Энтекавир отзывы при гепатите в

Энтекавир: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Entecavir

Код ATX: J05AF10

Действующее вещество: энтекавир (Entecavir)

Производитель: Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО (Россия)

Актуализация описания и фото: 28.11.2018

Цены в аптеках: от 6459 руб.

Энтекавир – противовирусное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки: круглой формы, двояковыпуклые, белого/почти белого (по 0,5 мг) или розового (1 мг) цвета; на поперечном разрезе видно ядро почти белого/белого цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 3 упаковки и инструкция по применению Энтекавира).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: энтекавира моногидрат – 0,5 или 1 мг (в перерасчете на энтекавир);
• вспомогательные компоненты: кросповидон тип B, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат;
• состав пленочной оболочки: таблетки по 0,5 мг – макрогол, тальк, поливиниловый спирт, титана диоксид; таблетки по 1 мг – макрогол, тальк, поливиниловый спирт, титана диоксид, краситель железа оксид красный (Е 172), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид черный (Е 172).

Фармакологические свойства

Действующим веществом препарата является энтекавир – аналог нуклеозида гуанозина, обладающий выраженным и селективным действием в отношении HBV-полимеразы (полимеразы вируса гепатита B). Вещество подвергается процессу фосфорилирования, вследствие чего образуется активный трифосфат (ТФ) с внутриклеточным периодом полувыведения (Т_1/2) 12 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточной концентрацией энтекавира, при этом после достижения начального уровня плато накопление препарата не происходит.

Путем конкуренции с естественным субстратом (деоксигуанозином-ТФ) энтекавир-ТФ подавляет все три функциональные активности вирусной полимеразы: 1 – прайминг HBV-полимеразы, 2 – обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной информационной рибонуклеиновой кислоты (иРНК), 3 – синтез позитивной нити ДНК HBV.

Энтекавир-ТФ слабо ингибирует клеточную ДНК полимераз α-, β-, δ- с константой ингибирования Ki 18–40 мкМ. При высоких концентрациях вещества не были отмечены какие-либо побочные реакции в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Противовирусная активность энтекавира в отношении синтеза ДНК HBV оценивалась на трансфицированных диким типом HBV клетках HepG2. Концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов (ЕС₅₀), составляла 0,004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира в отношении ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составляла 0,026 мкМ (0,010–0,059 мкМ).

На панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 анализ противовирусной активности энтекавира показал диапазон ЕС₅₀ от 0,026 до >10 мкМ.

В исследованиях комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ламивудином, абакавиром, зидовудином, ставудином или диданозином и НИОТ тенофовиром, проведенных на клеточных культурах, не был выявлен антагонистический эффект относительно противовирусной активности препарата к НBV.

При исследовании противовирусного действия энтекавира в отношении ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

По сравнению с диким типом HBV, у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе чувствительность к энтекавиру меньше в 8 раз. Ответственные за резистентность к энтекавиру мутации rtT 184, rtS202 и rtM250 не оказывают существенного влияния на чувствительность к нему при условии отсутствия мутаций, которые обуславливают устойчивость к ламивудину.

У здоровых добровольцев после приема внутрь препарат абсорбируется быстро. Максимальной плазменной концентрации (Cmax) достигает в течение 0,5–1,5 ч.

Оцениваемый объем распределения энтекавира в исследованиях превышал общий объем воды в организме. Эти данные свидетельствуют о хорошем проникновении вещества в ткани. In vitro связь с белками плазмы крови составляет порядка 13%.

Энтекавир не является индуктором, ингибитором или субстратом ферментов системы CYP450. При введении меченного 14 С-энтекавира ацетилированные и окисленные метаболиты не определяются, метаболиты фазы II (сульфаты и глюкурониды) определяются в небольшом количестве.

После момента достижения Cmax плазменный уровень энтекавира снижается биэкспоненциально, Т_1/2 при этом составляет 128–149 ч.

При однократном приеме препарата 1 раз в сутки отмечается кумуляция энтекавира (увеличение концентрации в 2 раза), эффективный Т_1/2 в таком случае достигает 24 ч.

Выводится вещество в основном почками. В равновесном состоянии в моче определяется 62–73% неизмененного энтекавира. Почечный клиренс не зависит от дозы, колеблется в диапазоне 360–471 мл/мин, что свидетельствует о канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации препарата.

Показания к применению

Энтекавир используют для лечения хронического гепатита B у взрослых при наличии следующих сопутствующих факторов:

• декомпенсированное поражение печени;
• компенсированное поражение печени и наличие вирусной репликации, гистологических признаков воспалительного процесса в печени, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACТ)] и/или фиброза.

Противопоказания

• наследственная непереносимость лактозы, недостаток лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью Энтекавир назначают при нарушении почечной функции.

Энтекавир, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Энтекавир следует принимать внутрь, натощак (интервал между приемами препарата и пищи должен составлять не менее 2 часов).

При компенсированном поражении печени доза Энтекавира составляет 0,5 мг 1 раз в сутки.

В случае наличия резистентности к ламивудину (т. е. при анамнестических данных о виремии вирусом гепатита B, сохраняющейся при применении ламивудина, а также при подтвержденной устойчивости к ламивудину) рекомендуемая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки.

При некомпенсированном поражении печени назначают по 1 мг 1 раз в сутки.

При сниженном клиренсе креатинина (КК) уменьшается клиренс энтекавира, в связи с чем требуется коррекция дозы препарата, в том числе при проведении гемодиализа и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Рекомендуемые режимы дозирования в зависимости от клиренса креатинина для пациентов, которые не получали ранее нуклеозидные препараты, а также для резистентных к ламивудину или больных с декомпенсированным поражением печени:

• КК ≥ 50 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в сутки; 1 мг 1 раз в сутки;
• КК 30–49 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в 2 суток; 1 мг 1 раз в 2 суток;
• КК 10–29 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в 3 суток; 1 мг 1 раз в 3 суток;
• гемодиализ* или амбулаторный перитонеальный диализ: 0,5 мг раз в 5–7 суток; 1 мг раз в 5–7 суток.

* Энтекавир принимают после сеанса гемодиализа.

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: редко (от ≥ 1/10000 до 3 , концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, снижение концентрации бикарбоната в крови; редко – почечная недостаточность.

При продолжительной терапии (до 96 недель) не были отмечены изменения в профиле безопасности энтекавира.

Передозировка

О случаях передозировки имеются единичные сообщения. У здоровых добровольцев, которые получали дозы до 40 мг однократно или до 20 мг/сутки в течение 14 дней, непредвиденные побочные явления зарегистрированы не были.

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение состояния пациента, при необходимости – проведение стандартной поддерживающей терапии.

Особые указания

Врач должен предупреждать пациентов, что прием Энтекавира не уменьшает риск передачи гепатита B, поэтому следует предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Каждая таблетка Энтекавир по 0,5 мг содержит 69,97 мг лактозы моногидрата, по 1 мг – 139,94 мг.

Аналоги нуклеозидов могут вызывать ассоциированный с стеатозом и выраженной гепатомегалией лактоацидоз, иногда приводящий к смерти пациента. При лечении препаратом следует учитывать этот риск. Симптомы, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза: мышечная слабость, общая усталость, учащенное дыхание, одышка, внезапное снижение массы тела, боль в брюшной полости, тошнота, рвота. В тяжелых случаях возможно сопутствующее повышение уровня сывороточного лактата, развитие панкреатита, печеночной недостаточности/стеатоза печени, почечной недостаточности. Дополнительные факторы риска: гепатомегалия, длительное применение нуклеозидных аналогов, ожирение, женский пол.

Терапию препаратом следует срочно прекратить в случае быстрого нарастания уровня аминотрансфераз, развития прогрессирующей гепатомегалии, появления симптомов лактоацидоза, описанных выше.

При проведении дифференциальной диагностики повышения уровня аминотрансфераз в ответ на терапию энтекавиром или вследствие потенциального развития лактоацидоза врач должен убедиться, что при увеличении АЛТ отмечается улучшение других лабораторных показателей активности хронического вирусного гепатита B.

Учитывая представленную выше информацию, Энтекавир с осторожностью должен назначаться при гепатите, гепатомегалии и других известных факторах риска развития заболеваний печени. В период лечения требуется более тщательный контроль состояния пациента.

При декомпенсированном поражении печени (класс C по классификации Чайлда – Пью) имеется высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, вне зависимости от того, применяется ли энтекавир или нет. У таких пациентов, вместе с тем, отмечен риск развития лактоацидоза и гепаторенального синдрома.

В связи с чем требуется тщательный контроль состояния пациента на предмет появления клинических признаков нарушения почечной функции и развития лактоацидоза. Рекомендовано проводить соответствующие лабораторные анализы, включающие определение концентрации креатинина в сыворотке крови, концентрации молочной кислоты в крови и активности печеночных ферментов.

После окончания противовирусной терапии возможно обострение гепатита. В основном дополнительное лечение не требуется, однако следует учитывать риск развития тяжелых обострений, вплоть до летального исхода. Причинно-следственная связь с отменой энтекавира не установлена.

При компенсированном заболевании печени может увеличиваться активность АЛТ. При декомпенсированном – высок риск обострения гепатита.

У пациентов необходимо регулярно контролировать печеночную функцию минимум в течение 6 месяцев после отмены противовирусной терапии. Если потребуется, лечение следует возобновить.

У пациентов после трансплантации печени эффективность и безопасность энтекавира не установлены. Таким больным требуется обеспечить тщательный контроль функции почек до назначения Энтекавира и во время его приема. Особенно важен такой мониторинг в случае одновременного применения иммунодепрессантов (например, такролимуса или циклоспорина), которые способны влиять на почечную функцию.

У пациентов с наличием мутаций резистентности у вируса гепатита B к ламивудину повышен риск развития устойчивости к энтекавиру. По этой причине при ламивудин-резистентности следует часто проводить мониторинг вирусной нагрузки, при необходимости – соответствующее обследование, чтобы выявить мутации устойчивости. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели применения Энтекавира возможно изменение терапевтической схемы.

Больным с известной резистентностью к ламивудину в начале терапии более предпочтительным считается назначение энтекавира в комбинации с другим противовирусным препаратом, к которому перекрестной резистентности нет.

Отсутствует информация об эффективности использования препарата у этой категории пациентов.

У пациентов с сочетанной ВИЧ инфекцией, если они не получают антиретровирусную терапию, повышен риск формирования устойчивых штаммов ВИЧ.

Эффективность энтекавира не была изучена. Не рекомендуется применять данный противовирусный препарат в подобных случаях.

Специальные исследования по поводу влияния энтекавира на психомоторные и физические способности человека не проводились.

Применение при беременности и лактации

Контролируемые исследования по применению энтекавира у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали наличие у препарата токсического эффекта в отношении репродуктивной функции в случае применения высоких доз. Во время беременности Энтекавир может применяться только при несомненной пользе по отношению к рискам.

Нет клинических данных о проникновении вещества в грудное молоко, в ходе исследований отмечена экскреция. В связи с этим не следует кормить грудью в период терапии, в том числе во избежание постнатальной передачи HBV.

Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применять надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Энтекавир не используется для лечения пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности требуется уменьшение дозы Энтекавира в зависимости от клиренса креатинина. Лечение проводят под контролем вирусологического ответа.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности дозу препарата не корректируют.

Применение в пожилом возрасте

Нет необходимости корректировать дозу Энтекавира пациентам пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие

Не выявлены значимые лекарственные взаимодействия при одновременном применении адефовира, ламивудина, тенофовира с Энтекавиром.

При сочетанном применении с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира в сыворотке или этих лекарственных средств.

Реакции взаимодействия энтекавира с прочими препаратами, которые влияют на почечную функцию или выводятся почками, не изучены. Поэтому пациент должен находиться под тщательным врачебным контролем при применении подобных комбинаций.

Аналоги

Аналогами Энтекавира являются Бараклюд, Элгравир, Энтекавир Сандоз и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С в недоступном для детей месте, защищенном от света.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Энтекавире

Отзывы об Энтекавире положительные: пациенты отмечают высокую эффективность противовирусного средства при гепатите B и его хорошую переносимость. В некоторых сообщениях указывается на развитие побочных эффектов.

Цена на Энтекавир в аптеках

На данный момент цена Энтекавира неизвестна.

Примерная стоимость его популярного аналога Бараклюда за 30 таблеток в упаковке составляет: таблетки 0,5 мг – 7066 руб., таблетки 1 мг – 10 069 руб.

Противовирусные препараты в лечении хронического гепатита В
Обзор 41-го Ежегодного заседания Европейской ассоциации по изучению печени (Вена, Австрия, 2006)

ряда исследований этих препаратов у больных хроническим гепатитом В, а также предварительные данные относительно новых лекарственных средств, находящихся в стадии разработки.

к более высоким темпам улучшения гистологической картины, снижения сывороточной ДНК HBV и нормализации АЛТ. Хотя энтекавир оказался более мощным препаратом, прежде всего с точки зрения воздействия на ДНК HBV [9, 10, 14, 15], не было выявлено существенной разницы в снижении HBeAg (22 против 20%) либо сероконверсии (21 против 18%) между энтекавиром и ламивудином через год терапии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В [14]. В этих исследованиях принимали участие пациенты, ранее не получавшие терапию аналогами нуклеозида. Важным является тот факт, что на фоне лечения энтекавиром на протяжении 48 нед наблюдения не было выявлено ни одного случая резистентности.
В других работах, представленных на заседании EASL, сообщалось об эффективности энтекавира и отсутствии резистентности к нему после 96 нед терапии 16. Предполагается, что отсутствие резистентности к энтекавиру связано с быстрым и устойчивым подавлением вирусной репликации на фоне высоких внутриклеточных концентраций препарата. Для ее формирования потребуются многократные мутации вируса.

Пегинтерферон α-2a
G. Cooksley и соавт. [19] сообщают о результатах исследования, включившего 207 HBeAg-позитивных и 143 HBeAg-негативных пациентов, которые получали пегинтерферон α-2a в дозе 180 мкг еженедельно в течение 48 нед. Биопсию печени проводили перед лечением и на 24-й неделе после завершения терапии. Среди HBeAg-позитивных больных у 33% уменьшилась выраженность фиброза (≥1 пункт фиброзной шкалы), у 33% – не наблюдалось улучшения. Показатели улучшения или стабилизации гистологической картины были значительно выше у пациентов с устойчивым серологическим или вирусологическим ответом на 72-й неделе.

Препараты, находящиеся в разработке: телбивудин (telbivudine)
Ряд препаратов, перспективных для лечения больных хроническим гепатитом В, в частности телбивудин (telbivudine), тенофовир (tenofovir), эмтрицитабин (emtricitabine), клевудин (clevudine), прадефовир (pradefovir) и валторцитабин (valtorcitabine), в настоящее время проходят клинические испытания. Телбивудин (завершается 3-я фаза его испытаний), возможно, в ближайшее время будет одобрен к применению, поэтому на заседании EASL этому препарату уделялось много внимания. Тенофовир, эмтрицитабин также находятся в 3-й фазе клинических испытаний, все остальные препараты – во 2-й фазе.
Результаты первого года больших двухлетних испытаний 3-й фазы (известных как исследование GLOBE) препарата телбивудин в сравнении с ламивудином при хроническом гепатите В были представлены в докладах на заседании EASL [20, 21].
В описываемом трайле 1367 пациентов были разделены на две группы. Больные первой группы получали телбивудин в дозе 600 мг ежедневно, второй – ламивудин по 100 мг ежедневно на протяжении 2 лет [20]. К концу первого года терапии у всех пациентов значительно снизились абсолютные уровни ДНК HBV (в группе телбивудина наблюдалась более выраженная динамика снижения). Кроме того, среди больных, получавших телбивудин, чаще наблюдались случаи полного исчезновения ДНК HBV из сыворотки крови, чем в группе ламивудина (60 против 40% среди HBeAg-позитивных и 88 против 71% среди HBeAg-негативных пациентов соответственно). Спустя год после начала терапии резистентность к телбивудину наблюдалась у 3% HBeAg-позитивных и 2% HBeAg-негативных больных против 8 и 7% пациентов из группы ламивудина соответственно. Анализ данных исследования GLOBE подтверждает, что максимально раннее подавление HBV является определяющим фактором для достижения оптимального клинического эффекта [20].

Таким образом, хронический гепатит В – не только предотвратимое, но и поддающееся терапии заболевание. В настоящее время в распоряжении врачей имеются эффективные средства для его успешного лечения. Согласно заключению экспертов EASL (2006), приоритетным является использование адефовира, энтекавира и пегинтерферона α-2a, которые демонстрируют хорошую эффективность и высокий уровень безопасности при длительном применении. Достижение основной терапевтической цели – предотвращение развития цирроза печени

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва

В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.

Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (> 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.

Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка

М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA ( Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.