Обеспечение лекарственными средствами больных туберкулезом

Аннотация научной статьи по наукам о здоровье, автор научной работы — Шакирова Диляра Хабилевна

В нашей стране на протяжении многих лет формировалась система лекарственного обеспечения больных туберкулезом . На фоне ухудшающейся эпидемиологической ситуации и дефиците бюджетных средств процессы управления лекарственной помощью больным туберкулезом требуют оптимизации. В сложившихся условиях ограниченного финансирования одним из наиболее эффективных путей является оказание лекарственной помощи , основанной на рациональном выборе, назначении и применении лекарственных средств, а также на разработке комплекса мер, направленных на обеспечение доступности безопасных, эффективных и качественных лекарственных средств. При этом необходимо учесть специфику оказания лекарственной помощи , а также ряд региональных особенностей.

Похожие темы научных работ по наукам о здоровье , автор научной работы — Шакирова Диляра Хабилевна

ОСОБЕННОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПОМОЩЬЮ БОЛЬНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

В нашей стране на протяжении многих лет формировалась система лекарственного обеспечения больных туберкулезом. На фоне ухудшающейся эпидемиологической ситуации и дефиците бюджетных средств процессы управления лекарственной помощью больным туберкулезом требуют оптимизации. В сложившихся условиях ограниченного финансирования одним из наиболее эффективных путей является оказание лекарственной помощи, основанной на рациональном выборе, назначении и применении лекарственных средств, а также на разработке комплекса мер, направленных на обеспечение доступности безопасных, эффективных и качественных лекарственных средств. При этом необходимо учесть специфику оказания лекарственной помощи, а также ряд региональных особенностей.

Ключевые слова: туберкулез, лекарственная помощь, противотуберкулезные препараты.

THE PECULIARITIES IN MANAGEMENT OF MEDICINAL HELP FOR PATIENTS WITH TUBERCULOSIS

The system of rendering the medicinal means for patients with tuberculosis has been formed. The epidemiologic situation and déficit of budget money, the management processes of medicinal means need optimization. In conditions of limited financial help the rendering of medical help based on rational choice and considered to be more effective. The working out of qualitative medicinal means should be more effective and emotional.

Key words: tuberculosis, medicinal help, antituberculosis preparations.

На протяжении ХХ века наша страна накопила большой опыт борьбы с туберкулезом. Постепенно была сформирована централизованная, хорошо организованная и управляемая система борьбы с туберкулезом [17, 21]. В результате чего до конца 80-х годов ХХ века в стране наблюдалось улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу. Ежегодно заболеваемость населения туберкулезом снижалась в среднем на 3,7%, а детей - на 6,1% [5, 10].

С начала 90-х годов ХХ века эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации (РФ) стала ухудшаться. Причиной этому являению послужили политические потрясения общества и связанные с ним негативные социально-экономические явления, а также нарушения функционирования фтизиатрической службы страны по экономическим причинам. По уровню смертности активного туберкулеза РФ была отброшена почти на 40 лет назад [16, 20, 21].

Международный опыт работы организации лекарственной помощи показывает, что во многих странах мира, особенно в развивающихся, расход ресурсов на лекарственные средства (ЛС) - наиболее критический аспект финансирования здравоохранения в целом [1, 2, 3, 21].

Следует также отметить, что ни одна из существующих в настоящее время систем здравоохранения не может полностью компенсировать все затраты на ЛС, обращающиеся на национальном фармацевтическом рынке. Именно поэтому многие страны мира независимо от уровня их экономического развития проводят целенаправленную политику сдерживания роста финансовых расходов на лекарственное обеспечение [2, 17].

В сложившихся условиях ограниченного финансирования одним из наиболее эффективных путей является оказание лекарственной помощи, основанной на рациональном выборе, назначении и применении ЛС, а также на разработке комплекса мер, направленных на обеспечение доступности безопасных, эффективных и качественных ЛС [9, 24].

Доступность ЛС обеспечивается путем тщательного отбора необходимых ЛС в соответствии с установленными критериями и формирования на их основе ограничительных перечней основных ЛС. В РФ одним из направлений государственной политики по оказанию доступной лекарственной помощи является реализация программы обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС) [25].

В случае установления гражданину инвалидности он обеспечивается необходимыми ЛС по льготным рецептам при амбулаторном лечении в соответствии с утвержденным Перечнем ЛС [6, 26].

Таким образом, обеспечение ЛС инвалидов по туберкулезу в амбулаторных условиях осуществляется в рамках реализации ФЦП, а также ряда международных проектов, что существенно ограничивает их доступ к

лекарственной помощи. Имеющиеся перебои в обеспечении противотуберкулезными препаратами (ПТП) за счет средств федерального бюджета еще больше усугубляют ситуацию. Так, например, полностью отсутствовали поставки ПТП в 2008 году. Указанное существенно увеличивает нагрузку на региональный бюджет по финансированию лекарственного обеспечения больных туберкулезом. В региональный перечень ЛП, в соответствии с которым больные туберкулезом в Республике Татарстан (РТ) обеспечиваются амбулаторно по льготным рецептам, включает в себя ограниченное количество наименований ЛП, что не позволяет им получать полноценную лекарственную помощь [10, 27].

Учитывая изложенное, в существующей ситуации основная нагрузка по предоставлению больным туберкулезом доступной и полноценной лекарственной помощи ложится на стационарное звено.

При этом в результате перехода с 1 августа 2007 года медицинских учреждений на модель одноканаль-ного финансирования при оказании лекарственной помощи на стационарном этапе единственным источником являются средства системы обязательного медицинского страхования, расчетные тарифы которой не позволяют полностью покрыть расходы на лечение больных туберкулезом. Поэтому перед лечебно-профилактическими учреждениями (ЛПУ) остро встает вопрос рациональности использования ЛС [17, 20, 22].

В РФ направление работ по рациональному использованию ЛС связано, в первую очередь, с формированием Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС). В действующий Перечень ЖНВЛС ПТП, в том числе комбинированные, выделены в отдельную группу [18, 19].

С функцией перечня ЖНВЛС, как инструмента оптимизации выбора ЛП и практики их назначения, тесно связана работа по внедрению формуляров ЛС, представляющих собой качественно новый подход к решению проблемы рационального использования ЛС [3].В РТ Формулярный перечень ЛС является основным руководством для врачей по выбору ЛП при проведении фармакотерапии и базой для формирования формулярных списков ЛПУ республики [12, 28].

Рациональное использование ЛС обеспечивается также внедрением в практику здравоохранения стандартов медицинской помощи больным с различными заболеваниями [15].

В нашей стране действуют стандарты оказания специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи для лечения больных туберкулезом на стационарном этапе [12, 13, 15, 16].

В комплексном лечении больных туберкулезом основная роль отводится химиотерапии, которая обязательно должна быть комбинированной [4, 5].

При этом существуют три основных взаимосвязанных проблемы, которые не могут быть решены в рамках стандартных режимов химиотерапии:

- соблюдение больными режимов лечения;

- лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ);

- нежелательные эффекты химиотерапии [23, 25].

Решающим фактором повышения эффективности химиотерапии туберкулеза является гарантированное введение в организм больного ПТП в течение всего периода лечения. Учитывая, что основным контингентом, страдающим данным заболеваниям, является социально-дезадаптированное население, контроль со стороны медицинского персонала за соблюдением больными режима химиотерапии представляет значительные трудности. В результате несистематического приема ПТП или прерывания курса химиотерапии у большинства больных развиваются лекарственно устойчивые формы заболевания [23, 25].

При туберкулезе развитие лекарственной устойчивости, особенно множественной, превратилась во всемирную медицинскую и политическую проблему [9].

Наличие лекарственной устойчивости не поддается стандартным режимам лечения с применением основных ПТП и требует особых индивидуальных подходов к терапии, заметно увеличивает стоимость и длительность (до 24 месяцев) лечения. По данным специалистов лекарственно-устойчивые штаммы МБТ обнаружены у 87,5% больных. В то же время в результате использования резервных препаратов у 72,8% больных возникают побочные реакции, требуется замена на другие ЛП, вследствие чего еще больше возрастает стоимость лечения [8, 11, 25].

Причинами развития лекарственно-устойчивого туберкулеза также является недостаточный объем и/или длительность химиотерапии в результате нехватки ЛП, неадекватности их назначения, некоторых индивидуальных особенностей течения туберкулезного процесса у отдельных больных, наличия сопутствующих заболеваний и развития нежелательных побочных реакций, требующих отмены курса химиотерапии и др. [7].

Так как основные ПТП являются токсичными и могут вызывать серьезные побочные эффекты, при их применении необходимо строгое соблюдение принципов контроля за побочными реакциями: своевременное назначение адекватных корригирующих и симптоматических ЛС, обоснованная коррекция этиотропной терапии (снижение дозы, изменение режима приема ЛП, нетрадиционные ЛФ и т.д.) и др. [18, 27].

Учитывая изложенное, следует отметить, что процесс управления лекарственной помощью, оказываемой больным туберкулезом, имеет сложную организационно-функциональную структуру и зависит не только от своевременности и объемов финансирования, но и от скоординированности и адекватности действий всех участников процесса оказания лекарственной помощи - государства, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. При этом повышение качества управления лекарственной помощью больным туберку-

лезом представляется возможным только лишь путем комплексного решения каждой из существующих проблем, попытки же изолированного решения их в отдельности обречены на неудачу.

Таким образом, необходимость поиска путей оптимизации и повышения качества управления лекарственной помощью больным туберкулезом является актуальным вопросом современных научных исследований в области медицины и фармации.

1. Багирова В. Л., Сатаева Л.Г. Лекарственное обеспечение больных социально значимыми заболеваниями в Республике Казахстан // Фармация Казахстана. - 2007. - № 3. - С. 28-30.

2. Багирова В. Л., Сатаева Л.Г. Развитие социального механизма фармацевтического рынка в Республике Казахстан // Фармацевтический бюллетень. - 2007. - № 3-4. - С. 11-12.

3. Бат Н.М. Разработка методов повышения качества лекарственной помощи населению в условиях формирования фармацевтического рынка на территориальном уровне (на примере Республики Адыгея): автореф. дис. . канд. фарм. наук. - Пятигорск, 1997. - 23 с.

4. Бат Н.М. Теоретические основы формирования системы управления на региональном уровне качеством лекарственной помощи больным туберкулезом: автореф. дис. . докт. фарм. наук. - Пятигорск, 2004. - 41 с.

5. Валиев Р.Ш., Хамзина Р.В., Сиразиева Ф.К. Анализ новых случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, в 2008 году в РТ // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. - 2009. - № 7. -С. 23-24.

6. Двойрин М.С., Бальцева Л.Б., Комиссар O.K. Состав больных туберкулезом - мигрантов и проживавших на других территориях и результаты их лечения // Проблемы туберкулеза - 1989. - № 9. -С. 3-6.

7. Колесников В.В., Дорошенкова А.Е., Дробот Н.И. [и др.]. Некоторые аспекты миграции больных туберкулезом легких // Труды МНИИТ. СХ1Х. - М., 1990. - С. 128.

8. Кононенко В.Г., Тельковская Т.Г., Поддубная Л.В. Социальные черты современного туберкулеза // Сб. резюме 11(Х11) съезда фтизиатров. - Саратов, 1994. - С. 58.

9. Охтяркина В.В., Лехляйдер М.В., Долгина А.Г. Некоторые особенности течения туберкулеза при ВИЧ-инфекции // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. - 2009. - № 7. - С. 32-34.

10. Перельман М.И. Новый этап борьбы с туберкулезом. Проблемы туберкулеза. - 2002 - № 1. - С. 4.

11. Плакс М.В., Корнева А.А., Родина О.Ф. Медико-социальная характеристика впервые выявленных больных и вопросы раннего выявления туберкулеза // Совершенствование пульмонологической и фтизиатрической помощи населению промышленного региона в переходный период // Материалы научной сессии. - Екатеринбург, 1998. - С. 32.

15. Практические рекомендации для национальных программ по борьбе с туберкулезом по внедрению и использованию комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами. -Всемирная организация здравоохранения. - 2002. - 89 с.

16. Приймак А. А., Аксенова В. А., Пучков К.Г. Перспективы научных исследований во фтизиатрии в современной социально-экономической и эпидемиологической ситуации // Туберкулез и экология. -1995. - № 2. - С. 5-6.

18. Сабаева Ф.Н., Валитов Ф.М., Зайнутдинова Н.Ф. Туберкулез как социально-экономическая проблема города // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2006. - № 4. - С. 108-111.

19. Сазыкина И.Г. Совершенствование организационно-методической работы регионального противотуберкулезного диспансера на основе информационных технологий (на примере Оренбургской области): автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 2008. - 25 с.

21. Скулкова Р.С., Шамкова Г.В., Афанасьев Н.Ю. [и др.]. Туберкулез: актуальные проблемы медицинской и лекарственной помощи // Фармация. - 1998. - № 6. - С. 7-10.

22. Соколов В.А., Голубев Д.Н., Чугаев Ю.П. Ситуация и неотложные задачи по оптимизации противотуберкулезной помощи населению на территориях Уральского и Волго-Вятского регионов // Проблемы туберкулеза. - 1997. - № 1. - С. 15-17.

23. Сунгатов Р.Ш. Влияние инновационных информационных технологий на эффективность функционирования системы здравоохранения // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2004. - № 3-4. - С. 46-49.

24. Сыкыбаева С.А. Научное обоснование новых организационных форм в деятельности противотуберкулезной службы в Южно-Казахстанской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. - Республика Казахстан, Алматы, 2008. - 25 с.

26. Хоменко А.Г. Туберкулез как международная и национальная проблема // Проблемы туберкулеза. -1994. - № 2. - С. 2-4.

27. Цуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом // РМЖ. - 1998. - № 17. -С. 1138-1142.

28. Шакирова Д.Х., Сафиуллин Р.С., Валиев Р.Ш. Лекарственное обеспечение больных туберкулезом: проблемы и решения // Фармация. - 2004. - № 4. - С. 19-21.

Способность бактерий туберкулеза быстро развивать устойчивость к лекарственным препаратам – одна из причин широкого распространения инфекции, снижения эффективности и удорожания лечения.

Когда у пациента диагностируется лекарственно-устойчивый туберкулез, то это означает, что лечение предстоит долгое, затратное и без гарантий эффективности. Чаще эта форма выявляется у пациентов с длительным анамнезом заболевания. Но иногда туберкулез, устойчивый к препаратам, диагностируется у здоровых, ранее не лечившихся людей.

Почему туберкулезная палочка приобретает устойчивость?

Лекарственно-устойчивый туберкулез формируется тогда, когда из-за спонтанных мутаций появляются бактерии, нечувствительные к лекарству, или когда не удается поддерживать необходимую концентрацию препарата в крови. В результате гибнут не все возбудители, менее чувствительные выживают. Если применяется несколько антибиотиков, то устойчивые бактерии могут быть уничтожены ими.

При монотерапии или при неправильно подобранной схеме выжившие палочки размножаются, и их потомки наследуют свойство резистентности к данному лекарству. Невосприимчивость туберкулезной палочки закрепляется генетически. Так формируется лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

Формированию устойчивости способствуют некоторые клинические ситуации. Знание этих условий необходимо для предотвращения перехода заболевания в устойчивую форму:

• недостаточная продолжительность курса лечения,
• пропуски в приеме препаратов,
• 
  использование дозы лекарства, ниже рекомендованной,
• использование некачественных лекарственных средств,
• назначение сочетаний химиопрепаратов без проверки чувствительности к ним (если один из препаратов неэффективен, вероятность формирования резистентности к другому велика),
• назначение нерациональных схем,
• использование противотуберкулезных антибиотиков с широким спектром антимикробной активности (фторхинолонов) для лечения других бактериальных инфекций (например, пневмонии) с нераспознанным туберкулезом,
• перекрестная резистентность – если появляется резистентность к одному химиопрепарату может возникнуть резистентность и к другому из того же класса.

Стоит помнить, что одна из основных причин развития лекарственно-устойчивого туберкулеза – недостаточная приверженность терапии.

Больные, достигая положительных результатов терапии, часто перестают адекватно оценивать серьезность ситуации и начинают пропускать прием лекарств, а то и вовсе бросают лечение. Если к этому моменту не наступило выздоровление, через некоторое время заболевание снова начинает прогрессировать, но уже в виде устойчивой формы туберкулеза. Есть и другие причины формирования устойчивости (врачебные ошибки, недочеты в организации лечебного процесса, отсутствие лекарств).

Особую значимость в появлении лекарственно устойчивого туберкулеза имеет заболеваемость в местах лишения свободы. В появлении и распространении форм туберкулеза, устойчивого к лечению, среди лиц из МЛС участвуют следующие факторы:

• 
  высокая скученность зараженных людей,
• пребывание социально неадаптированных лиц с высоким уровнем заболеваемости совместно с относительно благополучными заключенными,
• недостаточное обеспечение медикаментами,
• отсутствие преемственности в лечении (некоторая часть туберкулезных больных не обращаются в диспансеры после освобождения и не лечится).

Эта группа людей служит постоянным источником устойчивых штаммов возбудителя. В результате, излечение вновь заразившихся больных становится все более проблематичным, растет уровень заболеваемости, количество тяжелых форм и летальных исходов.

Важно! Заражение человека микобактерией, устойчивой к препаратам, ведет к заболеванию первично резистентным туберкулезом, который даже при выявлении на ранних стадиях очень плохо поддается лечению.

Виды лекарственно устойчивого туберкулеза и их терапия

Туберкулезная палочка может приобретать резистентность к нескольким химиопрепаратам. Чем более устойчива палочка, тем сложнее подобрать схему лечения. В зависимости от того, к каким препаратам возбудитель нечувствителен, выделяется 3 формы лекарственно-устойчивого туберкулеза:

1. 
   Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Эта форма диагностируется при устойчивости микобактерии к двум самым сильным противотуберкулезным химиопрепаратам первой линии – Изониазиду и Рифампицину, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим препаратам этой группы.
2. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Она диагностируется при устойчивости к Изониазиду, Рифампицину и другим препаратам – любому из фторхинолонов и любому из инъекционных антибиотиков третьей линии (Канамицину, Амикацину или Капреомицину).
3. Абсолютно устойчивый туберкулез. Этот термин не является официально признанным медицинским сообществом, но он хорошо отражает ситуацию – микобактерия резистентна ко всем химиопрепаратам, тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) к которым проводилось.

Кроме этого, различают первичную, когда больной изначально инфицирован устойчивой бактерией, и приобретенную устойчивость, появившуюся минимум после месяца лечения, монорезистентность (к одному из препаратов) и полирезистентность (к нескольким лекарственным средствам). Выделение туберкулеза МЛУ производится для стандартизации стратегий лечения этих больных.

Клинически эта форма болезни в момент постановки диагноза ничем не отличается, разница – в ответе на лечение. Заподозрить лекарственно-устойчивый туберкулез можно при отсутствии эффекта от терапии в течение 4–6 месяцев, при прогрессировании процесса на фоне приема лекарств, при продолжающемся бактериовыделении свыше 4 месяцев.

В идеале, тестирование на лекарственную чувствительность должно проводиться всем больным при установлении диагноза, по крайней мере, к основным химиопрепаратам. Организационно это не всегда возможно, поэтому определение чувствительности должно проводиться как минимум больным из групп риска:

• 
  больным, ранее получавшим лечение по поводу туберкулеза,
• ВИЧ-инфицированным,
• работникам медицинских учреждений,
• пациентам, бывшим в контакте с больными устойчивыми формами или с умершим от МЛУ-ТБ,
• больным, продолжающим выделять микобактерию после 4 месяцев лечения,
• освободившиеся из МЛС.

Лечение больных с МЛУ–ТБ проводится в соответствии со стандартными схемами. В разработке стратегии лечения должны учитываться не только аспекты подбора препаратов и режима дозирования.

Важно! Для успешного лечения необходимо уделять внимание мотивации больных к соблюдению режима приема лекарств и выдерживанию необходимой продолжительности курса.

Основные принципы терапии лекарственно устойчивого туберкулеза:

• назначается одновременно 5 химиопрепаратов с доказанной чувствительностью к выделенному штамму, а при эмпирическом лечении или при тяжелых формах поражения – и более пяти препаратов,
• применяют максимальные дозы,
• 
  инъекционные антибиотики продолжают вводить еще 6 месяцев после прекращения бактериовыделения,
• после получения отрицательного посева мокроты лечение продолжается еще 18 месяцев, общая продолжительность составляет около 2 лет,
• прием лекарств производится под контролем медицинского персонала 6 дней в неделю 2–3 раза (в зависимости от схемы) в день,
• обязательно получение информированного согласия на лечение,
• учет этих больных в единой базе данных.

Количество больных туберкулезом во всем мире постоянно увеличивается, в том числе и из-за роста числа больных, инфицированных устойчивыми штаммами. Кроме того, заболеваемость туберкулезом имеет довольно выраженный социальный характер. Ему подвержены в большей степени как раз именно те люди, лечение которых сложнее контролировать. Знание этих фактов, понимание механизмов развития устойчивости и строгое следование рекомендациям, разработанным научным сообществом – инструменты, дающие надежду на обретение контроля над этой болезнью.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Центральный НИИ туберкулеза РАМН,

кафедра туберкулеза Московского государственного медико-стоматологического университета

Этиотропная химиотерапия играет приоритетную роль среди методов лечения туберкулеза, к которым относятся также лечебно-охранительный режим, рациональное питание, патогенетическая терапия, коллапсотерапия, оперативное и санаторно-курортное лечение. Лечебный эффект противотуберкулезных препаратов основан на их бактериостатическом или бактерицидном действии в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ), которое приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного.

Группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза, весьма немногочисленна и включает разнородные химические соединения – антибиотики и химиотерапевтические средства.

Основными противотуберкулезными средствами на сегодня являются изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол, тиоацетазон. Первые два из перечисленных препаратов обладают бактерицидным действием и способны быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ [1].

Противотуберкулезные препараты “второго ряда” – канамицин, амикацин, капреомицин; этионамид (протионамид); офлоксацин, ципрофлоксацин; циклосерин (теризидон); ПАСК – назначают в случаях, когда по каким-либо причинам невозможно использовать основные средства [2].

Полвека назад, вскоре после появления первых противотуберкулезных препаратов, продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1– 3 мес), химиотерапия оказывала фантастический эффект, что позволило необоснованно считать проблему лечения туберкулеза решенной. Однако опыт, накопленный фтизиатрией в последующие десятилетия, показал, что после того, как интенсивное размножение бактериальной популяции подавлено в результате химиотерапии, продолжается персистирование части микобактерий, которые сохраняются, главным образом, внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность этой части МБТ очень трудно, так как большинство химиопрепаратов не действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии. Оказалось также, что при монотерапии (лечение одним противотуберкулезным препаратом), нерегулярном приеме лекарств быстро формируется лекарственная устойчивость МБТ.

Таким образом, было обосновано одновременное назначение больным нескольких противотуберкулезных средств, созданы новые химиопрепараты, продолжительность лечения постепенно увеличивалась и достигла 12–18 мес, что не всегда было оправдано. Было установлено, что низкая эффективность лечения туберкулеза в большей степени обусловлена нерегулярным приемом препаратов, чем недостаточной длительностью его. В течение последнего десятилетия по рекомендации ВОЗ во многих странах внедрили методику контролируемой краткосрочной химиотерапии (ДОТС), которая оказалась эффективной и позволила сократить длительность лечения до 6–9 мес за счет использования рациональных режимов химиотерапии.

Понятие “режим химиотерапии” включает определенную комбинацию химиопрепаратов, их дозировку, способ использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, путь введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритм приема (ежедневно или прерывисто).

Интенсивность и длительность химиотерапии больного туберкулезом определяется наличием или отсутствием бактериовыделения, тяжестью и распространенностью легочного процесса, сведениями о предшествующем лечении. Учет указанных факторов позволяет отнести каждый случай заболевания к определенной категории (табл. 1).

Курс противотуберкулезной химиотерапии состоит из двух фаз. Назначение первой фазы – интенсивной – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Главной задачей второй фазы является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

В первой фазе химиотерапии впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 основных противотуберкулезных препарата. Интенсивную химиотерапию проводят 2 мес, а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка – 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных используют 2 препарата в течение 4 мес ежедневно или через день.

Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 химиопрепаратов в течение 2 мес, затем в течение еще 1 месяца применяют 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.

Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии проводят тремя основными противотуберкулезными препаратами, после чего переходят на прием двух препаратов в течение 4 мес (см. табл. 1).

Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам (табл. 2).

Эффективность проводимой химиотерапии оценивают по динамике клинических проявлений, бактериовыделения, рентгенологически выявляемых изменений в легких (уменьшению инфильтративных изменений в легких и закрытию каверн).

Обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов является важной задачей в течение всего периода лечения. В стационаре прием назначенных химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных условиях прием химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала в противотуберкулезных диспансерах либо на дому у больного. Контроль облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, при интермиттирующем лечении.

Удобство контролируемой химиотерапии обеспечивается также применением комбинированных таблетированных форм, содержащих 2–4 основных химиопрепарата. Майрин содержит этамбутол, изониазид и рифампицин, в майрин П дополнительно включен пиразинамид. Рифакомб плюс, рифатер и трикокс включают изониазид, пиразинамид и рифампицин; рифинаг и тибитекс - изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием химиопрепаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.

Часть больных в процессе лечения нуждается в изменении режима химиотерапии вследствие возникновения неустранимых побочных реакций на препараты, либо обнаружения лекарственной устойчивости, либо отсутствия эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны в легком. Режим химиотерапии целесообразно менять не позже, чем через 2–3 мес после начала лечения, поскольку к концу 3-го месяца уже имеются результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, с данными о чувствительности МБТ к химиопрепаратам; динамика рентгенологических изменений в легких. Своевременная коррекция химиотерапии значительно повышает ее эффективность, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких. Индивидуализация лечебной тактики осуществляется на основании информации, полученной на протяжении всего периода химиотерапии.

Причины неэффективности лечения

Положительных результатов лечения удается достичь не у всех больных. Среди важнейших причин неэффективности лечения больных туберкулезом можно назвать побочное действие противотуберкулезных препаратов; заметное увеличение частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, протекающих на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких; сопутствующие туберкулезу заболевания; плохое обеспечение противотуберкулезными химиопрепаратами, отсутствие контроля за приемом лекарств, недисциплинированность больных и др. Однако наиболее важной причиной недостаточной эффективности химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ

Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью.

По определению экспертов ВОЗ [2], лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-уcтойчивых МБТ возрастает до 95,5% [3].

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ [4]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [3].

Методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ

Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 сут. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний.

Применение прямого метода определения лекарственной устойчивости МБТ возможно при массивном бактериовыделении и осуществляется путем посева исследуемого материала на питательные среды, содержащие противотуберкулезные препараты, без предварительного выделения культуры МБТ. Результаты его учитываются на 21—28-й день, что позволяет раньше провести коррекцию химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 8–10 дней.

Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ [1]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам [4]. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких [2]. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Возможные режимы химиотерапии при выявлении лекарственной устойчивости МБТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких представлены в табл. 2.

Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость [4]. В табл. 2 представлены схемы химиотерапии для больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, ранее длительно получавших противотуберкулезную терапию.

Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес.

При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

Эффективное лечение больных туберкулезом достигается за счет подавления микобактериальной популяции путем применения современных режимов контролируемой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами: изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином, этамбутолом. Важнейшими факторами, снижающими эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на химиопрепараты.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ.- ВОЗ - Женева, 1998. - Пер. с англ. 77.

2. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. - ВОЗ. - Женева, 1998. - Пер. с англ. 47.

3. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. //Русс. мед. журн. 1998; 17: 1138–42.

4. Химиотерапия туберкулеза легких. Под ред. А.Г.Хоменко. М., 1980; 278.