Crv 431 лечение хронического гепатита в

Хронический гепатит Б является опаснейшим вирусным заболеванием, нарушающим работу печени и разрушающим ткани этого жизненно важного органа. Если болезнь запустить, заболевание переходит в стадию цирроза. В иных случаях в печени формируются злокачественные новообразования. Все это приводит к летальному исходу. Но можно ли вылечить гепатит B? Ответ на этот вопрос вы сможете найти в нашей статье.

Развитие хронического гепатита Б

Лечение хронического гепатита Б — сложный и трудоемкий процесс. Он занимает очень много времени и сил, но часто болезнь бывает побеждена не полностью. Однако заболевших не перестает волновать вопрос можно ли вылечить гепатит Б.

Возбудителем рассматриваемого заболевания является вирус, который обладает некоторыми особенностями:

• Патоген поражает только человека. Животные не являются его переносчиками;
• Вирус очень устойчив к высоким температурам и другим негативным воздействиям окружающей среды;
• Размножается патоген преимущественно в печени, проникая в кровь больного.

Для того, чтобы выяснить, можно ли вылечить хронический гепатит Б, следует изначально определить возможный путь заражения и стадию развития недуга.

Заразиться хроническим гепатитом В можно через следующие пути инфицирования:

• Прямое взаимодействие с кровью больного человека;
• Незащищенный половой контакт с пациентом;
• Пренатальный, при беременности или в процессе родов от заболевшей матери малышу.

В основной группе риска находятся маленькие дети в возрасте до пяти лет и лица, с чрезвычайно пониженным иммунитетом. В частности, хронический гепатит Б часто развивается у пациентов, страдающих от недуга, спровоцированного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вирусный хронический гепатит Б является довольно распространенным заболеванием. Согласно официальной медицинской статистике, от этого заболевания страдает примерно 1/3 от всего населения нашей планеты. Хроническая форма обычно является следствием перенесенной острой фазы гепатовирусной инфекции. Развитие патологии включает следующие этапы:

• Инкубационный период. В среднем длится около 50 дней. Патоген осваивается в организме человека и стремительно размножается в тканях его печени;
• Иммунная толерантность. Вирус проникает в гепатоциты, но не повреждает их. Эта фаза проходит бессимптомно, однако наличие болезни можно выявить посредством анализов;
• Период активности (острый). В это время происходит бесконтрольное размножение патогена. При этом клетки печени повреждаются. Активный период гепатита В сопровождается характерной симптоматикой. Именно в эту фазу проводится лечение хронического гепатита Б;
• Вирусоносительство (ремиссия). Длительные периоды ослабления или полного отсутствия симптомов. Однако от больного на этом этапе можно заразиться.

Возвращение острого периода могут спровоцировать такие факторы, как наличие в организме вируса герпеса, пренебрежение личной гигиеной, злоупотребление алкогольными напитками. Симптомы хронического гепатита В, которые зачастую проявляются только в острой фазе, являются следующими:

• Выраженные боли в области правого подреберья. Характер болевых ощущений может быть совершенно разным – от ноющих болей до острых;
• Общая слабость, апатическое состояние, повышенная утомляемость, сонливость;
• Гипотония и брадикардия;
• Появление на коже зудящей сыпи;
• Тошнота, рвота, диарея. Каловые массы при этом – белесые, обесцвеченные;
• Резкое похудение;
• Желтушный оттенок кожи и склер;
• Увеличение размеров печени, которое легко обнаруживается при пальпации.

При хроническом протекании заболевания симптомы могут отсутствовать вовсе, или же быть незначительными. Признаком наступающего обострения являются покрасневшие зудящие ладони и диарея.

Методы диагностики

Чем быстрее будет диагностировано заболевание, тем больше шансов его вылечить. Что касается хронического гепатита В, лечение может дать негативный результат, если болезнь запущена. Поэтому важно знать методы диагностики данного недуга на разных этапах его развития. Таковыми являются:

• Анализ на биохимию крови;
• Фибротестирование;
• Анализ на маркеры вирусного гепатита Б;
• Эластография и УЗИ пораженного органа.

Рассмотрим подробнее каждый из этих способов выявления хронического гепатита.

Из-за нарушения работы такого жизненно важного органа, как печень, нарушается и биохимический состав крови пациента. Поэтому анализ биохимии основной жидкости человеческого тела всегда помогает выявить ХГВ.

В целях обследования изучаются:

• Уровни АЛТ и АСТ (аминотрансферазы). Это – ферменты тканей печени. Если АЛТ выше нормы, диагностируется вирусное поражение органа. Повышение уровня АСТ указывает на разрушение гепатоцитов;
• Уровень альбумина. Низкие показатели этого печеночного белка указывают на вирусный гепатит;
• Уровень ферритина (белка с содержанием железа). Если он повышен, клетки органа повреждены.

Если печень перестает нормально функционировать, в составе крови также обнаруживаются излишки билирубина – основного фермента желчи.

При разрушении гепатоцитов при хроническом гепатите Б разложившиеся клетки печени интенсивно замещаются соединительной тканью. Таким образом развивается смертельно опасное осложнение ХГБ – фиброз. Для выявления фибротических изменений в пораженном инфекцией органе наряду с биохимическим анализом крови проводится фибротест.

Существуют 2 вида фибротестирования:

• ФиброТест – устанавливает количественное значение фракций белков, билирубина, АЛТ и ферментов;
• ФиброМакс – помимо перечисленных выше пунктов, определяет АСТ, триглицериды, уровень глюкозы и холестерина.

При заражении каким-либо вирусом в крови пациента появляются антитела к антигенам возбудителя заболевания. Именно они и являются маркерами определенной болезни. Маркером хронического гепатита Б является HBsAg (Австралийский антиген). Определить его наличие поможет сдача венозной крови на исследование.

Эти анализы требуют подготовки. За 8 часов до обследования нельзя есть, непосредственно перед сдачей крови не следует даже пить воду.

В случае возникновения проблем при постановке диагноза на основании анализов крови, используются аппаратные методы диагностики гепатита Б. В частности, это:

• Обследование ультразвуком (УЗИ). Здоровые и пораженные воспалительным процессом печеночные ткани по-разному поглощают УЗ-лучи. Благодаря этому результатом исследования станет не только определение гепатита B, но и его стадии;
• Эластография. Инновационный способ определения зоны поражения. На мониторе исследователя выдается изображение, на котором здоровые и больные части тела маркируются разными цветами.

Эти способы диагностики хронического гепатита Б достаточно информативны и совершенно безболезненны.

Можно ли вылечить гепатит Б?

Пациентов, столкнувшихся с этим неприятным диагнозом, не в последнюю очередь интересует, можно ли вылечить гепатит Б. К сожалению, на настоящий момент лекарства, способного полностью излечить этот недуг, не существует. Однако правильно подобранный метод лечения хронического гепатита Б позволяет обеспечить длительную ремиссию и позволить пациенту жить полноценной жизнью.

Терапевтические схемы для борьбы с рассматриваемым заболеванием разрабатываются в зависимости от его стадии. Назначить терапию может только лечащий врач.

Лечение хронического гепатита Б противовирусными препаратами назначается в активной стадии заболевания. Прежде всего рассматривается терапия интерферонами, среди которых:

Перечисленные лекарственные средства вводятся 3-7 раз в неделю. Продолжительность курса – 6-12 месяцев. Также применяется и лекарства с пролонгированным действием — например, Альгерон. Подобные интерфероны можно применять только 1 раз в 7 дней. Лечение малоэффективно. К тому же, при длительном использовании Интерферонов может измениться биохимический состав крови пациента за счет повышения уровня тромбоцитов и лейкоцитов. Поэтому следует периодически сдавать анализы на биохимию, и в случае наличия существенных изменений, прекращать терапию.

При терапии хронической формы гепатита Б используются нуклеозидные и нуклеотидные аналоги с усиленным противовирусным действием. К таковым относятся Тенофовир, Энтекавир и Ламивудин. Однако со временем формируется резистентность вируса к данным препаратам.

При этом на данный момент препараты прямого антивирусного действия являются единственными средствами для выведения болезни на стадию длительной ремиссии. Лекарства на основе Тенофовира и Энтекавира воздействуют на ДНК вируса, препятствуя активному размножению патогена и дальнейшему прогрессированию заболевания.

Инновационные препараты не только более эффективны в условиях борьбы с гепатитом В — они еще и гораздо безопаснее по сравнении с нтерферонами. Клинические опыты показывают, что данные лекарства не влияют на биохимию крови, ярко выраженных побочных симптомов тоже выявлено не было. К тому же, курс приема данных препаратов достаточно краток, чтобы почками и эндокринной системе больного не был нанесен существенный урон, а таблетированная форма куда удобнее и приятнее в применении, чем интерфероновые уколы.

Впервые лекарственные средства на основе Тенофовира и Энтекавира были выпущены в США под торговыми названиями Бараклюд и Виреад. Единственным недостатком этих медикаментов была стоимость, недоступная для большинства нуждающихся пациентов — несколько десятков долларов США за курс. Однако благодаря появлению оригинальных индийских препаратов, шанс на длительную ремиссию появился практически у каждого больного. К примеру, цена упаковки высококачественного аналога Бараклюда Энтекавир от Zydus Heptiza — от 1500 до 2000 рублей, в зависимости от курса валют.

Для поддержки нормального функционирования поврежденной при гепатите В печени и быстрого восстановления ее структуры рекомендуется принимать гепатопротекторы. Эти лекарства способствуют:

• Выведению токсинов;
• Купированию воспалительного процесса в печени;
• Быстрому восстановлению гепатоцитов.

Также гепатопротекторы являются иммуномодуляторами и блокируют разрастание фибротической соединительной ткани. Обычно эти препараты выписываются пациентам в стадии ремиссии и для снижения негативного воздействия интерферонов на организм. Активная стадия гепатита Б лечится гепатопротекторами только в том случае, если лечение противовирусными лекарствами запрещено.

При терапии рассматриваемой болезни особо эффективными являются препараты:

• Легалон на основе экстракта расторопши. Способствует снижению интоксикации и нормальному белковому синтезу;
• Фосфоглив. Защищает и восстанавливает печень;
• Хепаскай. Мягкий препарат на натуральной основе, качественно выводит токсины;
• Гепатофальк. Растительное обезболивающее и противовоспалительное средство.

Побочных эффектов гепатопротекторы не имеют.

При запущенном гепатите В, который уже не поддается лечению, возникает печеночная недостаточность. Это состояние является критическим и грозит летальным исходом. Часто единственным выходом в подобной ситуации становится трансплантация донорской печени или ее части.

Частично печень может быть пересажена и от живого донора. Положительным фактором являются родственные связи между пациентом и его донором. В этом случае вероятность положительного исхода при операции составляет 90%.

Однако после трансплантации могут возникнуть осложнения:

• Иммунологическое отторжение донорского органа;
• Инфекционное заражение;
• Тромбообразование;
• Истечение желчи.

Все перечисленные выше осложнения могут привести к летальному исходу. Поэтому даже после самой успешной операции в течение длительного времени применяются антивоспалительные и подавляющие иммунитет лекарства. При этом больному следует тщательно следить за своим здоровьем. Любой сторонний вирус в организме может стать причиной рецидива хронического гепатита Б.

Под запретом	Можно есть /пить
Мясо и рыба жирных сортов	Диетическое (белое) мясо, рыба с низким содержанием жира
Бульоны на мясе	Овощные бульоны, легкие супы, каши
Любые жареные, маринованные, вяленые, копченые продукты, фастфуд	Отварные или приготовленные на пару блюда
Газированные напитки, свежевыжатые соки, крепкий чай, кофе	Легкие овощные и фруктовые соки (можно разбавлять водой), слабый чай, компот
Жирные молочные продукты. Особенно следует отказаться от молока с повышенной жирностью, сметаны и сливок	Молочка с низкой жирностью. Молоко, кефир, творог
Свежий хлеб, выпечка, кексы, торты, пирожные	Черный хлеб, сухарики
Орешки, шоколад, масляные и заварные кремы	Мармелад, зефир, натуральный мед, варенье
Кислые фрукты, цитрусовые	Сладкие фрукты и ягоды, свежие и вареные овощи

Пациенту, страдающему от хронических или острых проявлений гепатита В, придется навсегда отказаться от спиртного и табачной продукции. Питаться нужно не реже 5 раз в день в определенное время.

Прогнозы и последствия заболевания

Из всех известных типов гепатита рассматриваемое заболевание является самым опасным. Причиной тому – большое количество осложнений ХГВ. Чаще всего эти осложнения (фиброз, печеночная недостаточность, онкологические новообразования) являются следствием поздней постановки диагноза. Однако пресечь развитие хронического гепатита Б на ранних стадиях довольно сложно из-за смазанной клинической картины этой болезни. Поэтому стойкой ремиссии удается добиться только в 50-60 случаев из 100.

Свою очередь, у больных, перенесших острую форму, ХГВ разовьется с большой долей вероятности, если:

• Пациент перенес другие вирусные заболевания;
• Больной злоупотребляет алкоголем;
• Во время обострения принималось большое количество антибиотиков и обезболивающих лекарств;
• Пациент не придерживается специфической диеты.

Можно ли вылечить гепатит Б в его хронической форме полностью? В настоящее время, к сожалению, нет. Эта болезнь остается неизлечимой. Однако при верно подобранном лечении хронического гепатита Б можно успешно купировать заболевание и качественно продлить жизнь пациента.

Согласно официальным данным ВОЗ, у 30% из общего числа пациентов ХГВ будет прогрессировать, несмотря на лечение. В этом случае развивается рак или фиброз, который повлечет летальный исход.

Печень выполняет большую нагрузку для организма человека. Основной функцией является фильтрация крови, очистка от токсичных соединений. Перебои работы чреваты необратимыми последствиями для здоровья. Одной из самых опасных патологий печени является хронический гепатит В. Рассмотрим причины развития болезни и можно ли вылечить гепатит.

О чем я узнаю? Содержание статьи.

Причины заболевания

Хронический гепатит Б представляет вирусное заболевание, возникающее в результате поражения и последующего отмирания клеток печени. Начальные стадии болезни проходят бессимптомно, обычно хронический вариант гепатита B обнаруживается в запущенном состоянии. Главная причина хронического вирусного гепатита − попадание вируса во внутреннюю среду. Возможно при обмене зараженными биологическими жидкостями:

Попадание зараженных жидкостей больного человека в организм здорового дает начало развитию хронического гепатита B. К главным причинам появления и развития болезни относятся:

• вирус иммунодефицита, ослабленный иммунитет;
• нетрадиционная сексуальная ориентация;
• беспорядочная половая жизнь;
• неосторожность медицинских работников;
• необходимость проведения гемодиализа.

Медицинские работники выделяют формы вирусного гепатита:

• Алкогольная. Возникает при злоупотреблении спиртсодержащими напитками.
• Аутоимунная. Появляется в результате перебоев в работе иммунной системы, проявляющей агрессию по отношению к собственным клеткам.
• Медикаментозная. Развивается при продолжительном необоснованном употреблении сильнодействующих лекарств.

Пути передачи гепатита Б

Рассмотрим часто встречающиеся ситуации, приводящие к тому, что хронический гепатит Б поражает печень человека:

1. Хирургические вмешательства. Использование недостаточно обработанных инструментов, с применением которых проводилось оперативное вмешательство в организм больного ХГВ, приводит к попаданию частичек крови в тело здорового пациента. Оплошность приводит к заражению.
2. Переливание зараженной крови донора. Три процента больных ХВГВ заражаются при подобных условиях.
3. Незащищенный половой акт. Использование презерватива надежно защищает от проникновения вируса внутрь организма.
4. Инъекции использованной иглой. Наркоманы вводят наркотические средства одним шприцем. Хронический гепатит B распространенное заболевание у подобной категории людей.
5. Рождение ребенка зараженной матерью. В подобных случаях малыш обречен с первых моментов жизни, детский организм слабо справляется с симптоматикой.
6. Татуаж, маникюр, педикюр. Требуется следить за обработкой инструментов перед косметическими процедурами.
7. Совместный быт с больным человеком. Использование совместной посуды значительно повышает риск заражения.

Как передается болезнь не имеет значения, во всех случаях наступают тяжелые последствия для здоровья.

Симптомы хронического гепатита В

Опасность патологии заключается в том, что вирусный гепатит B продолжительный период, до трех месяцев, не проявляется. Рассмотрим характерные признаки, дающие понять человеку − у него гепатит В. Симптомы развития болезни:

• повышенная утомляемость, сильная слабость, апатия;
• высокая температура тела, больного бросает в жар, в холод;
• болезненные ощущения в правом боку;
• сбой деятельности желудочно-кишечного тракта, частая тошнота, рвотные позывы, повышенное газообразование;
• мышечные боли, ломота костей;
• отсутствие пищевого интереса, потеря веса;
• постоянное желание пить;
• плохое настроение, депрессивное состояние.

Поздняя стадия определяется признаками:

• приобретение кожными покровами, слизистыми оболочками желтого цвета;
• неестественное увеличение размеров живота;
• окрашивание мочи в насыщенный темно-желтый цвет;
• обесцвечивание кала;
• неожиданные появления кровоподтеков, синяков, гематом; факт объясняется нарушением свертываемости крови;
• головокружения, предобморочные состояния, потери сознания.

Появление болезненной симптоматики должно обязательно привести человека в медицинское учреждение. Осложнение хронической формы вирусного гепатита В провоцирует развитие цирроза печени.

Диагностика

Раннее выявление патологии дает больше возможностей выздоровлению. При появлении единственного тревожного признака потребуется обратиться за консультацией медработника. Лечение хронического гепатита В возможно после установления истинной причины плохого самочувствия пациента.

Рассмотрим, какие диагностические процедуры проходит человек с подозрением ХВГВ:

• Первичный сбор анамнеза. Врач подробно расспросит пациента о болезненных проявлениях, когда начались болезненные ощущения, условия.
• Осмотр больного. Доктор оценивает состояние человека по внешнему виду. Пристальное внимание уделяется пальпации брюшной области.
• Лабораторные исследования крови, мочи.
• УЗИ, КТ печеночной области. Позволят детально изучить состояние органа.
• Биопсия. Поможет определить стадию развития болезни.

Выше перечислены основные методы исследования, позволяющие выявить развитие вирусного гепатита b. В зависимости от индивидуальных особенностей пациента возможно назначение дополнительных диагностических мероприятий.

Лечение хронического гепатита В

После установления точного диагноза, доктор должен определить, как вылечить хроническую форму гепатита в конкретном случае.

Устранить болезнь возможно употребляя противовирусные средства − Ламивудин, Энтекавир. Препараты эффективны, но выздоровление наступает медленно. Обычно подобная терапия длится в течение жизни больного.

Запущенная стадия болезни требует сильнодействующих препаратов, типа Преднизолона. Дополнительно назначаются Дротаверин, Рибоксин, Гентомицин, Эссенциале форте Н.

Первый метод не дал достойного результата − пациентов интересует дилемма, лечится ли гепатит хирургическим способом. Подобное оперативное вмешательство возможно. Главная сложность − отыскать подходящую донорскую печень. Теоретически, допустимо рассмотреть родственников. Должно произойти совпадение по целому ряду показателей − не всегда срабатывает подобный способ. Подойдет здоровый орган умершего человека. На поиски донорской печени может уйти несколько лет.

Помимо традиционных способов лечения пациенту назначается специальная лечебная диета во время хронического гепатита b. Причем соблюдать рацион потребуется довольно продолжительный период. Здоровое питание должно превратиться в образ жизни. Питание необходимо подбирать сбалансированное по содержанию питательных элементов: белков, жиров, углеводов. Общая калорийность дневного рациона − до трех тысяч килокалорий. Стоит учесть, что пища должна равномерно распределяться в течение суток. Размер порций − умеренный. Запрещается наедаться вечером.

При хронической форме гепатита В следует придерживаться правил питания:

1. Полностью исключить вредные привычки: спиртсодержащие напитки, табакокурение.
2. Отказаться от копченой рыбы, колбасы.
3. Не употреблять жирную, жареную пищу.
4. Исключить соусы, майонез, острые приправы.
5. Полностью отказаться от солений, маринадов, консервов.
6. Резко ограничить употребление сладкого.
7. Обеспечить достаточный питьевой режим, два литра негазированной воды в сутки. Допускаются ягодные морсы, компоты, кисели.

Пища должна быть комфортной температуры. Слишком горячая, холодная еда усугубят положение при хроническом гепатите b.

Избавят от хронического гепатита b проверенные средства народной медицины. Перечислим наиболее эффективные.

1. Отвар хвоща. Для приготовления потребуется залить десять грамм сухой травы стаканом кипятка, варить в течение пяти минут. После настаивания фито напиток потребуется процедить, затем выпить. Употреблять ежедневно после пробуждения.
2. Поможет молочный напиток, приготовленный методом смешивания двухсот миллилитров свежего продукта с идентичным количеством свежевыжатого сока моркови. Курс лечения составляет месяц.
3. Окажет благотворное влияние пять грамм белой глины, растворенной в стакане теплой воды. Пить напиток рекомендовано дважды в сутки на протяжении трех недель.

Можно ли полностью вылечить хронический гепатит В?

Больных интересуют проблемы, можно ли вылечить хроническую форму гепатита В и сколько ним живут. Продолжительность жизни при патологии довольно высока. Порой больной не подозревает о заболевании, которое выясняется совершенно случайно. Не стоит забывать о том, что болезнь способна перерасти в подобное опасное состояние, как цирроз печени. В подобных случаях ситуация осложняется, и продолжительность жизни больного значительно сокращается.

Что касается полного избавления от хронического гепатита b, это практически невозможно. До двух процентов больных получают полное избавление от болезни. Нужно тщательно контролировать здоровье.

Профилактика и прогноз

Избежать патологии и хождения по больницам помогут действенные профилактические меры, направленные на предотвращение болезни:

• отказ от употребления спиртсодержащей продукции и наркотических веществ;
• разборчивость в половых связях, наличие постоянного партнера;
• использование презерватива во время полового акта;
• осторожность при проведении косметических процедур;
• умеренное употребление сильнодействующих медикаментов;
• осторожность во время контакта с зараженными людьми.

Главная рекомендация − держать здоровье на постоянном контроле. Рано обнаруженный хронический гепатит В позволяет человеку жить долго и счастливо.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Елпаева Екатерина Александровна, Писарева Мария Михайловна, Никитина Олеся Евгеньевна, Кижло Светлана Николаевна, Грудинин Михаил Павлович

Целью исследования явилось определение распространенности генотипов вируса гепатита В , циркулирующих в Северо-Западном регионе России (Санкт-Петербурге, Ленинградской области и Республике Карелия), выявление мутаций, ответственных за развитие устойчивости к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов, а также preS/S-мутаций , влияющих на синтез HBsAg и течение хронического гепатита В. Обследовано 579 больных ХГВ на наличие ВГВ в крови и/или ткани печени, генотип определен у 226 больных, секвенирование фрагмента гена полимеразы выполнено у 49 пациентов, особенности клинического течения ХГВ изучены у 67 больных у 26 с HBsAg и у 41 с серологическими признаками preS/S-мутаций . Вирусная ДНК выявлена у 323 (55,8 %) больных ХГВ, генотип D обнаружен у 183 (81,0 %), генотип А у 37 (16,4 %) и микст D+А у 6 (2,7 %) пациентов. Среди 49 пациентов первичные, вторичные и паттерн-мутации устойчивости к аналогам нуклеозидов выявлены у 14 (28,6 %) пациентов, данные мутации вызывали рецидив HBV-инфекции. PreS/S-мутации , ответственные за исчезновение HBsAg, выявлены у 2 (4,1 %) пациентов. PreS/S-мутантная вирусная инфекция при длительном течении ХГВ (>20 лет) вызывала прогрессирование некротически-воспалительного и фибротического процессов в печени и трансформацию гепатита в цирроз печени. Оценка генетической структуры вируса гепатита В имеет важное значение для диагностики, противовирусного лечения и прогнозирования клинического течения хронического гепатита В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Елпаева Екатерина Александровна, Писарева Мария Михайловна, Никитина Олеся Евгеньевна, Кижло Светлана Николаевна, Грудинин Михаил Павлович

ROLE OF HEPATITIS B VIRLJS MIJTANT FORMS IN PROGRESSIVE COURSE OF CHRONIC HEPATITIS B

The aim of the study was to determine the prevalence of HBV genotypes in the North-West of Russia (St. Petersburg, Leningrad region, and Republic of Karelia), to identify mutations responsible for resistance to nucleotide/nucleoside analogs (AN), preS/Smutations, canceling the HBsAg synthesis, and to detect the preS/S-mutations influence on the CHB course. HBV was analysed in plasma and/or in the liver biopsy materials of 579 patients with CHB; the genetic type was revealed in 226 patients; sequence analysis of polymerase gen was performed in 49 patients; peculiarities of CHB clinical course were studied in 67 patients: in 26 with HBsAg and in 41 patients with serological marker of preS/S-mutations . Viral DNA was detected in 323 (55,8 %) CHB patients, D genotype was revealed in 183 (81,0 %), A genotype in 37 (16,4 %) and mixed D+А in 6 (2,7 %) patients. Primary, secondary and pattern-mutations of resistance to drugs (nucleotide/nucleoside analogs) were detected in 14 (28,6 %) from 49 patients. These mutations caused the HBV-infection relapse. PreS/S-mutations , responsible for the HBsAg disappearance, were revealed in 2 (4,1 %) patients. PreS/S-mutation viral infection caused progressive liver necroinflammation, fibrosis, and transformation of CHB in liver cirrhosis after more than 20 years of clinical course. The estimation of the viral genetic structure has special significance for diagnosis, antiviral treatment, and prognosis of chronic hepatitis B clinical course.

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ ПЕТРОЗАВОДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА

Медицинские науки 2014

ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЕЛПАЕВА

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной вирусологии и генной инженерии, НИИ гриппа Минздрава России (Санкт-Петербург, Российская Федерация) elpaevak@gmail. com

МАРИЯ МИХАЙЛОВНА ПИСАРЕВА

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной вирусологии и генной инженерии, НИИ гриппа Минздрава России (Санкт-Петербург, Российская Федерация) pisareva@influenza. spb. ru

ОЛЕСЯ ЕВГЕНЬЕВНА НИКИТИНА кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения экспериментальных научных исследований, НИИ гриппа Минздрава России (Санкт-Петербург, Российская Федерация) nikitina@influenza. spb. ru

СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА КИЖЛО зав. отделением, Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург, Российская Федерация) skizhlo@yandex.ru

МИХАИЛ ПАВЛОВИЧ ГРУДИНИН

кандидат биологических наук, зав. лабораторией молекулярной вирусологии и генной инженерии, НИИ гриппа Минздрава России (Санкт-Петербург, Российская Федерация) grudinin@influenza.spb.ru

ОЛЬГА ПЕТРОВНА ДУДАНОВА доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета, Петрозаводский государственный университет (Петрозаводск, Российская Федерация) odudanova@gmail.com

РОЛЬ МУТАНТНЫХ ФОРМ ВИРУСА ГЕПАТИТА В В ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Целью исследования явилось определение распространенности генотипов вируса гепатита В, циркулирующих в Северо-Западном регионе России (Санкт-Петербурге, Ленинградской области и Республике Карелия), выявление мутаций, ответственных за развитие устойчивости к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов, а также preS/S-мутаций, влияющих на синтез HBsAg и течение хронического гепатита В. Обследовано 579 больных ХГВ на наличие ВГВ в крови и/или ткани печени, генотип определен у 226 больных, секвенирование фрагмента гена полимеразы выполнено у 49 пациентов, особенности клинического течения ХГВ изучены у 67 больных - у 26 с HBsAg и у 41 - с серологическими признаками preS/S-мутаций. Вирусная ДНК выявлена у 323 (55,8 %) больных ХГВ, генотип D обнаружен у 183 (81,0 %), генотип А - у 37 (16,4 %) и микст D+А - у 6 (2,7 %) пациентов. Среди 49 пациентов первичные, вторичные и паттерн-мутации устойчивости к аналогам нуклеозидов выявлены у 14 (28,6 %) пациентов, данные мутации вызывали рецидив HBV-инфекции. PreS/S-мутации, ответственные за исчезновение HBsAg, выявлены у 2 (4,1 %) пациентов. PreS/S-мутантная вирусная инфекция при длительном течении ХГВ (>20 лет) вызывала прогрессирование некротически-воспа-лительного и фибротического процессов в печени и трансформацию гепатита в цирроз печени. Оценка генетической структуры вируса гепатита В имеет важное значение для диагностики, противовирусного лечения и прогнозирования клинического течения хронического гепатита В.

Ключевые слова: вирус гепатита В, генотипы, мутации лекарственной резистентности, preS/S-мутации, хронический гепатит В, секвенирование

Хронический гепатит В является одной из глобальных проблем мирового здравоохранения. В мире вирусом гепатита В (ВГВ) инфицированы около 350 миллионов человек, и около миллиона носителей вируса ежегодно умирает от печеноч-

ной недостаточности, цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы. Основные успехи в лечении хронического гепатита B (ХГВ) связаны с развитием знаний о молекулярно-биологических особенностях вируса [5], [8], [13]. Одним из на-

Е. А. Елпаева, М. М. Писарева, О. Е. Никитина, С. Н. Кижло, М. П. Грудинин, О. П. Дуданова

иболее важных факторов, влияющих на тяжесть течения болезни и эффективность противовирусного лечения, является генотип вируса и структура его генома, которая подвержена постоянным изменениям в результате мутаций [16].

В настоящее время выделяют десять генотипов ВГВ - A-J генотипы [6], [7], [12], [17]. Отмечается зависимость частоты носительства ВГВ, частоты хронизации гепатита, путей передачи вируса, клинического течения ХГВ и эффективности противовирусной терапии (ПВТ) от генотипов вируса [6]. Информации в литературе о распространенности различных генотипов ВГВ на территории Российской Федерации недостаточно, и данная проблема требует дальнейшего изучения [1], [2], [3], 4].

Генетическая гетерогенность вирусной популяции у пациента обусловлена двумя ключевыми факторами: противостоянием вируса иммунной системе хозяина и воздействием ПВТ. Так, под воздействием иммунного прессинга формируются ргеС/С и preS/S-мутации, приводящие к снижению и/или прекращению синтеза вирусных антигенов (HBeAg, HBsAg), а под влиянием противовирусных препаратов - аналогов нуклео-зидов/нуклеотидов (АН) - происходит возникновение мутаций в гене полимеразы и развивается лекарственная резистентность. В связи с этим чрезвычайную важность для верификации гепатита В, определения клинического течения заболевания и назначения своевременного лечения представляют данные о структуре генома ВГВ.

В последовательности полимеразы ВГВ содержится YMDD-мотив, замены в котором играют основную роль в формировании устойчивости вируса к АН - ламивудину (ЛАМ), адефовиру (АДФ), энтекавиру (ЭТВ), телбивудину (ТБВ). Ус -тойчивость к ламивудину связана с мутациями, приводящими к заменам в полимеразном белке М204У, L180M и др., устойчивость к адефовиру - к заменам N236T, A181V, к энтекавиру - I169T, M250V, T184G, S202I, к телбивудину - M204I/V [14], [15]. Данные изменения генетической структуры вируса не только снижают эффективность лекарственного контроля репликации вируса, но могут усиливать резистентность и изменять клиническое течение ХГВ.

Поскольку геном ВГВ имеет перекрывающиеся рамки считывания, мутации в полимеразном гене могут изменять свойства поверхностных белков. PreS/S-мутации, возникающие самостоятельно или сочетающиеся с полимеразными мутациями, также способны влиять на серологические и клинические особенности ХГВ. Они приводят к изменению структуры HBsAg, снижению или прекращению его секреции из гепатоцита, что, с одной стороны, затрудняет этиологическую верификацию ХГВ, а с другой -способствует развитию окислительного стресса, воспалению, ядерному увеличению числа цирку-

лярно замкнутых вирусных ДНК, развитию мутаций и раковой трансформации гепатоцитов на поздних стадиях ХГВ [9], [10], [11]. Клиническое значение preS/S-мутаций ВГВ остается неясным, в связи с чем данная проблема требует всестороннего изучения.

Целью исследования явилось определение распространенности генотипов ВГВ, циркулирующих в России на территории Санкт-Петербурга (СПб), Ленинградской области (ЛО) и Республики Карелия (РК) в период 2008-2013 годов, выявление мутаций, ответственных за развитие устойчивости к АН, а также preS/S-мутаций, влияющих на синтез HBsAg и течение ХГВ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Особенности клинического течения ХГВ изучены у 67 пациентов с ХГВ. Оценивались печеночные тесты: уровень аланинаминотрансфера-зы (АЛАТ), аспартатаминотрансферазы (АСАТ), альбумина, гамма-глобулинов, IgA, IgM, IgG, щелочной фосфатазы (ЩФ). Определялся индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell с оценкой паренхиматозного повреждения (ПП) (1-4 балла), портального воспаления (ПВ) (1-4 балла), перипортальных некрозов (ПН) (1-10 баллов) и фиброз (Ф) по Metavir (0-4 балла).

Роль мутантных форм вируса гепатита В в прогрессирующем течении хронического гепатита В

Протокол исследования выполнялся согласно Хельсинкской декларации, от всех пациентов было получено информированное согласие на исследование. Оценивались t-критерий Стьюдента, тест Манна - Уитни, статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета Statistica 6.

Среди обследованных 579 пациентов хроническим гепатитом ВГВ был выявлен у 323 (55,8 %). У пациентов из СПб и ЛО ВГВ был определен у 256 (50 %) человек, кроме этого были выявлены случаи инфицирования несколькими гепатовирусами: у 21 (4 %) пациента - сочетанное инфицирование ВГВ и вирусом гепатита С, у 5 (1 %) - ВГВ и вирусом гепатита D. Уровень вирусной нагрузки у этих пациентов был преимущественно низкий: менее 104 копий/мл у 161 (62,9 %) больного, 104-106 - у 29 (11,3 %) и лишь у 40 (15,6 %) он составлял более 106 копий/мл. У пациентов из Карелии ВГВ был обнаружен у всех 67 (100 %) пациентов: у 26 - в сыворотке крови и ткани печени, вирусная нарузка у них составила 2,9 ± 0,8*104 копий/мл, у 41 пациента -только в ткани печени.

Генотип ВГВ был определен у 226 (70,0 %) пациентов: у 203 (79,3 %) из СПб и Ло и у 23 (34,3 %) из РК (табл. 1). Наиболее распространенным в СПб и ЛО оказался ВГВ генотипа D (у 163 (80,2 %) больных), для которого характерна более низкая вирусная нагрузка. В Карелии также преобладал ВГВ генотипа D - у 20 (87,0 %) пациентов. В целом доля генотипа D в структуре больных ХГВ составила 81,0 %, доля генотипа А была существенно ниже - 16,4 %.

Распределение генотипов вируса гепатита В среди больных ХГВ в Санкт - Петербурге,

Ленинградской области и Республике Карелия

Генотип / Регион D A A+D ни А, ни D Все- го, чел.

чел. % чел. % чел. % чел. %

Санкт-Петербург и Ленинградская область 163 80,2 35 17,2 5 2,5 0 0 203

Респуб- лика Карелия 20 87,0 2 8,7 1 4,3 0 0 23

Всего 183 81,0 37 16,4 6 2,7 0 0 226

Для определения мутаций устойчивости к АН методом секвенирования по Сенжеру у 49 человек (30 из СПб и ЛО, 19 - из РК) была определена нуклеотидная последовательность фрагмента гена полимеразы. Полученные последовательности гена и предсказанные последовательности полимеразного и поверхностных белков сравнены с референсными из международной базы данных GenBank.

Мутация устойчивости rtM204I/V (rt - reverse transcriptase) была обнаружена лишь у одного человека. Интересно отметить, что у этого пациента было зарегистрировано изменение аминокислотной последовательности под воздействием терапии ламивудином. В 2006 году ему была проведена трансплантация печени с неверифицированным гепатитом, с 2007 года был выявлен HBsAg, в связи с чем он последовательно получал ламиву-дин и телбивудин. После приема в течение года ламивудина были выявлены замены rtM204I и rtN236K, еще через шесть месяцев лечения ламивудином были обнаружены замены rtM204V, rtL80I, rtL180M, rtA181V и rtN236K, после 14 месяцев лечения телбивудином были определены замены rtM204V, rtV173L, rtL180M, rtA181C. С 2012 года пациент получал 1 мг энтекавира, в результате чего выявлялась волнообразная вире-мия и лишь после добавления тенофовира вирусная нагрузка снизилась до уровня менее 300 копий/ мл. У других 13 пациентов также были выявлены первичные (приводящие к развитию лекарственной устойчивости) и вторичные (компенсаторные) мутации устойчивости к АН и паттерн-мутации устойчивости к противовирусным препаратам (табл. 2). Всего различные мутации в гене полимеразы были выявлены у 14 (28,5 %) пациентов.

Первичные и вторичные мутации гена полимеразы, потенциально ответственные за устойчивость к противовирусным

Аминокислотные замены Санкт- Петер- бург Респуб- лика Каре- лия Устойчи-вость к АН