Энтекавир противовирусные препараты для лечения гепатита в

Энтекавир: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Entecavir

Код ATX: J05AF10

Действующее вещество: энтекавир (Entecavir)

Производитель: Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО (Россия)

Актуализация описания и фото: 28.11.2018

Цены в аптеках: от 3159 руб.

Энтекавир – противовирусное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки: круглой формы, двояковыпуклые, белого/почти белого (по 0,5 мг) или розового (1 мг) цвета; на поперечном разрезе видно ядро почти белого/белого цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 3 упаковки и инструкция по применению Энтекавира).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: энтекавира моногидрат – 0,5 или 1 мг (в перерасчете на энтекавир);
• вспомогательные компоненты: кросповидон тип B, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат;
• состав пленочной оболочки: таблетки по 0,5 мг – макрогол, тальк, поливиниловый спирт, титана диоксид; таблетки по 1 мг – макрогол, тальк, поливиниловый спирт, титана диоксид, краситель железа оксид красный (Е 172), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид черный (Е 172).

Фармакологические свойства

Действующим веществом препарата является энтекавир – аналог нуклеозида гуанозина, обладающий выраженным и селективным действием в отношении HBV-полимеразы (полимеразы вируса гепатита B). Вещество подвергается процессу фосфорилирования, вследствие чего образуется активный трифосфат (ТФ) с внутриклеточным периодом полувыведения (Т_1/2) 12 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточной концентрацией энтекавира, при этом после достижения начального уровня плато накопление препарата не происходит.

Путем конкуренции с естественным субстратом (деоксигуанозином-ТФ) энтекавир-ТФ подавляет все три функциональные активности вирусной полимеразы: 1 – прайминг HBV-полимеразы, 2 – обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной информационной рибонуклеиновой кислоты (иРНК), 3 – синтез позитивной нити ДНК HBV.

Энтекавир-ТФ слабо ингибирует клеточную ДНК полимераз α-, β-, δ- с константой ингибирования Ki 18–40 мкМ. При высоких концентрациях вещества не были отмечены какие-либо побочные реакции в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Противовирусная активность энтекавира в отношении синтеза ДНК HBV оценивалась на трансфицированных диким типом HBV клетках HepG2. Концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов (ЕС₅₀), составляла 0,004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира в отношении ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составляла 0,026 мкМ (0,010–0,059 мкМ).

На панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 анализ противовирусной активности энтекавира показал диапазон ЕС₅₀ от 0,026 до >10 мкМ.

В исследованиях комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ламивудином, абакавиром, зидовудином, ставудином или диданозином и НИОТ тенофовиром, проведенных на клеточных культурах, не был выявлен антагонистический эффект относительно противовирусной активности препарата к НBV.

При исследовании противовирусного действия энтекавира в отношении ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

По сравнению с диким типом HBV, у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе чувствительность к энтекавиру меньше в 8 раз. Ответственные за резистентность к энтекавиру мутации rtT 184, rtS202 и rtM250 не оказывают существенного влияния на чувствительность к нему при условии отсутствия мутаций, которые обуславливают устойчивость к ламивудину.

У здоровых добровольцев после приема внутрь препарат абсорбируется быстро. Максимальной плазменной концентрации (Cmax) достигает в течение 0,5–1,5 ч.

Оцениваемый объем распределения энтекавира в исследованиях превышал общий объем воды в организме. Эти данные свидетельствуют о хорошем проникновении вещества в ткани. In vitro связь с белками плазмы крови составляет порядка 13%.

Энтекавир не является индуктором, ингибитором или субстратом ферментов системы CYP450. При введении меченного 14 С-энтекавира ацетилированные и окисленные метаболиты не определяются, метаболиты фазы II (сульфаты и глюкурониды) определяются в небольшом количестве.

После момента достижения Cmax плазменный уровень энтекавира снижается биэкспоненциально, Т_1/2 при этом составляет 128–149 ч.

При однократном приеме препарата 1 раз в сутки отмечается кумуляция энтекавира (увеличение концентрации в 2 раза), эффективный Т_1/2 в таком случае достигает 24 ч.

Выводится вещество в основном почками. В равновесном состоянии в моче определяется 62–73% неизмененного энтекавира. Почечный клиренс не зависит от дозы, колеблется в диапазоне 360–471 мл/мин, что свидетельствует о канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации препарата.

Показания к применению

Энтекавир используют для лечения хронического гепатита B у взрослых при наличии следующих сопутствующих факторов:

• декомпенсированное поражение печени;
• компенсированное поражение печени и наличие вирусной репликации, гистологических признаков воспалительного процесса в печени, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACТ)] и/или фиброза.

Противопоказания

• наследственная непереносимость лактозы, недостаток лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью Энтекавир назначают при нарушении почечной функции.

Энтекавир, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Энтекавир следует принимать внутрь, натощак (интервал между приемами препарата и пищи должен составлять не менее 2 часов).

При компенсированном поражении печени доза Энтекавира составляет 0,5 мг 1 раз в сутки.

В случае наличия резистентности к ламивудину (т. е. при анамнестических данных о виремии вирусом гепатита B, сохраняющейся при применении ламивудина, а также при подтвержденной устойчивости к ламивудину) рекомендуемая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки.

При некомпенсированном поражении печени назначают по 1 мг 1 раз в сутки.

При сниженном клиренсе креатинина (КК) уменьшается клиренс энтекавира, в связи с чем требуется коррекция дозы препарата, в том числе при проведении гемодиализа и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Рекомендуемые режимы дозирования в зависимости от клиренса креатинина для пациентов, которые не получали ранее нуклеозидные препараты, а также для резистентных к ламивудину или больных с декомпенсированным поражением печени:

• КК ≥ 50 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в сутки; 1 мг 1 раз в сутки;
• КК 30–49 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в 2 суток; 1 мг 1 раз в 2 суток;
• КК 10–29 мл/мин: 0,5 мг 1 раз в 3 суток; 1 мг 1 раз в 3 суток;
• гемодиализ* или амбулаторный перитонеальный диализ: 0,5 мг раз в 5–7 суток; 1 мг раз в 5–7 суток.

* Энтекавир принимают после сеанса гемодиализа.

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: редко (от ≥ 1/10000 до 3 , концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, снижение концентрации бикарбоната в крови; редко – почечная недостаточность.

При продолжительной терапии (до 96 недель) не были отмечены изменения в профиле безопасности энтекавира.

Передозировка

О случаях передозировки имеются единичные сообщения. У здоровых добровольцев, которые получали дозы до 40 мг однократно или до 20 мг/сутки в течение 14 дней, непредвиденные побочные явления зарегистрированы не были.

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение состояния пациента, при необходимости – проведение стандартной поддерживающей терапии.

Особые указания

Врач должен предупреждать пациентов, что прием Энтекавира не уменьшает риск передачи гепатита B, поэтому следует предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Каждая таблетка Энтекавир по 0,5 мг содержит 69,97 мг лактозы моногидрата, по 1 мг – 139,94 мг.

Аналоги нуклеозидов могут вызывать ассоциированный с стеатозом и выраженной гепатомегалией лактоацидоз, иногда приводящий к смерти пациента. При лечении препаратом следует учитывать этот риск. Симптомы, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза: мышечная слабость, общая усталость, учащенное дыхание, одышка, внезапное снижение массы тела, боль в брюшной полости, тошнота, рвота. В тяжелых случаях возможно сопутствующее повышение уровня сывороточного лактата, развитие панкреатита, печеночной недостаточности/стеатоза печени, почечной недостаточности. Дополнительные факторы риска: гепатомегалия, длительное применение нуклеозидных аналогов, ожирение, женский пол.

Терапию препаратом следует срочно прекратить в случае быстрого нарастания уровня аминотрансфераз, развития прогрессирующей гепатомегалии, появления симптомов лактоацидоза, описанных выше.

При проведении дифференциальной диагностики повышения уровня аминотрансфераз в ответ на терапию энтекавиром или вследствие потенциального развития лактоацидоза врач должен убедиться, что при увеличении АЛТ отмечается улучшение других лабораторных показателей активности хронического вирусного гепатита B.

Учитывая представленную выше информацию, Энтекавир с осторожностью должен назначаться при гепатите, гепатомегалии и других известных факторах риска развития заболеваний печени. В период лечения требуется более тщательный контроль состояния пациента.

При декомпенсированном поражении печени (класс C по классификации Чайлда – Пью) имеется высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, вне зависимости от того, применяется ли энтекавир или нет. У таких пациентов, вместе с тем, отмечен риск развития лактоацидоза и гепаторенального синдрома.

В связи с чем требуется тщательный контроль состояния пациента на предмет появления клинических признаков нарушения почечной функции и развития лактоацидоза. Рекомендовано проводить соответствующие лабораторные анализы, включающие определение концентрации креатинина в сыворотке крови, концентрации молочной кислоты в крови и активности печеночных ферментов.

После окончания противовирусной терапии возможно обострение гепатита. В основном дополнительное лечение не требуется, однако следует учитывать риск развития тяжелых обострений, вплоть до летального исхода. Причинно-следственная связь с отменой энтекавира не установлена.

При компенсированном заболевании печени может увеличиваться активность АЛТ. При декомпенсированном – высок риск обострения гепатита.

У пациентов необходимо регулярно контролировать печеночную функцию минимум в течение 6 месяцев после отмены противовирусной терапии. Если потребуется, лечение следует возобновить.

У пациентов после трансплантации печени эффективность и безопасность энтекавира не установлены. Таким больным требуется обеспечить тщательный контроль функции почек до назначения Энтекавира и во время его приема. Особенно важен такой мониторинг в случае одновременного применения иммунодепрессантов (например, такролимуса или циклоспорина), которые способны влиять на почечную функцию.

У пациентов с наличием мутаций резистентности у вируса гепатита B к ламивудину повышен риск развития устойчивости к энтекавиру. По этой причине при ламивудин-резистентности следует часто проводить мониторинг вирусной нагрузки, при необходимости – соответствующее обследование, чтобы выявить мутации устойчивости. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели применения Энтекавира возможно изменение терапевтической схемы.

Больным с известной резистентностью к ламивудину в начале терапии более предпочтительным считается назначение энтекавира в комбинации с другим противовирусным препаратом, к которому перекрестной резистентности нет.

Отсутствует информация об эффективности использования препарата у этой категории пациентов.

У пациентов с сочетанной ВИЧ инфекцией, если они не получают антиретровирусную терапию, повышен риск формирования устойчивых штаммов ВИЧ.

Эффективность энтекавира не была изучена. Не рекомендуется применять данный противовирусный препарат в подобных случаях.

Специальные исследования по поводу влияния энтекавира на психомоторные и физические способности человека не проводились.

Применение при беременности и лактации

Контролируемые исследования по применению энтекавира у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали наличие у препарата токсического эффекта в отношении репродуктивной функции в случае применения высоких доз. Во время беременности Энтекавир может применяться только при несомненной пользе по отношению к рискам.

Нет клинических данных о проникновении вещества в грудное молоко, в ходе исследований отмечена экскреция. В связи с этим не следует кормить грудью в период терапии, в том числе во избежание постнатальной передачи HBV.

Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применять надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Энтекавир не используется для лечения пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности требуется уменьшение дозы Энтекавира в зависимости от клиренса креатинина. Лечение проводят под контролем вирусологического ответа.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности дозу препарата не корректируют.

Применение в пожилом возрасте

Нет необходимости корректировать дозу Энтекавира пациентам пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие

Не выявлены значимые лекарственные взаимодействия при одновременном применении адефовира, ламивудина, тенофовира с Энтекавиром.

При сочетанном применении с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира в сыворотке или этих лекарственных средств.

Реакции взаимодействия энтекавира с прочими препаратами, которые влияют на почечную функцию или выводятся почками, не изучены. Поэтому пациент должен находиться под тщательным врачебным контролем при применении подобных комбинаций.

Аналоги

Аналогами Энтекавира являются Бараклюд, Элгравир, Энтекавир Сандоз и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С в недоступном для детей месте, защищенном от света.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Энтекавире

Отзывы об Энтекавире положительные: пациенты отмечают высокую эффективность противовирусного средства при гепатите B и его хорошую переносимость. В некоторых сообщениях указывается на развитие побочных эффектов.

Цена на Энтекавир в аптеках

На данный момент цена Энтекавира неизвестна.

Примерная стоимость его популярного аналога Бараклюда за 30 таблеток в упаковке составляет: таблетки 0,5 мг – 7066 руб., таблетки 1 мг – 10 069 руб.

Межрегиональная общественная организация
содействия пациентам с вирусными гепатитами

Горячая линия правовой помощи

По будням с 13:00-17:00 мск.

Записаться к врачу
в Московской области

Горячая линия для онкобольных

Горячая линия Росздравнадзора

Горячая линия Роспотребнадзора

В зависимости от механизма действия препараты для лечения хронического гепатита В можно разделить на 2 группы, в каждой из которых препараты имеют общие черты: условия назначения, длительность лечения, побочные эффекты. К первой группе относятся а налоги нуклеозидов (в скобках указаны названия этих препаратов в нашей стране): Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво). Ко второй – п репараты интерферона-альфа: ПегИнтрон, Пегасис, Интрон А, Альфаферон, Роферон, Реаферон и др. Сегодня в мире для лечения хронического гепатита В применяются также относящиеся к группе аналогов нуклеозидов адефовир и тенофовир, не зарегистрированные в нашей стране.

Ламивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Его роль – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Ламивудин был первым лекарственным препаратом этой группы, который начали использовать для лечения хронического гепатита В. Со временем появились более новые препараты, которые оказались эффективнее и надежнее (об этом чуть ниже). Однако ламивудин используется для лечения и по сей день.

Ламивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. В связи с появлением новых аналогов нуклеозидов начинать лечение с ламивудина не рекомендуется в связи с высокой частотой развития устойчивости к препарату. Это связано с формированием мутаций вируса, о чем написано чуть ниже.

Ламивудин назначается в таблетках, дозировка – 100 мг/сут. У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение ламивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Эффективное лечение ламивудином – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Длительность лечения во многом зависит от того, какие результаты будут получены на промежуточных этапах этого периода. В любом случае, это всегда довольно длительный процесс, он исчисляется годами. После года лечения ламивудином у 66-74% пациентов уровень АЛТ становится нормальным, у 39-72% не определяется ДНК ВГВ. Разброс в цифрах связан с наличием или отсутствием HBeAg: у тех, у кого он не определялся изначально, ДНК ВГВ исчезает, а АЛТ нормализуется чаще. Также если HBeAg был изначально, через год лечения он исчезает у 22%, к нему формируются антитела. Так выглядит статистика после года терапии. Значит, многим пациентам нужно лечиться дольше, чтобы достичь результата.

Лечение ламивудином обычно переносится хорошо. Могут быть недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, но они встречаются довольно редко.

При использовании препаратов из группы аналогов нуклеозидов у вируса могут формироваться мутации. Мутации – это изменения в ДНК вируса. Они происходят как самостоятельно, при естественном течении инфекции, так и при лечении. То есть они могут быть спровоцированы лечением. Сегодня в некоторых крупных лабораториях определяют такие мутации. Если они образуются, эффективность лечения снижается, вирус становится устойчив к действию препарата. Это видно по анализам: ДНК ВГВ не исчезает или даже нарастает, а уровень АЛТ может оставаться повышенным.

При использовании ламивудина мутации вируса образуются часто. Причем, чем дольше лечение, тем больше вероятность их возникновения. Наступает устойчивость к лечению, оно теряет свою эффективность. Через год терапии ламивудином мутации формируются у 24%, через 2 года – у 38%, через 3 – у 49%, через 4 – у 67%, через 5 – у 70%. Таким образом, возникает противоречие: с одной стороны, может потребоваться большой срок лечения, чтобы достичь результата, но чем дольше лечение, тем больше вероятность, что эффективность его существенно снизится из-за образования мутаций. Если устойчивость к лечению все же сформировалась, требуется менять схему лечения.

Такой недостаток ламивудина был выявлен не сразу, так как требовались годы, чтобы изучить его. Теперь, когда он известен, ламивудин применяют все реже. Почему же все-таки его назначают до сих пор? Главная причина в стоимости. Другие препараты для лечения хронического гепатита В стоят дороже. И если лечение очень необходимо, то все же предпочтительнее лечить ламивудином, чем не лечить вовсе, однако при этом следует часто контролировать уровень ДНК ВГВ.

Энтекавир – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип его действия аналогичен ламивудину – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Энтекавир применяется для лечения хронического гепатита В в США с 2005г, в Европе с 2006 г, а в России – с 2007г.

Энтекавир назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Энтекавир может назначаться на любой стадии заболевания, в том числе, если уже сформировался цирроз печени. Это связано с тем, что для энтекавира характерно как мощное противовирусное действие, так и крайне малая частота развития устойчивости к нему.

Энтекавир назначается в таблетках, дозировка – по 0.5 и 1 мг/сут. 1 мг/сут применяется тогда, когда после приема других препаратов (обычно ламивудина) к ним уже сформировалась устойчивость.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение энтекавира из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Также как в случае с ламивудином, эффективное лечение энтекавиром – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени. Причем в идеальном случае такой результат должен сохраняться не только во время лечения, но и после его прекращения.

Энтекавир сохраняет свою эффективность на протяжении всего периода терапии и позволяет поддерживать неопределяемый уровень вируса у 95% пациентов в течение 5 лет лечения.

Длительная терапия энтекавиром не только удерживает размножение вируса, она также влияет на изменения в ткани печени. Установлено, что на фоне продолжающегося лечения энтекавиром наблюдается обратное развитие фиброза печени, т.е. мы не только останавливаем прогрессирование заболевания, но и восстанавливаем структуру печени.

Могут быть недомогание, головная боль, головокружение, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Однако обычно лечение энтекавиром переносится хорошо.

При использовании энтекавира могут возникать мутации в структуре вируса. Энтекавир исследуют уже не менее 7 лет. За этот срок его непрерывного применения лишь у 1.2% пациентов образуется устойчивость к лечению, связанная с мутациями.

Телбивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип механизма его действия схож с таковым у ламивудина и энтекавира – нарушение жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться.

Телбивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Препарат характеризуется большей противовирусной активностью и меньшим риском развития устойчивости, чем ламивудин. Однако устойчивость к нему развивается сравнительно часто. Поэтому при его применении следует тщательно контролировать уровень вирусной нагрузки (ДНК ВГВ).

Телбивудин назначается в таблетках, дозировка – 600 мг/сут.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение телбивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Лечение длится всегда довольно долго, исчисляется месяцами и даже годами. Многое зависит от результатов анализов в ходе терапии. После 1 года лечения телбивудином до 77% пациентов имеют нормальный уровень АЛТ, у 60-88% не определяется ДНК ВГВ. Соответственно, некоторым может понадобиться больший срок для достижения результата.

Они схожи с таковыми для ламивудина и энтекавира. То есть редко бывает недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Кроме того, при применении телбивудина редко возможно развитие миопатии и миалгии (поражение скелетных мышц). Обычно препарат переносится хорошо.

Телбивудин изучен меньше, чем ламивудин и энтекавир. Известно, что после 1 года лечения у 4% образуется устойчивость из-за мутаций вируса, а через 2 года – у 22%. То есть, подобно ламивудину, при длительном приеме телбивудина вероятность, что лечение станет неэффективным, довольно велика. Это обстоятельство ограничивает спектр применения телбивудина.

На сегодняшний день в мире существует несколько других препаратов из данной группы, которые не зарегистрированы в РФ для лечения гепатита В. К ним относятся адефовир, тенофовир, эмтрицитабин. Механизм их действия, условия назначения схожи с таковыми для ламивудина, телбивудина и энтекавира.

Препараты интерферона относятся к другой группе с принципиально иным механизмом действия. А значит, условия их назначения, длительность лечения и побочные эффекты существенно отличаются от тех, что характерны для аналогов нуклеозидов.

Вводить эти препараты 1 раз в неделю позволяет их особая химическая структура: помимо основного действующего вещества – интерферона – они содержат инертные молекулы полиэтиленгликоля, которые позволяют интерферону медленно высвобождаться и обеспечивают его постоянную концентрацию в организме в течение недели. На сегодняшний день пегилированные формы являются наиболее предпочтительным вариантом интерферона для лечения гепатита В.

Интерферон вырабатывается клетками для борьбы с вирусной инфекцией. Он воздействует на размножение вируса, участвует в иммунных реакциях организма. Препараты интерферона используются для лечения хронических вирусных гепатитов (В, С, D) и некоторых злокачественных опухолей.

Препараты интерферона назначаются, если при обследовании выявлены изменения, показанные в табл. 2. Повторим эти условия:

• ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл,
• АЛТ выше нормы,
• фиброз 2 стадии и более,
• активность воспаления 2 степени и более.

Эффективность лечения препаратами интерферона зависит от активности иммунной системы пациента, от уровня размножения вируса, от уровня АЛТ, генотипа вируса, возраста пациента.

Назначение этих препаратов предпочтительнее при следующих условиях:

• генотип А вируса
• наличие HBeAg
• высокий уровень АЛТ
• низкий уровень ДНК ВГВ
• отсутствие цирроза
• молодой возраст пациента

Применение препаратов интерферона имеет ряд ограничений: он не применяется при признаках нарушения функции печени, то есть при декомпенсированном циррозе. Кроме того, имеет значение наличие других заболеваний у пациента, например, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, психические заболевания, тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, почек. В таких случаях эти препараты противопоказаны.

Беременным и кормящим женщинам также эти препараты назначать нельзя.

Назначение препаратов интерферона может привести к достижению вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Длительность лечения препаратами интерферона во многом зависит от индивидуальных особенностей, однако чаще всего это 48 недель.

Нет. Интерферон имеет совсем другой механизм действия по сравнению с аналогами нуклеозидов, поэтому мутации вируса не происходят при его применении.

Побочные эффекты очень разнообразны, иногда у некоторых пациентов они выражены настолько, что не позволяют применять эти препараты. С этим вопросом также связаны ограничения в назначении интерферона, например, при наличии аутоиммунных и психических заболеваний.

Важно, что бывают реакции в месте введения препарата: покраснение кожи, боль. Особенно это актуально, когда введение ежедневное.

Могут наблюдаться изменения со стороны психики: бессонница, депрессивные состояния, редко возникают суицидальные мысли. В ряде случаев эти симптомы можно устранить, назначив препараты, применяемые психотерапевтами. В период лечения требуется сдавать анализы крови, так как возникают изменения, связанные, например, с количеством клеток крови. Чаще снижается уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

При приеме препаратов интерферона могут возникнуть вирусные и бактериальные инфекции, активироваться хронические заболевания. Поэтому перед лечением нужно тщательное обследование, сбор анамнеза.

Таким образом, для лечения хронического гепатита В существует несколько препаратов. Выбор препарата зависит от многих причин. Необходимо помнить, что у каждой группы лекарств – аналогов нуклеозидов и препаратов интерферона – есть свои преимущества и недостатки. Это отражено в табл. 4.

• преимущества: ограничен срок лечения, не возникает устойчивость к лечению;
• недостатки: умеренный антивирусный эффект, плохая переносимость препарата, подкожные инъекции.

• преимущества: высокая противовирусная активность, хорошая переносимость, применяется в таблетках, могут применяться на любой стадии заболевания;
• недостатки: неопределенный срок приема, риск развития устойчивости к препарату.

Еще раз повторим: успешность лечения – это достижение вирусологического и биохимического ответов. То есть попытка максимально снизить активность вируса, воспаление в печени. Причем этот результат должен сохраняться и после прекращения лечения, что не всегда возможно.

После отмены терапии часто вирус возобновляет свою активность, заболевание продолжает прогрессировать. В связи с этим большинству пациентов требуется долгосрочный прием препаратов. Если же лечение было эффективным (достигнут устойчивый вирусологический ответ), нужно помнить, что необходимость в регулярном обследовании остается. Важен контроль биохимических и вирусологических показателей.

Иногда бывает так, что во время лечения не удается достигнуть ответа. В таких случаях причиной может быть нарушение схемы лечения, развитие устойчивости к препарату, неправильно подобранный препарат. Это требует индивидуального подхода, длительной терапии, попытки использования разных препаратов.

М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA ( Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.