Т-клеточные технологии пока не внедрены. А в мире эти технологии уже внедрены в Германии и США, в специализированных крупных центрах, что надо делать и нам. Там не только есть центры, но действует система иммунологического мониторинга и система мониторинга генотипов микобактерии туберкулёза. Это позволяет реально оценивать эффективность всех противотуберкулёзных мероприятий, позволяет изучать процессы, которые реально происходят с микобактерией туберкулёза, вовремя выявлять эпидемические очаги, а не работать, как это делали раньше, по территориям в целом.

Вопрос о наследственности при туберкулезе давно привлекал внимание многих исследователей и различно решался в зависимости от уровня знаний. В тот период, когда возбудитель туберкулеза не был известен, считали, что туберкулез — болезнь наследственная и что потомки больных туберкулезом родителей уже при рождении имеют предрасположенность к этому заболеванию. Такой взгляд разделяли многие известные клиницисты — А. А. Остроумов, Laennec и др.

С открытием возбудителя туберкулеза отношение к этому вопросу изменилось и наследственность при туберкулезе перестала признаваться.

Согласно современным представлениям туберкулез является инфекционным заболеванием, отличающимся преимущественно хроническим течением различных клинических форм, своеобразием специфических иммунологических и морфологических реакций. В настоящее время хорошо изучены биологические свойства возбудителя болезни, характер и условия заражения микобактериями туберкулеза. Сложилось четкое представление о патогенезе этого заболевания, его клинических проявлениях, течении и исходах. Человек может заболеть туберкулезом только при попадании в его организм микобактерий туберкулеза. Однако проникновение в организм возбудителя туберкулеза — необходимое, но недостаточное условие развития болезни. Микобактерии туберкулеза являются лишь специфической средовой причиной, вызывающей своеобразную патологическую реакцию лишь у некоторых, наиболее восприимчивых к инфекционному агенту лиц, у которых развивается клинически выраженное заболевание.

Издавна известна различная сопротивляемость к туберкулезной инфекции разных видов животных. У человека существует относительная индивидуальная резистентность к туберкулезу, о чем свидетельствует ряд факторов. В одних случаях при заражении микобактериями туберкулеза в тканях находятся жизнеспособные особи возбудителя, а специфические тканевые реакции не возникают и организм не реагирует на введение туберкулина. В других случаях микобактерии туберкулеза, попавшие в организм человека, размножаются в тканях и развивается специфическая*сенсибилизация организма, проявляющаяся положительной реакцией на введение туберкулина.

В зависимости от эпидемиологической ситуации микобактериями туберкулеза инфицируется большинство людей, но заболевает туберкулезом лишь незначительная часть инфицированных — 5—15% и преимущественно в первые 1—2 года после заражения.

Опасность инфицирования особенно велика для детей и взрослых, находящихся в близком контакте с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, особенно если бактерио-выделение постоянное и массивное. Тем не менее даже в условиях постоянного семейного контакта с бактериовыделителямв не все лица становятся инфицированными. По данным Л. А. Митинской и соавт., инфицированность среди детей, контактирующих с впервые выявленными бактериовыделителями, составляет 30,6%; среди контактирующих с больными, у которых развился рецидив болезни, или среди лиц, страдающих хроническим деструктивным туберкулезом,— 44,1 %.

Выявление при массовых флюорографических обследованиях лиц с зажившими очагами первичной инфекции, у которых наступило спонтанное излечение, лишний раз подтверждает положение, что не все люди в равной степени подвержены заболеванию туберкулезом в условиях заражения микобактериями туберкулеза и эндогенной реактивации.

Развившийся туберкулез отличается клиническим полиморфизмом, что проявляется различными формами заболевания — от малых с бессимптомным течением до обширных деструктивных процессов в легких с выраженной клинической картиной, разной локализацией специфического процесса. В одних случаях развивается очаговый туберкулез, в других — инфильтратив-ный, у одних больных туберкулез протекает скоротечно, у других он приобретает хроническое течение.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что восприимчивость к туберкулезу определяется не только факторами внешней среды и прежде всего микобактериями туберкулеза, но и внутренними свойствами организма, различными у разных людей. Эта резистентность в свою очередь определяется наследственными (генетическими) факторами.

Отсутствие ясности во многих вопросах патогенеза и клиники туберкулеза обусловливает целесообразность применения генетических подходов к изучению этого заболевания.

По мере развития научных исследований, усовершенствования методических подходов открываются новые возможности для изучения многих вопросов развития и течения туберкулеза с позиций наследственной предрасположенности. Эти возможности в первую очередь связаны с достижениями клинической генетики. Согласно современным представлениям в основе развития любого патологического процесса лежит взаимодействие генотипа человека и факторов внешней среды. Генетические факторы играют существенную роль в патогенезе ряда широко распространенных заболеваний.

Все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов можно разделить по классификации Н. П. Бочкова на 4 группы.

Первая группа — это собственно наследственные болезни. Проявление патологического действия единичной мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды.

К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни (болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия и др.).

Во второй группе болезней наследственность является этиологическим фактором, но для ее проявления необходимо соответствующее состояние организма, обусловленное вредным влиянием среды. К таким заболеваниям относятся, например, подагра, некоторые формы сахарного диабета, глаукома и др. При этих заболеваниях чем значительнее будет воздействие среды, тем больше окажется больных среди лиц, имеющих патологическую предрасположенность.

В третьей группе болезней этиологическими факторами является влияние среды, однако частота и тяжесть течения болезни существенно зависят от наследственного предрасположения. К заболеваниям этой группы относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др., которые под действием внешних факторов возникают (иногда не одного, а многих) гораздо чаще у лиц с наследственным предрасположением.

Среди населения частота заболеваний с наследственным предрасположением во много раз выше, чем частота моногенных заболеваний. Наблюдается семейное накопление, что свидетельствует об определенной роли генетически обусловленных факторов в их развитии.

Многообразие клинических вариантов заболеваний с наследственным предрасположением отражает различную степень количественного накопления полигенных факторов, взаимодействующих с различными по силе факторами внешней среды. Этим обусловлены сложность генетического анализа, необходимость применения математических моделей для выяснения роли генетических факторов и средовых влияний в этиологии и патогенезе болезней этой группы.

В происхождении болезней четвертой группы наследственность не играет заметной роли. К ним относится большинство травм, острых инфекционных заболеваний и др. Однако и при этих заболеваниях генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса (выздоровление, прогрессирование и т. д.).

Если подходить к туберкулезу с позиций генетики, то его можно отнести к группе заболеваний с наследственным предрасположением или мультифакториальным (многофакторным) заболеваниям. В основе различий в восприимчивости к туберкулезу у разных людей могут лежать как генетические, так и средовые факторы.

Для выяснения роли наследственных факторов в развитии заболеваний с наследственным предрасположением в настоящее время применяется ряд методических подходов. Ведущим среди них является генетико-эпидемиологический, который позволяет сравнить распространенность заболевания среди населения и в семьях пробандов (пробанд — это больной, с которого начинается составление родословной), среди родственников различной степени родства и таким образом обнаружить факт семейного накопления заболевания. Чем выше частота заболевания среди родственников пробанда по отношению к частоте этого заболевания в изучаемой популяции, тем большее значение имеют наследственные факторы в развитии болезни. Этот метод позволяет установить тип наследования заболеваний, идентифицировать и охарактеризовать действие генетических и средовых факторов, влияющих на риск развития заболевания. В отличие от общей эпидемиологии, изучающей закономерности распространения заболеваний среди населения различных климатогео-графических зон, профессиональных и социальных групп населения генетическая эпидемиология изучает закономерности распространения заболеваний и в других, иерархически связанных группах населения, начиная с таких как ядерная семья (родители, дети), и больших родословных, включающих родственников различной степени родства, а также отдельных этнических групп.

Для изучения влияния различных наследственных факторов на развитие и течение туберкулеза сотрудниками Центрального НИИ туберкулеза в условиях экспедиции проведено комплексное генетико-эпиде-миологическое и иммуногенетическое исследование на различных территориях нашей страны, отличающихся по географическому положению, этнической принадлежности населения, эпидемиологической ситуации по туберкулезу, с обследованием большого числа семей больных туберкулезом легких, а также сплошным обследованием населения методом флюорографии. В результате экстраполяции полученных данных на население с учетом контингентов диспансера рассчитана частота туберкулеза в различных возрастных группах и в целом для всего населения обследованных территорий, что позволило сопоставить распространенность заболевания в семьях и в изучаемых этнических популяциях.

Семейное накопление туберкулеза легких установлено среди различных групп родственников разной степени родства по отношению к пробандам. В семьях пробандов, которые болели деструктивными формами туберкулеза и являлись бактериовы-делителями, частота туберкулеза среди родственников первой степени родства (дети, сестры и братья, родители пробандов) значительно превышала частоту заболевания среди всего населения не только при наличии семейного контакта (в 7,2 раза), по и при отсутствии тесного семейного контакта с пробандами (в 5 раз). Частота туберкулеза в семьях, в которых пробанды болели малыми формами туберкулеза легких без установленного бактериовыделения, также была больше, чем среди населения сопоставимого возраста (в 4,3 раза).

Полученные данные свидетельствуют о том, что наряду с общеизвестными факторами внешней среды и прежде всего заражением микобактериями туберкулеза в развитии и распространении туберкулеза огромная роль принадлежит наследственной предрасположенности к этому заболеванию.

Кроме того, при изучении заболевания туберкулезом среди родственников пробандов второй степени родства (дети здоровых сестер и братьев пробандов), которые не состояли в семейном контакте с пробандами и другими больными родственниками, установлено, что частота туберкулеза среди населения соответствующего возраста была в 2—2,5 раза выше, чем среди всего населения того же возраста. С учетом более отдаленной степени родства и при отсутствии внутрисемейного заражения увеличение частоты заболевания в этой группе родственников еще в большей мере подчеркивает значение генетических факторов в семейном накоплении заболевания.

Несмотря на различные показатели заболеваемости туберкулезом, неодинаковую периодичность флюорографического обследования населения, отличия в характере труда, быта и других факторов внешней среды, характер накопления туберкулеза легких среди родственников первой и второй степени родства не отличался в различных этнических популяциях, в которых проводилось исследование.

В то же время данные о заболеваемости супругов пробандов, которые не являются кровными родственниками, но находятся в тесном семейном контакте, свидетельствуют о роли внутрисемейных факторов среды в распространении заболевания. Оказалось, что во всех семьях обследованных этнических групп частота заболевания среди супругов пробандов незначительно превышала частоту туберкулеза среди населения и была в несколько раз ниже, чем среди родственников пробандов 1-й степени родства, находившихся в контакте с больными.

При наблюдении за 120 семьями в течение 5 лет оказалось, что в '/з семей, кроме пробандов, никто из родственников не заболел туберкулезом легких, несмотря на контакт. В то же время в 6 семьях, в которых в период первого обследования уже было несколько больных, в последующие годы отмечено дальнейшее накопление туберкулеза среди родственников первой и второй степени родства, несмотря на то что к моменту выявления у них заболевания у пробандов наступило клиническое излечение туберкулеза.

Анализ родословных больных туберкулезом свидетельствует о существовании различий в восприимчивости к заболеванию среди родственников пробандов — от высокой чувствительности, проявившейся в развитии различных форм туберкулеза, до резистентности, когда в условиях тесного контакта с больными деструктивными формами туберкулеза легких с наличием бак-териовыделения заболевания туберкулезом у родственников за годы наблюдения не наступило.

Из результатов проведенных исследований вытекает важный вывод: среди родственников больных туберкулезом легких риск развития туберкулеза значительно выше, чем среди всего населения. Это позволило определить группы риска заболевания туберкулезом легких на основе генетико-эпидемиологиче-ского подхода в связи с наследственной предрасположенностью к туберкулезу. Группы риска составляют не только лица, находящиеся в семейном контакте с бактериовыделителями, но и кровные родственники больных деструктивным и недеструктивным туберкулезом, особенно первой степени родства, независимо от наличия или отсутствия контакта. Среди этих контингентов необходимо проводить профилактические мероприятия.

В последние годы широкое развитие получили методы, с помощью которых проводится изучение ассоциаций между заболеваниями и различными генетическими маркерами, такими как антигены групп крови, антигены главной системы тканевой совместимости человека — HLA, сывороточный белок — гаптоглобин. Увеличение частоты встречаемости генетических маркеров у больных по сравнению со здоровыми лицами свидетельствует об участии генетических факторов в развитии заболевания.

О роли генетических систем человека в развитии различной чувствительности к туберкулезу свидетельствуют исследования, проведенные на генетически идентичных монозиготных близнецах. Было установлено, что частота заболевания туберкулезом обоих партнеров близнецовых пар среди монозиготных близнецов оказалась значительно выше, чем среди дизиготных.

По данным зарубежных исследователей, среди впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких чаще встречаются лица с группой крови 0(I) и реже с группой А(II), у которых отмечена повышенная способность организма ограничивать инфекцию. При обследовании больных малыми формами таких особенностей не было отмечено. По данным Ю. Э. Годес, Ф. М. Мишиной, у больных группа крови А(II) встречается реже, а группа В(III) — значительно чаще, чем у здоровых. Вероятность заболевания туберкулезом лиц с группой крови В(III) достоверно выше, чем лиц с группой А(II) и AB(IV). Тяжелое течение специфического процесса в легких и неблагоприятный исход авторы связывают с группой крови 0(I); туберкулез легких у лиц с АВ (IV) группой крови протекает более благоприятно.

В то же время известно, что среди больных туберкулезом достоверно больше лиц с группой крови AB(IV), а у людей с группой крови А(II) наблюдается более тяжелое течение заболевания. При изучении распределения изоантигенов эритроцитов системы резус также получены различные данные; этот вопрос требует дальнейших исследований.

Предпринимаются попытки к изучению наследственной предрасположенности к туберкулезу с использованием других генетических маркеров, в частности дерматоглифики. При сопоставлении ряда дермато-глифических показателей у подростков, больных различными формами туберкулеза легких, было выявлено, что характер и частота встречаемости радиальных петель и дуг на кистях, пальцевых и осевых трирадиусов существенно отличаются от этих показателей у лиц контрольной группы, что наряду с другими признаками может иметь значение в прогнозировании характера патологического процесса при туберкулезе легких.

С развитием иммуногенетики, в частности в области изучения системы HLA — главного комплекса тканевой совместимости человека, выполнено большое число исследований, посвященных изучению связи антигенов HLA с болезнями. Интерес к изучению системы HLA обусловлен предположением о том, что в комплексе HLA находятся гены иммунного ответа, контролирующие уровень иммунологической реакции на чужеродные антигены.

Найдена определенная взаимосвязь между гаплотипами HLA и повышенной частотой заболевания анкилозирующим спондилоартритом, некоторыми злокачественными новообразованиями, болезнями крови, псориаза, проказой и др.

В ряде исследований установлено наличие ассоциаций антигенов HLA с некоторыми болезнями легких: саркоидозом, бронхиальной астмой, злокачественными новообразованиями легких, экзогенным аллергическим альвеолитом некоторыми профессиональными заболеваниями легких.

Такие исследования при туберкулезе проведены в последние годы в некоторых странах Западной Европы, США, Индии; были установлены ассоциации ряда лейкоцитарных антигенов HLA с чувствительностью к туберкулезу. Однако эти данные не имеют практического значения для других стран, так как распределение антигенов HLA отличается этническими особенностями и различно у разных народов. В то же время изучение вопросоз наследования восприимчивости к туберкулезу у народностей, населяющих Советский Союз, имеет важное значение для практики фтизиатрии, поскольку может способствовать выявлению групп риска заболевания туберкулезом легких среди населения.

Изучение ассоциаций антигенов комплекса HLA с заболеванием туберкулезом проводится Центральным научно-исследовательским институтом туберкулеза в различных регионах страны. В результате этих исследований обнаружены существенные отличия в распределении антигенов HLA, главным образом локусов В и С, у больных туберкулезом легких и здоровых лиц.

Установлено, что частота антигенов HLA у родственных по происхождению пародов (узбекской и туркменской популяциях-антиген В12) сходна, но отличается от таковой в неродственных по происхождению популяциях (у русских — Б5, Б14, В27 и молдаван — В5, В38), что обусловливает целесообразность обследования разных народностей для определения групп повышенного риска в различных регионах нашей страны

Установлена также ассоциация ряда антигенов HLA с определенными клиническими формами туберкулеза легких, причем в разных популяциях обнаружена ассоциация с различными антигенами HLA. Среди больных русской и нальностей при очаговом туберкулезе легких антиген В27 ветре чается чаше, чем при инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе; при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких обнаружена ассоциация с антигеном Б15. В узбекской и туркменской популяциях отмечена частота гена Б35 у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Изучено распределение антигенов HLA у больных русской национальности в зависимости от характера течения заболевания в процессе химиотерапии: при благоприятной динамике когда прекращение бактериовыделения и заживление полостей распада у больных наступало преимущественно в ранние сроки и при неблагоприятном течении процесса (переход заболевания в хронические формы, развитие рецидивов). Было установлено что у больных с неблагоприятной динамикои изменений в легких антиген HLA В15 встречался чаще. Эти данные свидетельствуют о том, что генетические механизмы, контролируете генами HLA, играют роль одного из факторов, оказывающих регулирующее влияние на течение туберкулеза.

Е.КУДРЯВЦЕВА (по материалам иностранной печати).

В последние годы обнаружилось удивительное разнообразие генетических линий палочки Коха. В наборе из четырёх тысяч генов туберкулёзной палочки есть очень маленькие различия, разделяющие микроб на подвиды и штаммы, вызывающие разный ход инфекции. Тысячи лет эволюции научили эту бактерию постоянно меняться.

И вот что поразительно. До сих пор непонятно, как Mycobacterium tuberculosis, бактерия, вызывающая туберкулёз, делает своё грязное дело. Почему только некоторые люди могут поддаться этой инфекции? Почему бывают такие вспышки, когда ни вакцины, ни антибиотики не помогают?

По данным Всемирной организации здравоохранения, треть населения Земли страдает от туберкулёза и каждую секунду ещё один человек получает эту инфекцию. У большинства заражённых людей симптомы не проявляются до тех пор, пока не происходят поломки в иммунной системе: при старении, СПИДе или других нарушениях.

Когда туберкулёз становится активным, палочки поражают чаще всего лёгкие, но иногда почки, печень и кости. Каждый год от туберкулёза умирают два миллиона человек, и эта цифра не уменьшается. Многие из смертей вызваны штаммами, на которые не действуют традиционные антитуберкулёзные лекарства.

Исследователи ищут уязвимые места у бактерии, но процесс этот медленный — как назло, для того, чтобы получить её копию, нужно 24 часа. Так что и в лабораторных культурах, и в организме подопытного животного палочка Коха размножается медленно. Сравните со стрептококком — он удваивает свою численность практически мгновенно и очень быстро реагирует на действие лекарств в опытах. Когда нужно проверить, все ли палочки погибли от испытуемого лекарства, при поиске средств от туберкулёза опыты на животных занимают год.

Палочки Коха очень трудно истребить — нужно принимать до четырёх препаратов одновременно в течение полугода, в некоторых случаях — до двух лет. В развивающихся странах больные часто бросают лечение, и штаммы становятся устойчивыми к новым, так долго создававшимся лекарствам.

Ещё недавно считалось, что изменчивость ДНК разных штаммов туберкулёзной палочки меньше, чем у других бактерий. И только в начале 1990-х годов с помощью новых генетических технологий учёные заметили существенные различия в разных штаммах, на которые не обращали внимания раньше. К примеру, они открыли, что ДНК-последовательность, названная IS6110, то вообще отсутствует, то имеется в бактерии в сотнях копий. Число и расположение этих копий в хромосоме различаются в туберкулёзных палочках по всему земному шару. Генетики стали использовать IS6110 как маркёр особенностей отдельных штаммов.

Команда профессора Себастьена Ганю из Института системной биологии в Сиэтле (США) заметила, что определённые штаммы палочек Коха чаще появляются избирательно: каждый в своей части света. Сотрудники Ганю собрали в 80 странах 875 штаммов. Эти штаммы делятся на шесть отдельных семейств, и каждое привязано к какой-либо географической области. Стало понятно, почему были безуспешны попытки уничтожить туберкулёз, как уничтожили, например, оспу.

Профессор Ганю говорит, что теперь, когда мы знаем о существовании шести групп бациллы туберкулёза, распространённых на земном шаре, возможно, нам придётся сделать и не менее шести вакцин. Удивительно, что с начала ХХ века весь мир пользуется вакциной БЦЖ. Эту вакцину делают на основе так называемой бациллы Кальметта—Герена, ослабленного штамма, вызывающего туберкулёз у крупного рогатого скота, но способного заразить и человека. Каждый год её получают 100 миллионов детей. Но эта вакцина не всегда работает. Она, кстати, прекрасно защищает от туберкулёзного менингита, а вот в отношении других видов туберкулёза сведения разноречивы. Но что самое интересное: и геном бациллы Кальметта—Герена оказался переменчивым. Штаммы для изготовления вакцины, хранящиеся в разных лабораториях мира, мутируют и уже достаточно сильно отдалились от исходного, выделенного сто лет назад. Только углублённое изучение их геномов позволит объяснить успехи и неудачи с вакциной.

Пока одни учёные наблюдают за бурными изменениями бациллы туберкулёза в настоящее время, другие изучают её прошлое. Считалось, что человек получил её от коров 10 000 лет назад, одомашнив крупный рогатый скот и начав пить молоко. Вроде бы в 1492 году европейцы завезли туберкулёз в Америку, и там разразилась настоящая эпидемия. Но оба утверждения оказались неверными. В 1994 году бактерию нашли в перуанской мумии, так что болезнь была там задолго до Христофора Колумба. А построенное недавно по генетическим данным генеалогическое древо палочки Коха и родственных микроорганизмов недвусмысленно показывает, что не коровы впервые заразили человека, а наоборот — туберкулёз перешёл на коров от людей.

Учёные из Института Пастера в Париже обнаружили, что все современные группы штаммов бациллы произошли из одной, которая до сих пор существует в Восточной Африке. По оценкам, она появилась три миллиона лет назад. Сколько лет человечеству, столько и палочке Коха. Появление новых штаммов — ответ на нашу борьбу с туберкулёзом, сначала посредством только нашей иммунной системы, позже — с помощью лекарств.

Взгляд в прошлое даёт возможность надеяться на лучшее. Главное — микробиологи начали серьёзно заниматься всеми группировками палочки Коха и изучать очень тонкие изменения в её ДНК.

Коллекция сведений не слишком известных

КАК КУРИЦА ПОМОГЛА НАЙТИ ЛЕКАРСТВО ОТ ТУБЕРКУЛЁЗА

В 1952 году Ваксман получил за открытие своего студента Нобелевскую премию. Правда, ещё до этого Шатц отсудил у него долю в прибылях от продажи стрептомицина.