Сиртуро таблетки при туберкулезе

Сиртуро — новый препарат, назначаемый для терапии пациентов с диагностированным туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. В медицинской литературе подобные формы патологии именуют МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ соответственно.

Данные разновидности туберкулезной инфекции представляют серьезную проблему, так как вероятность летального исхода при таком диагнозе достигает 49%. До недавнего времени не существовало адекватных схем терапии. Во многих странах на сегодняшний день основной протокол лечения туберкулеза включает прием Изониазида и Рифампицина.

Однако при МЛУ (ШЛУ)-ТБ подобные методики увеличивают вероятность повышения чувствительности и формирования перекрестной резистентности.

Подобные схемы терапии применялись до 2013 года. Затем на фармацевтическом рынке стали появляться новые противотуберкулезные медикаменты, которые отличаются от ранее существующих противомикробных лекарств принципиально другим механизмом действия. Первым стал зарегистрированный в ноябре 2013 года Перхлозон (тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат).

Его часто назначают как альтернативу лекарству Микобутин. В этом же году на фармацевтическом рынке появился Сиртуро (активный компонент бедаквилин). В годах вышли новые рекомендации, регламентирующие порядок применения этих медикаментов у различных категорий пациентов.

Производитель

Производителем бедаквилина под торговым названием Sirturo является основанная в Бельгии врачом Полом Янссеном фармацевтическая компания Janssen Pharmaceuticals. Первым медикаментом корпорации стал Фентанил (1950 г., долгое время применялся для проведения анестезии). В 1957 году Janssen выпустила на рынок Галоперидол, одно из наиболее используемых средств для лечения шизофрении.

В 1961 г. Janssen Pharmaceuticals вошла в состав всемирно известной корпорации Johnson & Johnson (США), что позволило увеличить финансирование научных разработок для создания новых оригинальных медикаментов. Результатом такого сотрудничества стало появление более 80 лекарств, одним их них и является Сиртуро (международное непатентованное наименование, МНН — бедаквилин).

Инструкция по применению

Сиртуро не является противотуберкулезным средством первой очереди. Использование таблеток возможно только при подтвержденной резистентности к другим противомикробным медикаментам. Самолечение (даже если соблюдены рекомендации инструкции по применению) противопоказано и может привести к серьезным последствиям, включая летальный исход из-за непрогнозируемого развития лекарственной устойчивости. Перед тем как выписать таблетки, врач должен подробно разъяснить, от чего они и как правильно их принимать.

Сиртуро доступен в виде таблеток.

Для обеспечения должных фармакокинетических свойств медикамента в качестве вспомогательных ингредиентов производитель использует диоксид кремния, крахмал, натрия кокармеллозу, гипромеллозу, лактозу, целлюлозу, полисорбат и магния стеарат. Также в состав препарата входит очищенная вода, которая быстро абсорбируется в процессе растворения пилюли в желудочно-кишечном тракте.

По медицинской систематике Сиртуро является противомикробным препаратом, активным в отношении возбудителя туберкулезной инфекции.

Принцип бактерицидного действия бедаквилина на патогенную флору связан со специфическим угнетением активности фермента, необходимого для выработки аденозин-3-фосфорной кислоты (АТФ). Данное соединение — неотъемлемая часть энергетического обмена микробной клетки, и угнетение АТФ вызывает необратимую гибель микобактерий.

Бедаквилин проявляет специфическую активность в отношении Mycobacterium tuberculosis (устойчивые и резистентные штаммы). Препарат действует как на интенсивно делящиеся бактерии, так и находящиеся вне фазы репликации. Терапевтическая концентрация колеблется в пределах —

Внутриклеточная активность бедаквилина существенно превосходит внеклеточную. В экспериментах с участием животных лекарственное вещество обладало как бактерицидным, так и бактериостатическим действием.

Спектр бактериостатической активности Сиртуро ограничивается Mycobacterium tuberculosis и не распространяется на M. xenopi, M. novocastrense, M. shimodei. Другие штаммы бактерий также не чувствительны к действию бедаквилина.

Развитие резистентности. Формирование устойчивости к влиянию лекарственного средства специалисты связывают с мутацией гена atpE. Однако в ходе экспериментов были выявлены случаи резистентности и при отсутствии подобных изменений. Поэтому существует еще как минимум один механизм развития устойчивости, однако на сегодняшний день он не известен.

Чтобы свести к минимуму риск резистентности и оценить целесообразность назначения Сиртуро, перед началом терапии необходимо провести соответствующие диагностические тесты, изучить результаты анализов, сделанных до курса лечения.

Распределение. Связывание с белками превышает 99% как в образцах тканей животных, так и человека. С протеинами взаимодействует как бедаквилин, так и продукты биотрансформации (основной — N-монодесметил М2). Средство обнаруживают практически во всех тканях, однако в головном мозге содержание бедаквилина невелико.

Биотрансформация. Метаболические превращения Сиртуро преимущественно протекают с вовлечением ферментов группы CYP3А4. В результате образуется N-монодесметил (в медицинской литературе его часто обозначают как М2).

Элиминация. В соответствии с данными клинических исследований, бедаквилин практически на 100% выделяется через кишечник, доля элиминации с мочой не превышает 0,001%. Общая продолжительность полувыведения основного ингредиента и образующегося в ходе метаболизма соединения составляет около полугода. Такую особенность объясняют медленным высвобождением бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетические параметры у отдельных категорий больных. В клинических исследованиях не принимали участия пациенты младше 18 лет. В настоящее время разрабатываются критерии возможности испытания действия лекарственного средства в педиатрической практике.

Поражения печени легкой и умеренной степени тяжести незначительно влияют на фармакокинетику лекарства, поэтому в таких случаях изменения дозы обычно не требуется.

В клинических исследованиях не принимали участие пациенты с клиренсом креатинина ниже 40 мл/минуту. Специалисты предполагают, что влияние заболеваний почек на фармакокинетику Сиртуро минимально. Однако конкретные данные о безопасности медикамента отсутствуют.

В клинических испытаниях участвовали пациенты в возрасте поэтому данные о фармакологических свойствах лекарственного средства у пожилых больных отсутствуют. Это требует осторожности в использовании препарата.

Пол и расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику медикамента.

Бедаквилина фумарат внешне представляет собой белый порошок. Практически нерастворим в водных растворах. Международное непатентованное наименование — Bedaquiline, эмпирическая формула — С32Н31BrN2O2ˑC4H4O4. Молекулярная масса — 555,50 — 671,58. Код по АТХ — J04АК05.

Сиртуро прописывают в составе комплексной терапии для лечения легочной формы туберкулезной инфекции с множественной лекарственной резистентностью. Учитывая наличие факторов риска, использование средства целесообразно, если другие схемы терапии не оказали должного эффекта.

Абсолютными противопоказаниями к назначению Сиртуро служат:

• индивидуальная непереносимость лекарства;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность.

На время лечения настоятельно рекомендуют отказаться от грудного вскармливания. Соотношение клинической эффективности и безопасности применения лекарственного средства у пациентов с тяжелыми поражениями печени и почек неизвестно.

Прием Сиртуро должен контролироваться специалистом с опытом в области лечения резистентных форм ТБ-инфекции. Параллельно пациент должен принимать как минимум 3 противомикробных препарата (в соответствии с результатами бактериологического посева мокроты in vitro).

Если по каким-либо причинам диагностические исследования провести невозможно, в дополнение к Sirturo прописывают 4 противотуберкулезных медикамента. Их прием продолжают и после окончания курса терапии бедаквилином.

Суточная дозировка препарата отличается в зависимости от периода лечения и составляет в сутки. Общая продолжительность курса приема Сиртуро — 24 недели.

Специалисты считают нецелесообразным применение медикамента дольше полугода. Назначение возможно только по строгим жизненным показаниям.

Таблетки принимают во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Пропуск дозы. Пациента предупреждают, что от соблюдения режима дозирования и рекомендаций врача в целом зависит успех и эффективность терапии. Если прием таблеток пропущен в первые 14 дней лечения, применение препарата продолжают в прежнем режиме (пить сразу двойную дозу противопоказано).

Если таблетки пропущены на неделе терапии, принять их следует как можно раньше. После этого лечение продолжают в стандартном режиме.

Особые группы пациентов. Препарат прописывают с осторожностью пациентам в возрасте старше также относительным противопоказанием служат тяжелые заболевания печени и почек. Снижение дозы нецелесообразно и может привести к резистентности патогенной флоры.

Чаще других на фоне приема Сиртуро возникают такие нежелательные явления:

• головная боль;
• кардиоваскулярные осложнения, связанные с удлинением интервала QT;
• тошнота и рвота;
• расстройства стула;
• нарушения со стороны печени;
• боли в мышцах и суставах.

Также возможно головокружение, что ограничивает способность к концентрации внимания и вождению транспорта.

При одновременном приеме с сильными индукторами и ингибиторами CYP3A4 высока вероятность развития тяжелых побочных реакций. Установлено, что возможно безопасное применение с Микобутином (Mycobutin) и другими противотуберкулезными лекарствами, препаратами для лечения ВИЧ.

Потребление спиртных напитков противопоказано из-за риска гепатотоксичности.

Нет данных относительно безопасности и эффективности приема Сиртуро дольше 24 недель. Также неизвестно, насколько целесообразно назначение медикамента при внелегочном туберкулезе, инфекциях, вызванных другими микобактериями (за исключением M.tuberculosis), латентной форме патологии.

Влияние на летальность. В клиническом исследовании (120 недель) летальные исходы в группе Сиртуро встречались чаще. Однако неизвестно, насколько смерть пациента связана с приемом лекарственного препарата. Тем не менее назначение бедаквилина возможно только в том случае, если другие схемы лечения не принесли желаемого результата.

Влияние на удлинение интервала QT. Прием медикамента провоцирует удлинение интервала QT. Поэтому ЭКГ-исследование обязательно проводят до начала терапии, затем повторяют раз в 4 недели. Дополнительно выполняют анализы для оценки уровня Na+, Mg2+, К+ (особенно при риске кардиоваскулярных осложнений).

С осторожностью назначают с медикаментами, удлиняющие интервал QT (в частности, с некоторыми фторхинолонами).

По строгим жизненным показаниям применение Сиртуро возможно в таких случаях:

• наличие сердечных приступов в анамнезе;
• тяжелые аритмии;
• снижение концентрации калия;
• наследственная предрасположенность к удлинению интервала QT;
• нарушения секреторной активности щитовидной железы.

Показаниями к прекращению лечения служат вентрикулярная аритмия, удлинение интервала QT на 50 мс и более (при проведении нескольких ЭКГ).

Комбинированный прием индукторов/ингибиторов CYP3A4. Подобных лекарственных сочетаний рекомендуют избегать.

Воздействие на функцию печени. В клинических исследованиях отмечали случаи нарушения работы печени. Поэтому необходимо проведение соответствующих анализов раз в 4 недели. О тяжелой гепатотоксичности свидетельствует повышение АЛТ и/или АСТ в 5 раз больше нормы. В таком случае терапию останавливают.

Данных о безопасности применения Сиртуро в период беременности и лактации нет.

На сегодняшний день нет данных относительно специфической терапии острой передозировки Сиртуро. Общие превентивные меры сводятся к поддержанию основных жизненных функций, включая контроль паттерна ЭЭГ (особое внимание обращают на интервал QT). В короткие сроки после приема таблеток эффективно промывание желудка или применение адсорбентов (активированного угля и т.д.). Бедаквилин практически полностью связывается с белками плазмы, поэтому диализ неэффективен.

Внимание! Этот препарат может особенно нежелательно взаимодействовать с алкоголем! Подробнее.

Показания к применению

Показан к применению у взрослых (> 18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости препаратов.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Противопоказания

- гиперчувствительность к бедаквилину и/или любому другому компоненту препарата;

- период лактации (грудное вскармливание);

- детский и подростковый возраст до 18 лет;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

- декомпенсированная сердечная недостаточность;

- у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, или с развитием аритмии по типу 'torsade de pointes';

- у пациентов с брадиаритмией, в том числе в анамнезе;

- у пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

- у пациентов с гипотиреозом, в том числе в анамнезе;

- одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;

- у больных пожилого возраста (65 лет и старше).

Как применять: дозировка и курс лечения

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ туберкулеза.

Препарат необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма, выделенного у пациента.

Если результаты исследования лекарственной устойчивости отсутствуют (in vitro), препарат необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. Терапию следует продолжать после отмены приема, соответственно стандартам лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. На протяжении курса лечения и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клинико-рентгенологического обследования.

Рекомендуется принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата. Таблетку рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемый режим применения: 1-2 неделя: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз в день 3-24 неделя: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю, с перерывом не менее 48 часов между приемом препарата.

Общая продолжительность курса лечения составляет 24 недели. Данных по применению препарата с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями).

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать прием в обычном режиме. При пропуске суточной дозы препарата, начиная с 3-й недели (200 мг в сутки, 3 раза в неделю) следует принять пропущенную дозу как можно раньше, а затем продолжить прием в обычном режиме (3 раза в неделю). Учитывая при этом, что перерыв между дозами должен быть не менее 24 часов, а суммарная доза за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Педиатрические пациенты ( 65 лет): данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью: исследования препарата проводили, главным образом, среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, препарат применять не рекомендовано.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения в режиме дозирования препарата не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять препарат в данной группе пациентов не рекомендовано.

ВИЧ-инфицированные пациенты: данные о применении препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены.

Пациенты с внелегочным туберкулезом: у пациентов с поражением центральной нервной системы и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность препарата не изучены.

Фармакологическое действие

Препарат(бедаквилин) относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

- декомпенсированная сердечная недостаточность;

- личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу 'torsade de pointes';

- брадиаритмия, в том числе в анамнезе;

- электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

- гипотиреоз, в том числе в анамнезе.

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.

Терапию любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ.

Влияние на функцию печени

На фоне терапии (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления препарата. В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности 'печеночных' ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.

У пациентов, принимающих препарат, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени пли дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина), а также наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.

Если активность аминотрансфераз (АЛТ, ACT) превышает верхний предел нормы в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием препарата и/или прием гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Взаимодействие

Бедаквилин in vitro не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 . CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4

В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фенитоин, Зверобой продырявленный).

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности 'печеночных' трансаминаз.

Другие противотуберкулезные препараты

При совместном применении с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. Не наблюдалось значительного влияния на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Следует назначать препарат совместно с препаратами лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов. Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют.

Препараты, удлиняющие интервал QТ

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена. Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Бедаквилин показан к применению у взрослых пациентов (≥18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Бедаквилин следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости ЛС .

Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность ( Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м 2 ); тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности в этой группе).

Беременность. Безопасность бедаквилина при беременности не установлена, поэтому он противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации. Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет. Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования репродукции у животных (крысы, кролики) не выявили неблагоприятное влияние бедаквилина на плод. Адекватные и строго контролируемые исследования применения бедаквилина у беременных женщин не проведены.

Применение бедаквилина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли бедаквилин и его метаболит в молоко женщин, но исследования у крыс показали, что ЛС концентрируется в грудном молоке. У крыс, получавших бедаквилин в дозах, равных или превышающих в 2 раза клиническую дозу (на основе сравнения AUC) концентрации в молоке были в 6 и 12 раз выше, чем C_max в плазме матери. У детенышей этих крыс наблюдалось снижение массы тела в сравнении с контрольными животными в течение всего периода лактации. Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Нежелательные побочные реакции на бедаквилин были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших бедаквилин в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были тошнота (35,3% в группе бедаквилина и 25,7% в группе плацебо); боль в суставах (29,4 в группе бедаквилина и 20% в группе плацебо); головная боль (23,5 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо); рвота (20,6 в группе бедаквилина и 22,9% в группе плацебо) и головокружение (12,7 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо).

Нежелательные реакции на бедаквилин перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до ЦНС ) : очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны ССС : часто — удлинение интервала QT на ЭКГ .

Нарушения со стороны ЖКТ : очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах; часто — боль в мышцах.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований ЛС , не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

Неблагоприятные реакции при применении бедаквилина были выявлены на основании объединенных данных по безопасности, полученных при лечении 335 больных, получавших бедаквилин в течение 8 нед (исследование 2) и 24 нед (исследования 1 и 3) в предлагаемой дозе. Исследования 1 и 2 — рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования у пациентов с диагностированным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В исследованиях 1 и 2 пациенты получали бедаквилин или плацебо в сочетании с другими ЛС , которые используются для лечения МЛУ-ТБ. Исследование 3 — открытое несравнительное исследование с применением бедаквилина у ранее леченных пациентов с легочным МЛУ-ТБ.

В исследовании 1 35% больных были темнокожие, 17,5% — латиноамериканцы, 12,5% — белокожие, 9,4% — азиаты и 25,6% — другой расы. Восемь из 79 (10,1%) пациентов в группе бедаквилина и 16 из 81 (19,8%) пациентов в группе плацебо были ВИЧ-инфицированными. Семь (8,9%) больных, получавших бедаквилин, и шесть (7,4%) больных в группе плацебо выбыли из исследования 1 из-за развития побочных эффектов.

Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 1 и отмечавшиеся у больных, принимавших бедаквилин (N=79) чаще, чем при приеме плацебо (N=81).

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (N/%) при приеме бедаквилина, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Тошнота 30/38% (26/32%), артралгия 26/33% (18/22%), головная боль 22/28% (10/12%), кровохарканье 14/18% (9/11%), боль в груди 9/11% (6/7%), анорексия 7/9% (3/4%), повышение трансаминаз * 7/9% (1/1%), сыпь 6/8% (3/4%), увеличение амилазы крови 2/3% (1/1%).

В неконтролируемом исследовании 3 никаких дополнительных побочных реакций выявлено не было.

В исследованиях 1 и 2 увеличение уровня аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза выше ВГН , выявлялось чаще в группе лечения бедаквилином (11/102 [10,8%] против 6/105 [5,7%]), чем в группе плацебо. В исследовании 3 у 22/230 (9,6%) пациентов уровень АЛТ или АСТ был ≥3 ВГН в течение всего периода лечения.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы М. tuberculosis, выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).

Влияние на летальность. В рандомизированном клиническом исследовании С208 фазы 2 было отмечено увеличение уровня летальности в группе бедаквилина (10/79) по сравнению с группой плацебо (3/81). В группе бедаквилина во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях причинами смерти в группе бедаквилина были алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 в группе бедаквилина наступил в период первых 24 нед терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов в группе бедаквилина произошли после окончания приема бедаквилина (в диапазоне 86–911 дней, медиана времени развития смерти составила 344 дня после приема последней дозы). Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимая корреляция между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным ЛС , ВИЧ-статусом или тяжестью заболевания не выявлена. Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительное удлинение интервала QTc или клинически значимые аритмии.

В открытом исследовании С209 фазы 2 16 из 233 (6,9%) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти — туберкулез, из них у 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.

Влияние на удлинение интервала QT . В контролируемом исследовании фазы 2 наблюдалось среднее увеличение QT , с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 нед терапии (в группе бедаквилина — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24-х нед терапии наблюдалось на 18-й нед и составило 15,7 мс в группе приема бедаквилина в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема бедаквилина (т.е. после 24-й нед) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.

Перед началом терапии бедаквилином и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTcF.

Перед началом терапии бедаквилином необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.

Начало терапии бедаквилином не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения бедаквилина превышают потенциальные риски:

- интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

- декомпенсированная сердечная недостаточность;

- личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу torsade de pointes;

- брадиаритмия, в т.ч. в анамнезе;

- электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

- гипотиреоз, в т.ч. в анамнезе.

Отсутствуют данные по применению бедаквилина у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.

Терапию бедаквилином и любыми другими ЛС , удлиняющими интервал QT , следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT .

Следует назначать бедаквилин совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина.

Гепатотоксичность. На фоне терапии бедаквилином (в комбинации с другими противотуберкулезными ЛС) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными ЛС без добавления бедаквилина (плацебо): в клиническом исследовании С208 увеличение активности аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза выше ВГН встречалось чаще в группе бедаквилина 11/102 (10,8 %), чем в группе плацебо 6/105 (5,7%). В группе бедаквилина большинство случаев было зарегистрировано в период первых 24 нед терапии и данные случаи были обратимыми.

У пациентов, принимающих бедаквилин, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, AЛT и/или билирубина), а также наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия. тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо проводить особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.

Если активность аминотрансфераз (AЛT, ACT) превышает ВГН в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием бедаквилина и/или прием гепатотоксичных ЛС .

Прием бедаквилина необходимо прекратить при повышении активности аминотрансфераз, сопровождаемом повышением общего билирубина более чем в 2 раза больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более, чем в 8 раз больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше ВГН , сохраняющееся в течение 2 нед .

В период применения бедаквилина следует избегать прием алкоголя и ЛС , обладающих гепатотоксическим эффектом.

Серьезные побочные реакции. Необходимо информировать больных о том, что при применении бедаквилина могут возникнуть следующие серьезные побочные эффекты: летальный исход, нарушение сердечного ритма, гепатит. Кроме того, следует сообщить пациентам о других возможных побочных эффектах: тошнота, боль в суставах, головная боль, повышение амилазы крови, кровохарканье, боль в грудной клетке, анорексия, сыпь. Может понадобиться дополнительное исследование для контроля или снижения вероятности побочных эффектов.

Педиатрические пациенты ( ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании бедаквилина у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ-ТБ, не принимающих антиретровирусную терапию.

Пациенты с внелегочным туберкулезом. У пациентов с поражением ЦНС и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность бедаквилина не изучены.

Пациентам различных этнических групп коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Таблетки бедаквилина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.