Абдурахманов д т хронический гепатит

Хронический гепатит Д – это инфекционное заболевание печени, вызываемое НDV-вирусом. Встречается реже всех остальных видов вирусных гепатитов. При инфицировании переход в хроническую форму наблюдается у 85% больных.

О чем я узнаю? Содержание статьи.

Этиология

Возбудитель впервые был выявлен в 1977 году итальянскими врачами. Его обнаружили у пациента с гепатитом В и предположили, что это четвертый генотип данной патологии. Однако дальнейшие эксперименты показали, что речь идет о новом вирусе, который назвали “дельта”.

Вирус гепатита Д имеет ряд особенностей:

1. Состоит из генома (РНК) и белка, без наружной оболочки.
2. Зависит от вспомогательного вируса – НВV.
3. Обладает высокой мутационной способностью.
4. Имеет 3 генотипа.

При попадании в организм больного с гепатитом В hdv-вирус окружает себя оболочкой из HBS-Ag. Затем размножается, проникает в ткань печени и вызывает разрушение гепатоцитов. Если у пациента отсутствует HBS антиген, то дальнейшая репликация возбудителя невозможна.

Одновременное заражение вирусами В и Д называют коинфекцией. При наслоении НDV на уже имеющийся НВV говорят о развитии суперинфекции.

Как передается хронический гепатит Д?

Источником заражения является больной человек или носитель вируса. К основным путям передачи этого заболевания относятся:

• Переливание зараженной донорской плазмы, цельной крови или тромбомассы.
  Риск увеличивается при неоднократных манипуляциях. Перед сдачей крови донора обследуют на различные инфекции. Однако сохраняется возможность забора материала в инкубационном периоде при отсутствии антител.
• Незащищенные половые контакты.
  Вирус обнаруживается в сперме, выделениях влагалища, менструальной крови. Вероятность заражения повышается при анальном или нетрадиционном сексе, частой смене партнеров.
• Заражение от беременной женщины к плоду.
  Возможность развития заболевания повышается при наличии у матери ХВГ или ВИЧ. Дельта вирус во время беременности проникает через гематоплацентарный барьер в кровь ребенка. Новорожденного малыша обследуют, при отсутствии антител ему делают прививку от ВГБ.
• Использование нестерильных или инфицированных игл, шприцев, скальпелей.

К группе риска относятся медицинские работники: медсестры, лаборанты, хирурги, стоматологи. Они часто работают с зараженным материалом. Велик риск развития ВГД у наркоманов, применяющих внутривенные или внутримышечные инъекции.

Хронический гепатит Д передается при выполнении тату, пирсинга или маникюра необработанным инструментом. При выборе салона и мастера нужно обращать внимание на наличие стерильных перчаток, стерилизатора для иголок.

Симптомы

Клиника зависит от выраженности воспалительного процесса, общего состояния больного, наличия хронических заболеваний. Существует бессимптомная, манифестная и прогрессирующая формы болезни. Заболевание протекает с периодами ремиссии и обострений. При бессимптомном варианте симптомы маловыражены или отсутствуют.

У людей с острым гепатитом D часто выявляется диспептический синдром. Он проявляется следующими признаками:

• Запоры или диарея.
• Изжога, горечь во рту.
• Тошнота, отрыжка.
• Вздутие, урчание в животе.

У некоторых пациентов наблюдается непереносимость жирной или жареной пищи, похудение.

У больных регистрируется астеновегетативный синдром. Возникает слабость, усталость, снижение работоспособности. Люди становятся эмоциональными, раздражительными. Наблюдаются головные боли, метеозависимость.

Иногда возможно появление болевого синдрома. Это связано с растяжением печеночной капсулы или переходом хронического воспалительного процесса на брюшину. Боли имеют давящей характер.

При хронической активности процесса развивается холестатический синдром, уменьшается отток желчи по общему и внутрипеченочного протокам. Это приводит к развитию кожного зуда, появлению темной окраски кожных покровов. Из-за нарушения всасывания билирубина и желчных кислот моча приобретает темный цвет, кал светлеет.

У 60% больных встречается геморрагический синдром и синдром малых печеночных признаков. При осмотре выявляются точечные высыпания на коже, подкожные кровоизлияния, гематомы. Ладони и подошвы симметрично краснеют. Капилляры на носу, щеках, грудной клетке и животе расширяются.

Диагностируют это хроническое заболевание амбулаторно или при поступлении в стационар. Больного госпитализируют в инфекционное или гастроэнтерологическое отделение. Диагностика включает в себя:

• Осмотр.
  Выявляется увеличение печени, селезенки, телеангиэктазии, иктеричность склер.
• Инструментальные методы.
  К ним относятся проведение УЗИ, КТ органов брюшной полости, реогепатография (оценка степени печеночного кровотока).
• Лабораторное исследование.
  Выполняют анализы крови и мочи. Определяют уровень трансаминаз, билирубина, белка, щелочной фосфатазы, холестерина и липопротеидов. Проверяют кровь на наличие маркеров к вирусному гепатиту Д. У больных обнаруживается HBsAg, РНК НDV, анти-НВс IgM.

Обязательно проводится пункционная биопсия печени. Иногда выполняют гепатохолецистосцинтиграфию (радиоизотопное исследование печени и желчного пузыря).

Лечение хронического гепатита Д

При хроническом течении заболевания курсы лечения выполняют два раза в год. Медикаментозная терапия включает в себя:

• Гепатопротекторы: эссливер, гептрал, карсил.
• Препараты, улучшающие микрофлору кишечника: линекс, аципол, бифиформ.
• Адсорбенты: активированный уголь, полифепам.
• Препараты желчных кислот: урсофальк, урдокса.
• Глюкокортикоиды: преднизолон, метипред.
• Противовирусные средства: ретровир, фамвир, рибавирин, интерферон.

В период выздоровления назначают поливитамины, иммуномодуляторы и общеукрепляющие препараты.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Однако вакцинация против хронического гепатита Б снижает риск возникновения ХВГД.

Неспецифическая профилактика включает в себя:

• Безопасные сексуальные контакты.
• Посещение лицензированных косметических кабинетов и тату-салонов.
• Укрепление иммунитета.
• Прием витаминных комплексов.
• Отказ от употребления алкоголя.

Лица, зараженные ХВГД должны регулярно обследоваться у врача. Им необходимо 3 раза в год сдавать анализы, выполнять УЗИ печени. Также лечат имеющиеся хронические заболевания, применяют лекарственные отвары из трав.

Для профилактики обострений назначается диета, ограничивают употребление жареных, копченых продуктов, острых приправ. Рекомендуется употребление 1,5 – 2 л. чистой или негазированной минеральной воды.

Прогноз

Прогноз этого хронического заболевания зависит от формы, вида патологии, общего состояния пациента. При своевременном лечении восстановление печени происходит в 90% случаев. Течение болезни усугубляет наркотическая зависимость, сопутствующая ВИЧ инфекция, туберкулез. В этом случае быстро развивается цирроз печени и печеночная недостаточность. При легкой и средней степени тяжести гепатита прогноз благоприятный.

Гепатит Д является хроническим инфекционным заболеваниям. Полностью излечиться от него невозможно. Однако регулярная диагностика, здоровый образ жизни снизят риск возникновения осложнений и улучшат качество жизни.

1. Бакулин И.Г. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 5. С. 3–9.

2. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 1998. С. 325.

3. Львов Д.К., Шахгильдян И.В. Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова. М., 2008. С. 472–83.

4. Ратникова Л.И., Выговский O.A., Гречущева H.H. и др. Клинические особенности вирусных гепатитов у лиц, страдающих опийной наркотической зависимостью // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. № 2. С. 42–45.

5. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. и др. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) // Эпидемиология и инфекционные болезни 1999. № 1. С. 38–42.

6. Margolis HS, Coleman PJ, Brown RE, et al. Prevention of hepatitis B virus transmission by immunization. An economic analysis of current recommendations. JAMA 1995; 274(15):1201–08.

7. Blumberg BS. Hepatitis B virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7121–24.

8. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127(5):35–50.

9. Lupberger J, Hildt E. Hepatitis B virus-induced oncogenesis. World J Gastroenterology 2007;13:74–81.

10. Perz JF, et al. J Hepatology 2006;45:529–38.

11. Raimondo G, Navarra G, Mondello S, et al. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease. Hepatology2008;48:743–46.

12. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до Gи далее // Журнал микробиологии. 1997. № 1. С. 70–72.

13. Клименко С.М. Вирусный гепатит B: 350 млн хронических носителей // Вакцинация. 1999. № 4(4).

14. Дурнов Л.А. Опухоли печени детей. М., 1980.

15. Chen, etal. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:3–6.

16. Raimondo G, Navarra G, Mondello S, et al. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease. Hepatology 2008; 48:743–746.

18. Государственный доклад “О санитарноэпидемиологической обстановке в РФ в 2008 году”. М., 2009. С. 296–99.

19. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009 / Под ред. Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебруна. СПб., 2009. C. 220.

20. Torresi J, et al. Gastroenterology 2000; 118:83–103.

21. Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology 2001;33:424–32.

22. Радуто О.И. Эпидемиологическая и экономическая значимость гепатита В. Дисс. канд. мед. наук. 2003. С. 1–5.

23. Базин И.С., Омельяновский В.В., Авксентьева М.В. и др. Социально-экономическое бремя гепатоцеллюлярной карциномы в России. Фармакоэкономические исследования. 2009. С. 85–89.

24. Никитин И.Г. Жизнь с гепатитом // Consilium Provisorum 2007. Т. 5. № 1.

25. Михайлов М.И. Эффекты вакцинации от гепатита В. Гепатит-инфо (www.hepatit-info. ru). 2007.

26. Покровский В.В. Международный день борьбы с гепатитами. НИЦ (www.virinfo.ru). 2010.

27. Brown RE, De Cock E, Colin X, et al. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. JClinGastroenterol2004;38(3):169–74.

28. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М., 2010.

29. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. JAMA 2006;295(1):65–7.

30. Cooksley WG. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis B. Semin Liver Dis 2004;24(1):45–53.

31. Cooksley WG. Treatment of hepatitis B with interferon and combination therapy. Clin Liver Dis 2004;8(2):353–70.

32. Farell GC, Teoh NC. Management of chronic hepatitis B virus infection: A new era of disease control. Int Med J 2006;36(2):100–13.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Хронический гепатит D является исходом острого вирусного гепатита D, протекающего в виде суперинфекции у хронических носителей маркеров HBV. Частота хронизации HDV-инфекции - 60-70%.

Вирус гепатита Д оказывает на гепатоциты цитопатогенный эффект, постоянно поддерживает активность воспалительного процесса в печени и, следовательно, способствует прогрессированию заболевания.

В связи с тем что активная репликация HDV регламентируется присутствием HBV, формирования хронического гепатита D в исходе манифестной коинфекции вирусами гепатитов D и В. как правило, не происходит. Xронический гепатит D возникает в исходе латентно протекающей коинфекции и особенно часто - при суперинфекции HDV на хроническую НBV-инфекцию.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Эпидемиология хронического гепатита D

Распространенность хронического гепатита D претерпела существенные изменения. Если до 1990 г. в структура всех хронических гепатитов у детей доля гепатита D доходила до 30%, через 5 лет - до 10, то в настоящее время составляет только 2,6%, что можно объяснить резким снижением в московских клиниках числа больных детей, госпитализированных из районов Средней Азии, Закавказья и Молдовы, являющихся, как известно, эндемичными по гепатиту D.

В настоящее время частота встречаемости хронического гепатита D в России составляет 1%, в то время как в странах Средней Азии, и в частности в Туркмении, доля хронического гепатита D среди хронических вирусных гепатитов составляет 8%.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Патоморфология хронического гепатита D

Каких-либо специфических морфологических изменений, свойственных хронической дельта-инфекции, не установлено. В отдельных случаях воспаление ограничивается пределами портальных зон, и болезнь классифицируется как доброкачественный хронический гепатит минимальной и низкой активности. У большинства больных хроническими гепатитами В и D наблюдается перипортальная инфильтрация, сочетающаяся с молевым, сливным или мостовидным некрозом паренхиматозных клеток. Выраженной может быть внутридольковая инфильтрация.

Идентифицируют три гистологические типа хронического гепатита В при наличии дельта-инфекции:

• хронический гепатит высокой активности с преимущественно перипортальньми изменениями и умеренным диффузным воспален нем в дольке (у 70% пациентов);
• хронический гепатит с мостовидными некрозами и локализованным в мостовой зоне поражением гепатоцитов и фиброзированием (у 20% пациентов);
• хронический лобулярный гепатит с интенсивным дольковым поражением, ассоциированным с накоплением макрофагов и лимфоцитов в синусоидах и в зонах очагового некроза гепатоцитов (у 10% пациентов).

Как закономерность отмечают при дельта-инфекции эозинофильную гранулярную дегенерацию отдельных гепатоцитов или групп паренхиматозных клеток. Комплекс гистологических признаков в виде эозинофильной дегенерации мелкокапельного стеатоза гепатоцитов в сочетании с выраженной макрофагальной реакцией расценивается как возможное проявление цитопатического действия вируса гепатита дельта.

Подчеркиваются статистически более значимые мононуклеарная гиперплазия и инфильтрация в области портальных зон и внутри долек в биоптатах печени у больных хроническим гепатитом B, чем у больных ХГВ без маркеров дельта-инфекции. Морфологическим изменениям при хроническом гепатите высокой активности, обусловленном дельта-инфекцией, свойственно преимущество процессов разрастания соединительной ткани над воспалительной реакцией в печени. При морфологическом исследовании печени у взрослых больных ХГD по методике К. Ishак еt аl. (1995) установлено, что умеренная или высокая активность патологического процесса наблюдалась почти в 90% случаев, а стадия цирроза печени - в 65%. Эти данные согласуются с результатами других исследователей, показавших значительную степень тяжести поражения печени при ХГВ.

Следовательно, имеющиеся публикации с анализом патоморфологии дельта-инфекции не позволяют сделать окончательного заключения о какой-либо специфичности и обособленности от НВ-вирусного поражения печени, связанного с вирусом гепатита дельта. Есть единичны сведения о хроническом гепатите D в детском возрасте.

Новые направления в терапии хронического гепатита В

В обзоре литературы приводятся данные о перспективных препаратах, находящихся на разных стадиях исследования, для лечения больных хроническим гепатитом В.

Хроническая HBV-инфекция является актуальнейшей проблемой современной медицины. Это обусловлено ее широким распространением (в мире 400 млн инфицированных) и неблагоприятным исходом (более чем у трети больных формируются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). По данным ВОЗ, от заболеваний, обусловленных HBV, каждый год умирает в среднем 1 млн человек, а среди всех причин смерти этот вирус занимает 9-е место в мире [1].

Хроническим гепатитом В (ХГВ), несмотря на вакцинацию, болеет примерно от 0,1 до 8% населения. Самая высокая его распространенность отмечена в Китае, Саудовской Аравии, Африке и Бразилии [2–4].

Россия относится к странам с умеренной инфицированностью населения (2–3%), число носителей HBsAg составляет не менее 5 млн человек. В конце прошлого века в связи с распространением инъекционной наркомании в России был отмечен значительный рост заболеваемости гепатитом В (ГВ): в 1991 г. показатель заболеваемости составлял 17,9 на 100 тыс. населения, в 1998 г. – уже 35,7. В следующем десятилетии (1999–2008) благодаря более активной вакцинации населения против ГВ, мерам по борьбе с ВИЧ-инфекцией, более тщательному контролю донорской крови, число новых зарегистрированных случаев острого ГВ уменьшилось. Однако заболеваемость ХГВ, в том числе тяжелыми формами, сохраняется на высоком уровне. Растет число вирус-ассоциированных (микст-инфекции HBV с другими гепатотропным вирусами – HDV и/или HCV) и алкоголь-ассоциированных поражений печени [1].

Хроническая HBV-инфекция характеризуется различными иммунологическими фазами: HBeAg-позитивный хронический гепатит, HBeAg-негативный хронический гепатит и неактивное носительство [5]. У людей с хронической HBV-инфекцией одна фаза может переходить в другую [6, 7]. HBeAg (HBe-антиген) представляет собой вирусный белок, выделяемый HBV. HBeAg-позитивный хронический гепатит – это фаза активного воспаления, которая может привести к циррозу печени [6, 7]. Тем не менее у большинства людей определяется HBeAg-негативный хронический гепатит, который сопровождается фазой неактивного носительства и характеризуется неактивным воспалением, то есть потерей HBeAg, появлением анти-HBe-антител (сероконверсией), а также снижением уровня ДНК HBV [6, 7]. Неактивное носительство – состояние, которое может измениться и в 15–30% случаев перейти в фазу HBeAg-негативного хронического гепатита, где есть активное воспаление без циркуляции HBeAg с умеренным уровнем ДНК HBV от 103 до 108 копий/мл [6, 8]. Последствия HBeAg-негативного хронического гепатита могут быть столь же серьезными или даже тяжелее, чем в случае HBeAg-позитивного хронического гепатита. Причины перехода одной иммунологической фазы в другую неизвестны [6].

ГЦК и цирроз печени являются серьезными осложнениями, связанными с хронической HBV-инфекцией. В целом у около 5% людей с хронической HBV-инфекцией развивается ГЦК [6, 9] и у 6–29% – цирроз печени [10]. Эта информация основана на данных систематических обзоров и мета-анализов, которые показали значительные различия в заболеваемости ГЦК и циррозом печени [9,10].

Цирроз имеет 2 фазы: компенсированный и декомпенсированный цирроз. Для последнего характерны желудочно-кишечные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, асцит, энцефалопатия, желтуха или почечная недостаточность [11]. Каждый год у людей с компенсированным циррозом, ассоциированным с HBV, развивается декомпенсированный цирроз (3–5% случаев), ГЦК (2–8%) или наступает смерть (3–4%) [12]. Медиана выживаемости компенсированного заболевания печени составляет более 10 лет, в то время как медиана декомпенсации заболевания печени составляет менее 2 лет [11]. Трансплантация печени является единственным методом лечения, улучшающим качество жизни пациентов с декомпенсированным циррозом печени [13]. Медиана выживаемости после трансплантации печени составляет более 10 лет [14–16].

Современная стратегия лечения ХГВ опирается на несколько фундаментальных представлений о жизненном цикле HBV и течении заболевания. Первое из них свидетельствует о том, что в процессе жизненного цикла вируса формируется особая кольцевая ковалентно замкнутая ДНК (ккзДНК), которая служит матрицей для синтеза прегеномной РНК, а она, в свою очередь, является матрицей для синтеза ДНК HBV под действием обратной транскриптазы. Исследователи полагают, что ккзДНК может длительно сохраняться в ядре гепатоцита. Более .

1 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТ В и D: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ Д.Т. АБДУРАХМАНОВ ПЕРВЫЙ МГМУ им. И.М. СЕЧЕНОВА

2 Ограничения и конфликт интересов Данные слайды являются не являются рекламными и предназначены для использования в образовательных целях Символ означает, что слайды могут содержать информацию о препаратах, не одобренных в настоящий момент на территории РФ Автор входит в состав экспертных советов и сотрудничает с компаниями BMS, Abbvie, Merck, Gilead, Р- Фарм, Janssen

3 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В

4 Естественное течение HВV-инфекции ВАКЦИНАЦИЯ УНИВЕРСАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

5 Риск развития цирроза печени и ГЦК при хроническом гепатите В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л (10000 копий/мл) Chen C.J. et al., 2006

6 Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л ( копий/мл) Активность АЛТ > N Умеренное либо сильно выраженное воспаление и/или фиброз (METAVIR > 2) EASL, 2017

7 Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В 1. Пациенты с циррозом печени должны получать лечение при любом определяемом уровне виремии и независимо от активности АЛТ; 2. Пациенты с семейным анамнезом по ГЦК и ЦП или внепеченочными поражениями должны получать лечение при любом определяемом уровне виремии; 3. Пациенты с уровнем виремии > МЕ/мл и АЛТ>2N должны получать лечение независимо от степени фиброза EASL, 2017

8 Стратегия лечения хронического гепатита В Иммуностимуляторы ИФН/ПЕГ-ИФН ИММУННАЯ СИСТЕМА CD8 CD4 РЕПЛИКАЦИЯ ВИРУСА HBV Аналоги нуклеоз(т)идов ЛАМИВУДИН, АДЕФОВИР, ЭНТЕКАВИР, ТЕЛБИВУДИН, ТЕНОФОВИР

9 ПЭГ-ИФН в качестве стартовой терапии может быть рекомендован при. наличии благоприятных прогностических факторов [1,2] Низкий уровень виремии* Высокая активность АЛТ* Генотип A или B 4 Отсутствие выраженного фиброза или цирроза следующих клинических ситуациях [1,2] У молодых пациентов Женщины, планирующие беременность в ближайшем будущем Отсутствие сопутствующих заболеваний Выбор пациента [1,2] Сочетанная HCV/HDV инфекция 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Lok AS. Hepatology. 2010;52: Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365; Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:

10 ПЭГ-ИФН: частота сероконверсии HBeAg в зависимости от генотипа HBV Janssen H.L. et al., 2005; Lau G. et al., 2005

11 Пациенты (%) ПЭГ-ИФН альфа-2a при HBeAgнегативном гепатите B 5 лет наблюдения после окончания 12 мес курса лечения ПЭГ-ИФН альфа-2а ± ламивудином (n=230) год 3 года 5 лет ДНК HBV 12 Аналоги нуклеоз(т)идов при HBeAg+ гепатите В 1. Gish RG Gastroenterology Nov;133(5): ; 2. Marcellin P et al., Hepatology Sep;48(3):750-8.; 3. Liaw YF et al., Gastroenterology Feb;136(2): Chang TT Hepatology Feb;51(2): ; 5. Heathcote E. Hepatology 2009;50(S4):533A

13 Нуклеозидные аналоги при хроническом HBeAg-негативном гепатите В 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) ; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: ; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation

14 Нуклеоз(т)идные аналогии в лечении гепатита В Аналоги нуклеоз(т)идов ОГ ХГ ЦП Декомпенсированный цирроз ГЦК Могут применяться при любой форме и стадии хронической HBV-инфекции

15 Нуклеоз(т)идные аналоги при хроническом гепатите В: особые клинические ситуации Профилактика и лечение реактивации вируса после трансплантации печени Профилактика и лечение реактивации вируса в результате химиотерапии Хронический гепатит В с системными проявлениями

16 Пациенты (n) Динамика фиброза печени (шкала Ishak) при длительном лечении энтекавиром Стадия фиброза по Ishak У 58% больных уменьшение фиброза ( 2 балла) Исходно Длительное наблюдение (3 7 лет) n= нет данных Liaw et al., Hepatology, 2008;48:(suppl.):706A (abstract 894)

17 Число пациентов ETV-047/053/060: динамика фиброза печени при долгосрочной терапии энтекавиром Стадия фиброза по Knodell 4 = цирроз 3 = мостовидный фиброз 1 = портальный фиброз 0 = нет фиброза Исходно 1 Год 3 Года n=19 число пациентов с 3 информативными биопсиями Adapted from Takehara T, et al. 18th APASL meeting, March 23 26, 2008, Seoul, Korea. Poster PP007.

18 Пациенты (%) Динамика фиброза печени при лечении тенофовиром в течении 5 лет (344 пациента с 3 биопсиями печени) Marcellin P., Gane Е., Buti M. et al. Lancet, 2013

19 Динамика фиброза, баллы Динамика фиброза печени при лечении тенофовиром в течении 5 лет (96 пациентов с исходным циррозом печени, F5/F6) Каждая ячейка соответствует одному пациенту У 24 пациентов индекс фиброза не изменился У 1 пациента усиление фиброза на 1 балл У 14 пациентов уменьшение индекса фиброза на 2 балла У 41 пациентов уменьшение индекса фиброза на 3 балла У 15 пациентов уменьшение индекса фиброза на 4 балла Ожирение ассоциировалось с менее выраженным регрессом фиброза печени при многофакторном анализе Marcellin P., Gane Е., Buti M. et al. Lancet, 2013

20 Кумулятивный риск ГЦК (%) Кумулятивный риск ГЦК (%) Снижение риска ГЦК при лечении энтекавиром наиболее выраженно у больных циррозом Нет цирроза ЦИРРОЗ Log-rank test: p= Log-rank test: p 21 Резистентность у первичных больных 1 поколение 6 лет 1,2% eag+ eag- На основании данных регистрационных исследований эффективности препаратов у не леченных ранее больных и EASL Guidelines, 2012

22 Исследования 108 и 110: TAF в сравнении с TDF при HBeAg+ и HBeAg- гепатите В Частота авиремии (ДНК HBV 23 Динамика показателей МПК и креатинина крови при лечении TAF и TDF у больных HBeAg-позитивным гепатитом В Chan H.L., Fung S., Seto W. et al. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2016

24 Перспективы в лечении хронического гепатита В ПРЕПАРАТЫ БЛОКИРУЮЩИЕ РАЗЛИЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ПРЕПАРАТЫ, УСИЛИВАЮЩИЕ ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА ВИРУС

25 ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА Tajiri K., Shimizu Y. World J Hepatol 2016 July 28; 8(21):

26 ИНГИБИТОРЫ ВХОДА

27 Потенциальные возможности усиления иммунного ответа на HBV Lok A.S. et al., Hepatology, 2015

28 Пероральный агонист Toll-Like TLR7 рецепторов 7 (TLR7) TLR7: часть нативной иммунной системы Экспрессируется в pdcs и B клетках Активирует ssrna or малые молекулы MyD88 IRF7 ИФН-α и другие ИФНы NF- B Провоспалительные цитокины GS-9620 Roethle et al. J Med Chem 2013

29 Нативный Иммунный ответ ПРОСВЕТ КИШКИ СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК GS-9620 pdcs ВОРОТНАЯ ВЕНА Антивирусные цитокины Gane EJ, J Hepatol, 2015; Lanford et al. Gastroenterology 2013

30 HBV T-клеточная вакцина: GS-4774 (Tarmogen) GS-4774 GS-4774 Рекомбинантный антиген M X Large S (env) Core His 6 CD4+ CD8 T-хелперы Снижение Treg Повышение Th17 АПК CD8+ Антивирусный цитотоксический ответ Stubbs AC, et al. Nat Med 2001;7:625-9; Cereda V, et al. Vaccine 2011;29:

31 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА

32 Тактика ведения пациентов с маркерами дельта-инфекции HBsAg, anti-hdv РНК-HDV-, АЛТ-N РНК-HDV+, АЛТ-N РНК-HDV+, АЛТ>N РНК-HDV и АЛТ каждые 6 мес АЛТ каждые 3 мес ЛЕЧЕНИЕ Yurdaydin C., 2008

33 Тактика лечения хронического гепатита дельта ПЕГ-ИФН-альфа 1 раз в нед в течение 52 нед ПОЛНЫЙ ОТВЕТ РНК-HDV-, АЛТ-N ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ РНК-HDV>2 log НЕТ ОТВЕТА РНК-HDV+, АЛТ>N РНК-HDV и АЛТ каждые 3 мес РНК-HDV+, АЛТ>N ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ еще 1 год РНК-HDV+, АЛТ- N НАБЛЮДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ? РНК-HDV-, АЛТ-N НАБЛЮДЕНИЕ Yurdaydin C., 2008

34 Эффективность лечения хронического гепатита дельта УСТОЙЧИВЫЙ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ МОНОТЕРАПИЯ 43% КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ 17% 20% 25% 29% 24% 21% 18% n=12 n=10 n=14 n=16 n=14 n=21 n=19 n=22 ИФН 12 мес ИФН 24 мес ПЕГ-ИФН 12 мес 24 мес ИФН+ЛАМ 12 мес ИФН+РБВ 24 мес ПЕГ-ИФН +РБВ 18 мес

35 Эффективность лечения ХГ-D: динамика виремии (HDVRNA) Wedemeyer H., Yurdaydìn C., Dalekos G. et al., NEJM, 2011

36 Эффективность лечения ХГ-D: динамика HBsAg Wedemeyer H., Yurdaydìn C., Dalekos G. et al., NEJM, 2011

37 ПЕГ-ИФН-альфа-2а±Тенофовир в течение 96 нед при ХГ D 60 p= % ПЕГ-ИФН-альфа-2а + Тенофовир (n=59) ПЕГ-ИФН-альфа-2а + Плацебо (n=61) % 0 Исходно W12 W24 W48 W96 W120 FUW24 p= % 23% 1. Увеличение длительности лечения до 2-х лет не снижало частоту рецидива после терапии 2. Добавление тенофовира достоверно не увеличивало эффективность лечения Wedemeyer H., Yurdaydìn C. et al., 2014

38 Когда необходимы аналоги нуклеоз(т)идов при ХГ-D? При исходно высокой виремии HBV, которая не снижается во время лечения ПЭГ-ИФН Высокая виремия HBV и противопоказания к назначению интерферона-альфа Больной ХГ-D готовится к трансплантации печени (независимо от уровня ДНК HBV)

39 Медиана снижения, log Медиана динамики плотности печени, кпа Тенофовир при коинфекции ВИЧ и HBV/HDV Динамика виремии и HBsAg Динамика фиброза РНК HDV, копий/мл HBsAg, МЕ/мл Р=0.03 ДНК HBV, МЕ/мл Наблюдение, мес Наблюдение, мес Soriano V. et al. AIDS, 2014, 28,

40 Тенофовир при хроническом гепатите D

41 Интерферон-лямбда Potential Impact of Lambda Receptor Distribution Рецепторы к ИФН-альфа встречаются IFN- receptors widely distributed в различных throughout органах body. и тканях Рецепторы к ИФН-лямбда встречаются Lambda receptors NOT widely distributed преимущественно throughout body. в печени Потенциально высокая частота Potential for MORE IFN-associated нежелательных abnormalities: явлений: Нейтропения Тромбоцитопения Гриппоподобный синдром Артралгии, миалгии Neutropenia Thrombocytopenia Flu-like Symptoms Musculoskeletal Symptoms Потенциально низкая частота Potential for LESS IFN-associated нежелательных abnormalities: явлений: Нейтропения Тромбоцитопения Гриппоподобный синдром Артралгии, миалгии Neutropenia Thrombocytopenia Flu-like Symptoms Musculoskeletal Symptoms

42 ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) Механизм репликации HDV

43 РНК HDV, копий/мл Мирклюдекс-В при ХГD Myrcludex-B + ПЕГ-ИФН Myrcludex-B 2 мг/сут ПЕГ-ИФН-альфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение Myrcludex-B 2 мг/сут ПЕГ-ИФН-а-2а 180 мкг/нед ПЕГ-ИФНальфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение ПЕГ-ИФН-альфа-2а 180 мкг/нед Наблюдение нед нед В марте 2017 г. МИРКЛЮДЕК-В включен EMEA в приоритетную группу рассмотрения для регистрации в Европейском союзе Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. J Hepatology, 2016

44 Перспективы применения ингибиторов входа при HBV и HDV-инфекции ПРОФИЛАКТИКА ЗАРАЖЕНИЯ Перинатальное инфицирование Контакт с HBV и/или HDV Пересадка печени 1. Аналоги нуклеотидов в III триместре (при высокой виремии) 2. Вакцина + Ингибиторы входа (вместо HBIg) Вакцина + Ингибиторы входа (вместо HBIg) 1. Аналоги нуклеот(з)идов до и после трансплантации 2. Ингибиторы входа (вместо HBIg) ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ B и D HBV Аналоги нуклеот(з)идов или ПЕГ-ИФН + Ингибиторы входа HDV ПЕГ-ИФН + Ингибиторы входа Urban F. et al. Gastroenterology, 2014

45 Механизм репликации HDV ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) ИНГИБИТОРЫ ПРЕНИЛИРОВАНИЯ (LONAFARNIB)

46 SARASAR (lonafarnib) при хроническом гепатите D (2 фаза) Доказательство концепции Монотерапия n=14 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-1 Комбинация с ритонавиром ± ПЕГ-ИФН n=15 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-2 (Оценка дозы) Комбинация с ритонавиром ± ПЕГ-ИФН n=37 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-3 (Оценка длительности) Комбинация с ритонавиром n=21 ЗАКОНЧЕНО LOWR HDV-4 (Титрование дозы) Комбинация с ритонавиром n=15 ЗАКОНЧЕНО

47 HDV, log, МЕ/мл LOWR-HDV-4: Лонафаниб/Ритонавир при ХГD Средний уровень снижения РНК HDV после 24 нед лечения: -1.7 log МЕ/мл >1 log: 9/15 (60%) >2 log: 4/15 (27%) Пациент 14: РНКHDV 48 HDV, log, МЕ/мл LOWR-HDV-4: Лонафаниб/Ритонавир при ХГD На 48 нед >2 log: 3/15 (20%) Пациент 14: РНКHDV 49 100 ALT Normalization LOWR-HDV-4: 53% Patients Normalized ALT at End of Treatment All Patients with Elevated ALT at End of Follow-Up Лонафаниб/Ритонавир при ХГD % Patients with Normal ALT ЧАСТОТА НОРМАЛИЗАЦИИ АЛТ ЛЕЧЕНИЕ НАБЛЮДЕНИЕ 53% 27% 8 / 15 20% 4 / 15 3 / 15 0% 0 / 15 0 / 15 Baseline Исходно Week Неделя 8 8 Неделя Week 16* 12 Неделя Week 24* 24 Week Неделя 48* 48 own including 2 early terminations et al afarnib for Hepatitis Delta Wedemeyer H. et al. EASL,

50 ЛОНАФАРНИБ при ХГ-дельта: динамика виремии к 4 нед Плацебо 100 мг 2 р/сут мг 2 р/сут 100 мг 3 р/сут 200 мг 2 р/сут 300 мг 2 р/сут 100 мг 2 р/сут + Ритонавир 100 мг 2 р/сут + ПЕГ-ИФН n=4 n=6 n=6 n=4 n=3 n=3 n=3 n= NIH, США (Lancet Infect. Dis., 2015) Ankara University, LOWR HDV-1, EASL, 2015

51 Механизм репликации HDV ИНГИБИТОРЫ ВХОДА (Myrcludex-B) БЛОКАДА СБОРКИ ПОЛИМЕРЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ (REP-2139) ИНГИБИТОРЫ ПРЕНИЛИРОВАНИЯ (LONAFARNIB)

52 Полимеры нуклеиновых кислот МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ REP-2139 HBsAg Блокада секреции HBsAg Инфицированный гепатоцит Ядро Ядро REP-2139 сссdna Капсид HBeAg NAP REP-2139 сссdna HBeAg Вирионы Вирионы Инфицирование Инфицирование

53 РНК HDV в сыворотке (log МЕ/мл) HBsAg в сыворотке (log МЕ/мл) REP-2139 при хроническом гепатите D Динамика РНК HDV в крови Динамика HBsAg в крови мг REP 2139-Ca 1 раз в нед 250 мг REP 2139-Ca ПЕГ-ИФН 180 мкг 1 раз в нед мг REP 2139-Ca 1 раз в нед 250 мг REP 2139-Ca ПЕГ-ИФН 180 мкг 1 раз в нед нед нед Vaillant A., 2015

54 REP-2139 при ХГ-D (12 больных без ЦП) нед REP мкг 1 раз в нед в/в REP мкг 1 раз в нед в/в ПЭГ-ИФН-альфа 180 мкг п/к 1 раз в нед Bazinet M., Pantea V., Vaillant A. et al., Lancet Gastr. Hepat., 2017

55 REP-2139 при ХГ-D (12 больных без ЦП) окончание лечения Через 1 год 75% 75% 67% 58% 50% 50% 42% 42% 75% 6/12 5/12 6/12 5/12 9/12 8/12 9/12 7/12 9/12 HBsAg 10 МЕ/мл ДНКHBV 56 Снижение заболеваемости HDV: контроль HBV-инфекции Улучшение социальноэкономических и санитарных условий Мероприятия по контролю над ВИЧ-инфекцией Универсальная вакцинация против HBV