Элиминировать вирус гепатита в
Методология
Данные рекомендации разработаны экспертами, прошли независимую оценку и были одобрены руководящим комитетом EASL. Разработка клинических рекомендаций основывалась на доказательствах из имеющихся публикаций, а в случае их отсутствия — на личном опыте и мнении экспертов. Всем доказательствам и рекомендациям, послужившим основой для данных клинических рекомендаций, присваивалась оценка по системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation — шкала качества использованных доказательств, разработки и оценки рекомендаций).
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Основная цель терапии пациентов с хронической HBV-инфекцией — повышение продолжительности и качества жизни путем предотвращения прогрессирования патологии, и, следовательно, снижения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме этого, целью противовирусной терапии является предотвращение распространение инфекции от матери ребенку, реактивации гепатита В, а также профилактика и лечение внепеченочных осложнений, обусловленных с HBV-инфекцией.
Вероятность достижения этих целей зависит от длительности терапии во время естественного течения болезни, стадии патологии, возраста пациента, периода, когда было начато лечение. Регрессию фиброза и цирроза можно рассматривать как дальнейшую цель лечения пациентов у которых наблюдаются осложнения, хотя влияние лечения и его воздействие на данные состояния не было полностью выяснено в клинических исследованиях. Стратегия лечения и профилактики развития рака печени может отличаться от тех, которые применяются для предотвращения прогрессирования фиброза.
У пациентов с HBV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномой основной целью терапии нуклеотидными аналогами является:
- Подавление репликации вируса гепатита B, индуцирование стабилизации патологии печени, вызванного вирусом гепатита B, и предотвращение прогрессирования патологии
- Снижение риска рецидива рака печени после лечения
Стабилизация HBV-индуцированной патологии печени может также рассматриваться как необходимое условие профилактики и эффективного последующего лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Предупреждение развития острой или подострой печеночной недостаточности у пациентов с острым гепатитом B является основной целью лечения. Также важно всеми имеющимися способами улучшить качество жизни пациента путем сокращения продолжительности заболевания, снижения выраженности симптомов, а также снижение риска хронизации патологии.
КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
- Индукция длительного подавления уровня ДНК HBV представляет собой основную конечную точку всех стратегий лечения.
- Индукция потери HBeAg у пациентов с или без сероконверсии анти-HBe. Прогностически благоприятно добиваться такого результата у HBeAg-положительных пациентов с хронической HBV-инфекцией, поскольку это позволяет осуществлять частичный иммунный контроль HBV- инфекции.
- Желаемый результат лечения – достижение стабильного биохимического ответа, определяемого нормализацией АЛТ, которая достигается у большинства пациентов с длительным подавлением репликации вируса гепатита B.
- Оптимальный результат лечения – элиминация HBsAg, с или без сероконверсии HBs, что свидетельствует о глубоком подавлении репликации HBV и экспрессии вирусного протеина.
Уровень репликации вируса гепатита B – единственный биомаркер, который указывает на степень прогрессирования патологии; показатель уровня этого маркера позволяет прогнозировать исход и течение хронической HBV-инфекции. Ингибирование репликации HBV, путем противовирусного лечения, позволяет устранить воспалительно-некротические изменения и фиброз, которые наблюдаются при хронической HBV-инфекции и, как следствие, снижает риск развития рака печени. Именно такой результат является желаемым при проведении противовирусного лечения. Уровень подавления ДНК HBV, который необходимо достигнуть для получения такого результата, еще недостаточно определен, но специалисты утверждают, что чем ниже уровень ДНК HBV, тем лучше.
Вызванная лечением элиминация HBeAg и сероконверсия к анти-HBe часто характеризует индукцию частичного иммунного контроля, приводит к фазе низкой репликации хронической инфекции HBV. И только после лечения можно определить наступит ли эта длительная фаза. После прекращения терапии может произойти серореверсия HBeAg, а также может развиться HBeAg-отрицательная хроническая HBV (даже после лечения нуклеотидными аналогами), что в принципе не желательно. Следовательно, продолжение пероральной противовирусной терапии, независимо от реакции HBeAg и до элиминации HBsAg, является альтернативной стратегией лечения таких пациентов.
Подавление ДНК HBV до самого низкого уровня часто наблюдается на фоне нормального показателя уровня активности АЛТ. Повышенный уровень активности АЛТ у пациентов с полным подавлением вирусной репликации свидетельствует о меньшей вероятности регрессии фиброза и может быть причиной гистологической активности патологии. Наиболее вероятным объяснением такого состояния является наличие сопутствующих повреждений печени (например, алкогольная или безалкогольная жировая дистрофия печени). И наоборот, кратковременные вспышки активности АЛТ могут свидетельствовать о восстановлении иммунитета (в некоторой степени), и может указывать на благоприятный исход.
- Хронический гепатит B, HBeAg-положительные или -отрицательные, с определяемым ДНК HBV > 2000 МЕ мл, высокий уровень АЛТ и/или по меньшей мере c умеренными воспалительно-некротическим поражением печени или фиброзом.
- Пациенты с компенсированным или декомпенсированным циррозом печени с любым уровнем определения ДНК HBV, независимо от уровня АЛТ.
- ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и высокий уровень АЛТ (в 2 раза выше верхней границы нормы) независимо от степени фиброза печени.
- HBeAg-положительная хроническая HBV-инфекция, с АЛТ в пределах нормы и с высоким уровнем ДНК HBV, если возраст пациента старше 30 лет, независимо от степени гистологических признаков поражения печени.
- HBeAg-положительная или HBeAg-отрицательная хроническая HBV-инфекция и отягощенным семейным анамнезом рака печени, циррозом и внепеченочными осложнениями, даже если типичные показания к лечению не свидетельствуют об его необходимости.
Показания к лечению, как правило, одинаковы как для HBeAg-положительной, так и для HBeAg-отрицательной хронической HBV-инфекции. Это основано, главным образом, на сочетании следующих трех критериев:
- Уровень ДНК HBV в крови
- Уровень активности АЛТ в крови
- Тяжесть патологии печени
Больные без цирроза должны получать лечение при показателе уровня ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, высоком показателе уровня АЛТ (примерно 40 МЕ/мл) и в случае наличия признаков умеренного воспалительно-некротического поражения печени и/или, по меньшей мере, умеренный фиброз (гистологическое исследование). Пациенты с показателем ДНК HBV > 20000 МЕ/мл и уровнем АЛТ, превышающем показатель верхней границы нормы минимум в 2 раза, должны получать противовирусную терапию даже без проведения биопсии печени. Конечно, биопсия печени может предоставить дополнительную полезную диагностическую информацию, но обычно она не меняет стратегии лечения. Доступные неинвазивные методы оценки степени фиброза используются у больных, которые начали лечение без проведения биопсии, для подтверждения или исключения цирроза печени.
При показателе уровня ДНК HBV > 2000 МЕ/мл и хотя бы умеренным фиброзом, лечение может быть начато, даже если уровень активности АЛТ находится в пределах нормы. У пациентов, которые не могут или не хотят проводить биопсию печени, неинвазивные методы выявления фиброза также могут быть использованы для принятия решений по назначению терапии.
При назначении лечения нужно учитывать возраст пациента, семейный анамнез, состояние здоровья, вероятность передачи HBV-инфекции, наличие осложнений (рак печени, цирроз, внепеченочные проявления).
- Пациенты с HBeAg-положительной хронической HBV-инфекцией, возрастом до 30 лет, у которых нет никаких показаний к лечению должны наблюдаться у врача каждые 3-6 месяцев.
- Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической HBV-инфекцией и с показателем уровня ДНК HBV сыворотки Ламивудин , Адефовир Дипивоксил , Энтекавир , Телбивудин , Тенофовир ( Тенофовир Дизопроксил Фумарат ) и Тенофовир Алафенамид . Эти противовирусные препараты классифицируются на две группы: с низким барьером к развитию устойчивости к вирусу гепатитаB ( Ламивудин , Адефовир Дипивоксил , Телбивудин ), а также препараты с высоким барьером к развитию устойчивости ( Энтекавир , Тенофовир , Тенофовир Алафенамид ).
Основным преимуществом лечения мощными нуклеотидными аналогами с высоким барьером к развитию устойчивости ( Энтекавир , Тенофовир , Тенофовир Алафенамид ) является их сильный, долгосрочный противовирусный эффект, позволяющий значительно снизить уровня ДНК HBV у большинства пациентов, соблюдающих правила приема препаратов; также эти препараты считаются самыми безопасными – их можно безопасно использовать в лечении пациентов инфицированных HBV-инфекцией, кроме того они представляют собой единственный вариант лечения для нескольких подгрупп пациентов, в том числе и с декомпенсированными патологиями печени, после трансплантации печени, внепеченочными осложнениями, при остром гепатите В или обострения хронического гепатита B тяжелой степени. Нуклеотидные аналоги являются единственным вариантом для предотвращения реактивации вируса гепатита B у пациентов с иммуносупрессией, а также предупредить распространение HBV-инфекции у пациентов с высокой виремией, которые не получали лечение по типичной схеме (заключается в дальнейшем лечении исключительно нуклеотидными аналогами).
Подход к лечению, основанный на применении PegIFNα (пегилированный интерферон альфа), заключается в проведении курса лечения и стимуляции долгосрочного иммунологического контроля патологии. Основными недостатками лечения PegIFNα является высокая вариабельность реакции в ответ на лечение, небезопасность, и, следовательно, небольшое количество пациентов, желающих получать такое лечение. Чтобы предсказать реакцию пациента на лечение, индивидуальную реакцию на PegIFNα следует учесть такие факторы как: активность заболевания, генотип HBV, стадия заболевания, а также уровни HBV, HBsAg и HBeAg (эти показатели можно использовать для прогнозирования вероятности индивидуального ответа). Ранние предикторы лечения могут использоваться как дополнительные инструменты (например, для определения правил отмены лечения) для индивидуализации стратегии лечения, что, в свою очередь, помогает отменить PegIFNα на ранних этапах и снизить вероятность долгосрочной реакции на терапию.
Теоретически, комбинированное лечение нуклеотидными аналогами и PegIFNα может обеспечить мощный противовирусный эффект (нуклеотидные аналоги + иммунная модуляция IFNα). Однако, отсутствуют доказательства преимущества применения такого комбинированного подхода к лечению, и по-прежнему существует много нерешенных вопросов, касающихся выбора времени, пациентов, продолжительности комбинации препаратов. Эти вопросы, возможно, будут рассмотрены в дальнейших исследованиях.
Алгоритм лечение гепатита B
Ответ на проведенное лечение условно делят на 4 типа: вирусологический, серологический, биохимический и гистологический, которые, в свою очередь, разделяют на несколько этапов, во время и после лечения. Вирусологический ответ варьируется в зависимости от времени (во время или после терапии) и вида терапии.
- Вирусологический ответ во время лечения нуклеотидными аналогами определяется как отсутствие ДНК HBV по данным высокочувствительной реакции (ПЦР) с пределом обнаружения 10 МЕ/мл. Первичное отсутствие ответа определяется как снижение концентрации ДНК HBV 10 МЕ/мл от первоначального через 3 месяца после начала терапии. Частичный вирусологический ответ определяется как снижение уровня ДНК HBV > 1 10 МЕ/мл, но при определяющейся через 12 месяцев ДНК HBV в крови у пациентов, выполнявших назначения врача; Вирусологическим рецидивом считается подтвержденное повышение уровня ДНК HBV > 1 10 МЕ/мл по сравнению с наименьшим уровнем ДНК HBV, достигнутым на фоне лечения; оно может предшествовать биохимическому рецидиву, который проявляется увеличением активности АЛТ. Резистентность HBV к нуклеотидным аналогам характеризуется селекцией мутантных штаммов HBV с заменами аминокислот в обратной транскриптазе, которые обеспечивают снижение чувствительности вируса у пациентов, принимающим нуклеотидные аналоги.
- У пациентов, которые прекращают лечение нуклеотидными аналогами, достижение стойкого терапевтического и вирусологического ответа определяется уровнем сывороточной ДНК HBV Энтекавир , Тенофовир и Тенофовир Алафенамид в качестве монотерапии
- Ламивудин, Адефовир и Телбивудин не рекомендуются для лечения CHB