Эффективность циклоферона при гриппе

Экспертное заключение об эффективности и безопасности препарата циклоферон таб. п/о

в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ

Циклоферон является индуктором эндогенного раннего интерферона смешанного типа. Его широкое применение обусловлено эффективной противовирусной и иммуномодулирующей активностью, отсутствием побочных реакций.

Циклоферон, начиная с 1992 года - год первичной его регистрации на территории Российской Федерации, прошел полный цикл исследований, его эффективность и безопасность подтверждена в многоцентровых рандомизированных клинических, фармакоэкономических и пострегистрационных исследованиях.

Доказательная база

Препарат имеет доказательную базу, которая соответствует уровню B. Эффект препарата доказан и ведется мониторирование нежелательных реакций во всех странах, где препарат зарегистрирован. В PubMed (научная медицинская библиотека конгресса США) опубликовано около 200 экспериментальных, клинических и научных публикаций. Выпущено 5 руководств, в которых проанализирована фармакологическая эффективность препарата и его безопасность. Циклоферон входит в перечень жизненно важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации, а также в стандарты лечения гриппа различной степени тяжести, как у взрослых, так и у детей.

Награды

Циклоферон в детской практике

Циклоферон разрешен к применению в детской практике. Препарат хорошо переносится детьми, не имеет опасных побочных реакций, также подтверждены его иммунотропные свойства. В многочисленных рандомизированных клинических наблюдениях, проведенных в 2002-2004гг. в 25 регионах Российской Федерации (в исследованиях приняло участие 17 520 детей в возрасте от 4 до 16 лет), показана эпидемиологическая значимость и профилактическая эффективность циклоферона, проявляющаяся в снижении заболеваемости в 7.2 раз у детей младшего возраста и в 2.9 раза у детей старшего возраста. Профилактическая эффективность установлена как для моно-, так и для микст-инфекций респираторного тракта. Показано снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей, отсутствие нежелательных реакций на препарат у детей. Кроме этого, отмечено цитопротекторное действие циклоферона, проявляющееся снижением деструкции клеток эпителия слизистой оболочки носа, усилением активности факторов местной неспецифической резистентности (лизоцим, секреторный компонент иммуноглобулина А) 1 .

Результаты применения Циклоферона у взрослых

Профилактическая эффективность циклоферона у взрослых оценена в многоцентровом рандомизированном контрольно-сравнительном исследовании, в котором приняло участие 3717 человек в возрасте 18 – 25 лет. Как показали результаты исследования, циклоферон снижает заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в 3.5 раза. При этом индекс эффективности и показатель защищенности соответственно составили 4.4 и 77.5%. Оценку клинической эффективности препарата проводили по длительности и интенсивности температурной реакции, продолжительности симптомов интоксикации, динамике развития катаральных симптомов, наличию и частоте гриппозных осложнений. Всего под наблюдением было 522 человека в возрасте 18 – 20 лет. Из них у 320 человек была диагностирована сренетяжелая форма гриппа типа А (H1N1). Анализ клинических данных показал, что у больных, получавших циклоферон, интенсивность и продолжительность температурной реакции купировалась быстрее и их продолжительность колебалась от 1.8 до 3.0 дня, против 5.0 дней в группе сравнения. Показано, что сочетанное использование циклоферона, наряду с симптоматическими и этиотропными средствами, снижает в 9 раз частоту осложнений со стороны бронхо-легочной системы после перенесенного гриппа H1N1 и ОРВИ. При этом пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, отсутствие побочных реакций после его применения со стороны ЖКТ и других систем организма. Субъективно пациенты отмечали улучшение общего состояния со второго дня приема препарата, нормализацию сна и аппетита, повышение жизненного тонуса. Анализ показателей периферической крови и мочи пациентов не выявил патологических нарушений, что указывает на отсутствие токсичности препарата и нежелательных реакций 6 .

Применение Циклоферона при осложненных ОРЗ

Изучая микробный пейзаж поверхности миндалин в группе часто болеющих ОРЗ детей показано, что после курса циклоферона микробный пейзаж поверхности миндалин характеризовался уменьшением разнообразия микрофлоры и снижением титра бактерий, включая золотистый стафилококк. Наблюдали уменьшение количества штаммов, резистентных к бензилпенициллину, и клиндамицину. Эффективность применения циклоферона в группе часто болеющих повторными ОРЗ детей подтверждена изучением протеомного профиля плазмы крови. Эпидемиологическая эффективность циклоферона составила 2.9 (колебания от 2.4 до 3.4), а средний показатель защиты - 62.8% (колебания от 59 до 67%) 2,3 .

Циклоферон в период эпидемии гриппа 2009/2010 гг.

В период эпидемии (пандемии) гриппа (A/H1N1sw, 2009/2010 гг.) препарат обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома. Нормализация температурной реакции наступала без использования антибактериальных средств. Показан и профилактический эффект препарата как средства экстренной неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ 4 .

Применение Циклоферона при различных видах вируса гриппа

Препарат Циклоферон (меглюмина акридонацетат) (таблетки по 150 мг) Код АТХ L03AX. Препарат имеет регистрацию в Российской Федерации, во всех странах СНГ, а также в странах Юго-Восточной Азии.

1. Романцов М.Г., Селькова Е.П., Гаращенко М.В., Семененко Т.А., Шульдяков А.А., Кондратьева Е.И., Тютева Е.Ю., Коваленко А.Л. Повышение естественной резистентности детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ (результаты многоцентровых рандомизированных исследований) // Антибиотики и химиотерапия, 2009, 54; 9 – 10.

2. Ляликов С.А. Романцов М.Г., Бедин П.Г., Ермак С.Ю. Мониторирование побочных реакций и оценка эффективности препарата циклоферон у часто и длительно болеющих детей // Антибиотики и химиотерапия, 2012, 57; 3 – 4.

3. Ляликов С.А. Бедин П.Г., Ермак С.Ю., Янович Р.В. Влияние препарата циклоферон на флору миндалин у часто болеющих детей // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013, 76, № 3, с. 31 – 34.

4. Романцов М.Г., Голофеевский С.В. Эффективность циклоферона при лечении ОРВИ и гриппа в период эпидемического подъема респираторной заболеваемости (2009 – 2010 гг.) // Антибиотики и химиотерапия, 2010, 76, 55, 1 – 2.

5. Романцов М.Г., Зарубаев В.В., Коваленко А.Л. Грипп A/H1N1 – типичная эмерджентная инфекция. Вопросы терапии и экстренной профилактики // Вестник гос. мед. академии им. И.И. Мечникова, 2009, 2, 168 – 172.

6 Сологуб Т.В., Шульдяков А.А., Романцов М.Г., Жекалов А.Н., Петленко С.В., Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Исаков В.А., Зарубаев В.В., Гацан В.В., Коваленко А.Л. Циклоферон как средство лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ (многоцентровое рандомизированное контрольно-сравнительное исследование) // Антибиотики и химиотерапия. 2009, 54; 7 – 8.

Распространение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) определяется экологической обстановкой, социально-экономической ситуацией. У 31 % детей респираторные инфекции протекают с клиникой обструктивного бронхита, принимая в 30-50 % случаев затяжное или рецидивирующее течение. В этиологической структуре ОРВИ и гриппа выявлено уменьшение доли гриппа до 14,2 % и рост ОРВИ до 25,4 %, за счет ОРВИ неуточненной этиологии, что объяснимо повышением охвата детского населения вакцинопрофилактикой гриппа [1].

Эпидемии и пандемии гриппа возникают на фоне сезонных подъемов заболеваемости ОРВИ, вызываемых более чем 150 вирусами (парамиксо-, адено-, рино-, корона-, реовирусами и др.). Целесообразность создания вакцин против некоторых из них (аденовирусы, парамиксовирусы) обсуждается, но таких вакцин пока не получено, поэтому более перспективным следует считать повышение неспецифической резистентности организма с помощью иммуномодуляторов, обладающих противовирусным действием, через вторичную интерферониндуцирующую активность, что обеспечит активацию естественного иммунитета [2, 6, 7].

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - это группа инфекционных заболеваний, вызываемых респираторными вирусами, передающимися воздушно-капельным путем, протекающими с поражением дыхательной системы, характеризуются повышением температуры тела, интоксикацией и катаральным синдромом. Тяжелые формы ОРВИ регистрируются у детей раннего возраста [3, 4, 5].

В настоящее время, помимо интерферонов, в клинической практике активно применяются индукторы интерферонов. После выявления серьезных побочных эффектов интерферонов при их длительном применении и достоинств индукторов интерес к ним заметно вырос. Сообщается о не благоприятном воздействии интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [7, 9, 11, 14, 16].

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a, а ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба эти цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который также стимулируется при действии циклоферона. Циклоферон является ранним индуктором смешанного Th1 и Th-2 типа иммунного ответа. [6, 11, 13].

Циклоферон как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые в настоящее время известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы). ДИ-частицы препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению его цитоцидного действия, накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции, при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [11].

Противовирусная активность циклоферона. Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов, или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специ­фического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин. Циклоферон восстанавливает способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона, подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация генов, локализованных в 21 хромосоме у человека. Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона. К этим белкам относят фермент А-синтетазу, которая осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Также под действием данного фермента продуцируются олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК [2, 8, 9].

Циклоферон занимает достойное место при лечении заболеваний дыхательных путей (острые респираторные вирусные инфекции, грипп, бронхит), уменьшая интоксикацию, катаральные симптомы, нормализуя температуру тела без применения антибактериальных препаратов, оказывая местный цитопротекторный эффект [27, 28, 37, 38].

Оценивая эффективность циклоферона при гриппе А (H1N1), который был верифицирован у 61 % больных, а грипп А (H3N2) в 7,5 % случаев и ОРВИ (общая выборка составила 522 человека), выраженность и продолжительность температурной реакции купировалась быстрее, ее продолжительность колебалась от 1,8 до 3-х дней, против 5 дней - при симптоматической терапии. Улучшение общего самочувствия и снижение температуры отмечено со 2 дня болезни. Осложнения, в виде пневмонии, отмечены в 2,2 % случаев, у больных получавших циклоферон, и у 21,4 % случаев (бронхит, пневмония, ангина) у пациентов, получавших симптоматическую терапию [20].

Циклоферон использован как средство неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа у детей во время начавшегося эпидемического подъема заболеваемости. Выборка составила 16151 человек, из них 9299 получали препарат, а 6852 - плацебо (дети в возрасте от 10 до 16 лет). Кроме этого, выборка в 1255 детей включала возраст от 7 до 10 лет. Препарат получали 524 ребенка, а 731 человек получал активное плацебо. 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет получали циклоферон, в сравнении с ревитом. Индекс эффективности препарата составляет 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), показатель защиты 62,8 % (колебания от 58,5 до 67,1 %), снижение заболеваемости более чем в 2,9 раза. Установлена профилактическая эффективность препарата (снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом наблюдалось в 2,9-7,2 раза для моно- и микст-инфекций респираторного тракта). Установлено снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений, отсутствие нежелательных реакций на препарат. Цитопротекторное действие проявлялось снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением в 4,5 раза активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности. [17, 23, 24].

Наблюдали [26] снижение кратности (в 4,1 раза) и длительности острых (в 1,7 ра- за) эпизодов ОРВИ, частоты развития аллергии в 4,6 раза, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева, также.

Подтверждено [22] снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4-4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона, наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. В исследовании [17] число заболевших, получавших циклоферон, составило 6 %, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58 %, при заболеваемости в 19 % у детей, получавших гриппол.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель, непосредственно воздействуя на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушает их структуру и функции, определяя затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [29].

В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма. Н.В. Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфек­ционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88 % больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном [30].

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением [31] находились дети (в возрасте от 4-х лет) с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4 %. Циклоферон, обеспечивая гладкое течение постинфекционного периода, предотвращал развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ способствовало укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, с целью сокращения продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРЗ) циклоферон нормализует уровень кортизола, поддерживая на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности свободнорадикального окисления циклоферон нормализует уровень кортизола, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ), обеспечивая легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [32].

В исследовании О.Н. Германовой (2011) доказана этологическая значимость аденовируса (43,3 %), РС-вируса (23,3 %), парагриппа (18,4 %) гриппа А и В (15 %) и вирусно-бактериальных ассоциаций (вирусно-хламидийная (2,4 %), вирусно-микоплазменная (3 %)). Вирусно-бактериальные ассоциации имеют наибольшую этиологическую значимость в формировании тяжелых форм обструктивного бронхита, а также и в развитии рецидивирующего течения [1]. При вирусной этиологии острого бронхита лечение состоит из противовоспалительной (патогенетической) и симптоматической терапии. При вирусно-бактериальном обструктивном бронхите в алгоритм наблюдения включен циклоферон на фоне других иммунокорректоров. В тяжелых случаях рекомендованы противовирусные лекарственные средства, подавляющие репродукцию вирусов, индукторы интерферонов (циклоферон), стимулирующие выработку эндогенных интерферонов в организме.

Учитывая высокий риск рецидива обструктивного бронхита, вирусного генеза в формировании бронхиальной астмы (13-20 %), детям, перенесшим обструктивный бронхит, имеющим очаги хронической ЛОР- или бронхолегочной патологии, рекомендуется проведение иммунокорригирующей терапии, которая способствует предотвращению повторных эпизодов обструктивного бронхита в 68 % наблюдений. Эффективна и сезонная профилактика циклофероном, уменьшающим заболеваемость ОРЗ, и в частности бронхитами в 2,9 раза, снижающим в 4,3 раза частоту тяжелых и осложненных форм [11, 33].

Применение циклоферона для лечения гриппа и ОРВИ, а также для проведения экстренной неспецифической профилактики ОРВИ показало его безопасность и эффективность [18, 21].

Проведенный нами расчет показателя частоты побочных реакций (по классификации ЧПР) при использовании циклоферона показал наличие очень редких реакций, составив от 0,04 до 0,0005 на 1 человека.

По мнению О.И. Киселева (2010), при лечении респираторных вирусных инфекциях практика последовательного применения противовирусных препаратов и индуктора интерферона (циклоферона) является наиболее эффективной. В острый период вирусной инфекции необходимо применять прямые ингибиторы репликации, снижая виремию, а после купирования острых явлений и виремии возможно применение индукторов интерферона для стимуляции иммунитета. С учетом важного свойства циклоферона в отношении быстрой (2 часа) индукции интерферона позволительно использование его в острую фазу инфекции [34].

Описан морфогенез гриппозной инфекции [35, 36], вызванной вирусами, различающимися по происхождению, показана стимуляция иммунного ответа, ограничение очагов постгриппозной пневмонии, установлена нормализация структур респираторных отделов легких в связи с этим, при тяжелых формах пандемического гриппа авторы рекомендуют комбинированное применение тамифлю+циклоферон.

С учетом данных по эффективности и безопасности [19, 25, 27, 34, 35, 36] циклоферона (в письме НИИ гриппа Минздравсоцразвития России от 16 ноября 2010 года за № 498) рекомендуется циклоферон для применения в период эпидемического подъе­- ма заболеваемости (в семейных очагах, закрытых организованных коллективах).

Тимченко В.Н., д.м.н., профессор, член ассоциации педиатров-инфекционистов, главный внештатный детский инфекционист СЗФО, г. Москва.

Обследованы 214 детей и подростков в возрасте от 4 до 18 лет в период повышенной заболеваемости гриппом и ОРВИ, из них 108 лиц получали в комплексе профилактики гриппа и ОРВИ циклоферон в возрастной дозировке по схеме № 10, 4—5 курсов. С целью лечения 33 больных гриппом и ОРВИ той же возрастной группы получали циклоферон в возрастной дозировке 1 раз в день на протяжении 10 дней. Применение циклоферона с профилактической целью обеспечивало снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в 5,44 раза, коэффициент защищенности составил 81,6%. При использовании циклоферона в комплексной терапии гриппа и ОРВИ отмечалось более легкое течение заболевания, сокращение сроков клинической манифестации гриппа и ОРВИ, снижение частоты развития осложнений и нормализация показателей цитокинового профиля крови.

Ключевые слова: дети, подростки, циклоферон, лечение, профилактика, клиника, осложнения, цитокины.

Two hundred and fourteen children and teenagers aged 4 to 18 years were examined in a period of high incidence of influenza and acute respiratory viral infections (ARVI); of them 108 persons received a total of 4—5 cycloferon cycles in an age-adjusted dosage for 10 days for the complex prevention of influenza and ARVI. For treatment, 33 patients of the same age with influenza and ARVI had cycloferon in an age-adjusted dosage once daily for 10 days. Cycloferon used for prevention caused a 5,44-fold reduction in the incidence of influenza and ARVI; the protection ratio was 81,6%. Cycloferon used in the combination therapy of influenza and ARVI made them milder, reduced the time of their clinical manifestation and the incidence of complications, and normalized the indicators of the blood cytokine profile.
Key words: children, teenagers, cycloferon, treatment, prevention, clinical picture, complications, cytokines.

В настоящее время грипп и острые респираторные вирусные заболевания (ОРВИ) как наиболее массовые инфекционные заболевания являются весьма актуальной медицинской и социальной проблемой вследствие быстрого распространения, высокой контагиозности, риска развития тяжелых осложнений и периодически возникающих эпидемий, охватывающих большинство стран мира [1—3]. Согласно данным современной медицинской статистики, наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается у детей дошкольного возраста (от 3 до 6 лет) и школьников [4—6]. Известно, что в детском возрасте отсутствие иммунологической памяти предыдущих контактов с самыми различными патогенами обусловливает высокую восприимчивость к любым инфекциям, в том числе и к возбудителям гриппа и ОРВИ [7, 8]. Наряду с этим повышенная заболеваемость гриппом и ОРВИ в данных возрастных группах обусловлена также снижением активности иммунной системы, наиболее частыми причинами которой являются медленное восстановление численности Т-лимфоцитов после перенесенной острой вирусной инфекции, снижение хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, изменения цитокинового профиля крови, снижение содержания γ-интерферона при частых простудных заболеваниях, что в целом обусловливает слабый ответ на вторжение в организм вируса [7, 9—11].

Исходя из вышеизложенного, при разработке патогенетически обоснованных подходов к терапии и профилактике гриппа и ОРВИ наше внимание привлекла возможность использования в комплексном лечении данных заболеваний современного иммунотропного препарата циклоферона, являющегося синтетическим низкомолекулярным индуктором интерфероногенеза. В экспериментальных условиях и клинических исследованиях была установлена способность данного препарата регулировать антителообразование, естественную киллерную активность Т-лимфоцитов, стимулировать фагоцитоз, индуцировать выработку интерферона [12—14].

Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза, при этом в зависимости от типа нарушений имеет место активация тех или иных звеньев иммунной системы [12, 13]. Циклоферон проявляет бифункциональное действие — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим свойством, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефицитные состояния), столь характерные для респираторных вирусных инфекций [13].

Препарат оказывает прямое противовирусное действие, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1—5 сут) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства и приводя к образованию дефектных вирусных частиц [12].

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности современного иммунотропного препарата циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 214 детей и подростков в возрасте от 4 до 18 лет, в том числе 109 (50,9 %) мужского пола, 105 (49,1 %) — женского пола. Дети и подростки, находившиеся под наблюдением, были разделены на две группы — первую (n=108) и вторую (n=106), рандомизированные по полу, возрасту и условиям постоянного проживания. Критериями исключения были возраст до 4 лет, наличие хронической патологии бронхолегочной системы либо индивидуальная непереносимость циклоферона.

Испытуемые первой группы с целью профилактики гриппа и ОРВИ получали циклоферон в возрастной дозировке: дети в возрасте 4—6 лет — по 150 мг (1 таблетка), дети в возрасте 7—11 лет — по 300 мг (2 таблетки), подростки старше 12 лет — по 450 мг (3 таблетки) на прием 1 раз в сутки через день, всего 10 приемов препарата на курс; интервал между курсами приема циклоферона составлял 3 нед, всего проводили 4—5 курсов профилактического приема циклоферона в указанной дозировке. Клиническое наблюдение испытуемых первой и второй групп проводилось с начала октября предыдущего года и до конца марта следующего года, то есть в течение всего сезона повышенной заболеваемости гриппом и ОРВИ.

Заболевшие в данный период исследования дети и подростки, которые не получали в качестве средства профилактики циклоферон (т. е. включенные во вторую группу), были разделены на две подгруппы — основную (33 больных) и сопоставления (31 пациент), рандомизированные по полу, возрасту и тяжести течения заболевания. Больные обеих подгрупп получали базисную терапию — молочно-растительную, обогащенную витаминами диету, обильное питье, при необходимости — симптоматические препараты. Кроме того, пациентам основной подгруппы с лечебной целью дополнительно назначали циклоферон в возрастной дозировке (детям в возрасте 4—6 лет
— по 150 мг (1 таблетка), детям в возрасте 7—11 лет
— по 300 мг (2 таблетки), подросткам старше 12 лет — по 450 мг (3 таблетки) на прием) по схеме 1 раз в сутки через день, всего 10 приемов препарата.

Диагноз гриппа или ОРВИ был подтвержден 4-кратным и более нарастанием титров специфических антител в реакции связывания комплемента и реакции торможения гемаглютинации.

Для оценки полученных результатов определяли коэффициент защищенности (К) и индекс эффективности (I) по Н. И. Брико (2001), согласно следующим формулам:

К=100 (b — a) / b, где К — коэффициент эпидемиологической эффективности; а — заболеваемость лиц, получавших химиопрофилактику; b — заболеваемость лиц, не получавших химиопрофилактику;

I=b / a, где I — индекс эпидемиологической эффективности; а — заболеваемость лиц, получавших химиопрофилактику; b — заболеваемость лиц, не получавших химиопрофилактику.

Статистическую обработку полученных цифровых данных осуществляли на персональном компьютере IntelCore 2 Duo с использованием одно- и многофакторного дисперсионного анализа (применялись пакеты лицензионных программ Microsoft Windowsxp professional, Microsoft Office 2007, Microsoft ExcelStadia 6.1 / prof и Statistica); при этом учитывались принципы использования статистических методов в оценке клинической эффективности лекарственных средств [15].

РЕЗУЛЬТАТЫ В результате проведенных клинико-эпидемиологических исследований установлено, что в первой группе за период сезонного повышения заболеваемости заболели гриппом и ОРВИ 12 (11,1 %) детей и подростков, а во 2-й группе эпизоды гриппа или ОРВИ за этот период были зарегистрированы у 64 (60,4 %) детей и подростков (табл. 1).

Таблица 1.
Анализ заболеваемости гриппом и ОРВИ после проведения курса профилактики циклофероном

Группа	Число детей и подростков	Заболели гриппом или ОРВИ		Из них с осложнениями	Не заболели гриппом или ОРВИ
		абс.	% (на 100 человек)		абс.	% (на 100 человек)
Первая	108	12	11,1	0	96	88,9
Вторая	106	64	60,4	13	42	39,6

Таким образом, при применении циклоферона коэффициент эпидемиологической эффективности составил 81,6 %, индекс эпидемиологической эффективности — 5,44. Исходя из полученных данных, следует, что применение циклоферона с целью профилактики гриппа и ОРВИ снижает заболеваемость данными инфекциями детей и подростков в 6,03 раза.

При сопоставлении клинического эффекта лечения гриппа и ОРВИ у заболевших детей и подростков путем динамического обследования пациентов обеих подгрупп установлено, что в основной подгруппе, получавшей в комплексной терапии циклоферон, отмечается больший процент лиц, у которых заболевание имело более легкое течение (табл. 2).

Таблица 2.
Выраженность клинической симптоматики у детей и подростков, больных гриппом и ОРВИ (абс/%)

Клинический показатель	Подгруппа больных
	основная (n=33)	сопоставления (n=31)
Повышение температуры тела: 37,5° — 37,9°С 38,0° — 38,4°С 38,5° — 38,9°С 39°С и выше	18/45,4 9/27,3 5/15,2 4/12,1	7/22,6 7/22,6 8/25,8 9/29,0
Недомогание: незначительное умеренное выраженное	5/15,2 20/60,6 8/24,2	2/6,5 11/35,5 18/58,0
Ринорея: незначительная умеренная выраженная	18/54,5 9/27,3 6/18,2	6/19,4 9/29,0 16/51,6
Сухой кашель: незначительный умеренный выраженный	17/51,5 11/33,3 5/15,2	7/22,6 10/32,2 14/45,2

Как видно из табл. 2, в основной подгруппе у большего количества больных детей и подростков наблюдалась лихорадка в пределах 37,5° — 37,9°С, а также менее выраженные такие симптомы, как недомогание, ринорея и приступообразный сухой кашель (см. табл. 2).

Также у больных основной подгруппы, дополнительно получавших циклоферон, наблюдалось достоверное снижение продолжительности как общетоксического синдрома, так и катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей (табл. 3).

Таблица 3.
Влияние циклоферона на клинические показатели у детей и подростков, больных гриппом и ОРВИ (М±m)

Клинический показатель	Подгруппы больных
	основная (n=33)	сопоставления (n=31)
Длительность сохранения, сут
Лихорадка	3,4±0,1	5,6±0,2
Общая слабость	3,5±0,1	5,6±0,2
Снижение аппетита	3,8±0,1	5,9±0,2
Головная боль	2,1±0,05	3,5±0,2*
Ринореи	4,7±0,15	7,9±0,2
Чувство першения в горле	3,3±0,1	4,5±0,15
Гиперемия и отек слизистой оболочки ротоглотки	4,0±0,1	5,6±0,2
Сухой кашель	4,1±0,15	6,2±0,2
Примечание. *Достоверность различий между показателями основной подгруппы и подгруппы сопоставления, р

Как видно из табл. 3, длительность сохранения лихорадки у больных основной подгруппы была меньше в среднем на 2,2±0,1 сут относительно подгруппы сопоставления (рВ ходе дальнейшего динамического наблюдения было также установлено, что применение циклоферона при лечении гриппа и ОРВИ приводило к снижению частоты развития осложнений в 3,54 раза по сравнению с подгруппой пациентов, получавших только общепринятые средства (табл. 4).

Таблица 4.
Частота осложнений гриппа и ОРВИ у детей и подростков (абс./%)

Осложнение	Подгруппa больных
	основная (n=33)	сопоставления (n=31)
Острый бронхит	1/3,03	5/16,1
Отит	1/3,03	2/6,5
Гайморит	0	1/3,2
Аденоидит	1/3,03	1/3,2
Инфекция мочевыводящих путей	0	1/3,2
Всего	3/9,09	10/32,2

В результате проведенных иммунологических исследований до начала лечения у больных основной подгруппы были установлены изменения со стороны показателей цитокинового профилякрови (табл. 5).

Таблица 5.
Уровень цитокинов (в пг/мл) в сыворотке крови до начала лечения (М±m)

Показатель	Норма	Подгруппа больных
		основная (n=33)	сопоставления (n=31)
ФНО-α	39,6±2,2	63,2±2,6	62,8±2,1
ИЛ-2	20,8±1,9	13,8±2,1	14,1±2,0
ИЛ-4	47,2±2,3	28,4±2,2	28,8±1,3
ИЛ-6	22,7±2,0	56,7±2,5	56,1±2,0
Примечание. Достоверность различий соответствующих показателей в основной подгруппе и подгруппе сопоставления относительно нормы — р Различия между соответствующими показателями основной подгруппе и подгруппе сопоставления недостоверны (р>0,05).

Так, уровень провоспалительного цитокина ФНО-? в сыворотке крови был повышен в основной подгруппе в среднем в 1,6 раза относительно значений у практически здоровых лиц и составил в среднем 63,2±2,6 пг / мл (рУ пациентов подгруппы сопоставления до начала лечения были отмечены аналогичные изменения со стороны изученных показателей, а именно концентрация ФНО-? в сыворотке крови была повышенной в 1,6 раза в сравнении с таковой у практически здоровых лиц и составила в среднем 63,2±2,6 пг / мл (р Таблица 6.
Уровень цитокинов (в пг/мл) в сыворотке крови после лечения (М±m)

Показатель	Норма	Подгруппа больных		р
		основная (n=33)	сопоставления (n=31)
ФНО-α	39,6±2,2	41,3±3,7	55,3±2,0**
ИЛ-2	20,8±1,9	19,2±2,6	16,4±1,9 #
ИЛ-4	47,2±2,3	46,0±2,9	35,7±1,8*
ИЛ-6	22,7±2,0	23,8±2,0	44,3±1,9*
Примечание. Достоверность различий относительно нормы: * — р

На момент завершения курса лечения при иммунологическом исследовании было установлено, что в основной подгруппе больных гриппом и ОРВИ у большинства обследованных уровни изученных цитокинов практически приближались к значениям нормы, в то время как в подгруппе сопоставления, несмотря на положительную динамику, уровни исследуемых цитокинов оставались достоверно измененными (табл. 6). При этом следует отметить, что наблюдалась положительная корреляция между концентрацией цитоки-нов и клинической картиной заболевания, т. е. чем более торпидной была динамика изученных показателей, тем более длительным были сроки ликвидации основных клинических проявлений гриппа и ОРВИ, в ряде случаев с развитием осложнений.

Так, на момент завершения лечения уровень ФНО-α в сыворотке крови больных детей и подростков подгруппы сопоставления оставался повышенным в среднем в 1,4 раза касательно значений у практически здоровых лиц и составил в среднем 55,3±2,0 пг / мл (РОбласть применения результатов. Данные, полученные в результате проведенного исследования, рекомендуется применять в амбулаторно-поликли-нической практике с целью профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у детей и подростков.

ВЫВОДЫ

1. Применение циклоферона с целью профилактики гриппа и ОРВИ у детей и подростков выявило выраженную эпидемиологическую эффективность, при этом коэффициент защищенности составил 81,6 %, индекс эпидемиологической эффективности — 5,44.

2. Назначение циклоферона в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ у подростков способствует более легкому течению заболевания, а также ускоряет ликвидацию симптомов гриппа и ОРВИ: (лихорадки — в среднем на 2,2±0,1 сут (р3. До начала лечения уровень провоспалительного цитокина ФНО-α был повышен в основной подгруппе в среднем в 1,6 раза относительно нормы, уровень ИЛ-6 — увеличен в 2,5 раза, концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-2 была снижена в 1,51 раза, уровнь ИЛ-4 — в 1,66 раза по отношению к значениям у практически здоровых лиц. У пациентов подгруппы сопоставления концентрация ФНО-? в данный период исследования была увеличена в 1,6 раза, уровень ИЛ-6 — в 2,5 раза, уровень ИЛ-2 был снижен в 1,51 раза, ИЛ-4 — в 1,66 раза.

4. На момент завершения курса лечения в основной подгруппе больных гриппом и ОРВИ у большинства обследованных показатели изученных цитокинов приближались к значениям нормы, в то время как в подгруппе сопоставления, несмотря на положительную динамику, уровень исследуемых цитокинов достоверно не изменяется. Так, концентрация ФНО-? была увеличена в 1,4 раза относительно значений у практически здоровых лиц, уровень ИЛ-6 был повышен в 1,95 раза, уровень ИЛ-2 был снижен в среднем в 1,27 раза, уровень ИЛ-4 — в 1,32 раза.

5. Полученные результаты позволяют считать патогенетически оправданным и клинически перспективным применение циклоферона для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у детей и подростков и дают основание рекомендовать применение данного препарата в клинической практике.

Адрес для корреспонденции:

Соцкая Яна Анатольевна —д.м.н., проф., проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Круглова Оксана Викторовна — к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии 91002 Украина, Луганск, ул. Ляпина, д. 2 Луганская клиническая многопрофильная больница № 4, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии