Эпштейн барр вирусная инфекция современные подходы к лечению

Хронический тонзиллит относится к наиболее распространенным заболеваниям верхних дыхательных путей в различных возрастных группах. Причиной хронического тонзиллита чаще бывает вирусная инфекция, которая в дальнейшем сменяется бактериальной [2]. Согласно современным данным, хронический тонзиллит – полиэтиологическое заболевание, в генезе которого играют роль многочисленные факторы, однако причиной обострения воспалительного процесса в глотке чаще является воздействие микроорганизмов. Основными возбудителями является: Streptococcusα-haemolyticus, β- haemolyticus, γ- haemolyticus, Staphylococcusaureus, CNSStaphylococcus, Neisseriaspp., Haemophilusspp, Corynebacteriumspp, грибы рода Candida [3].

В настоящее время много исследований посвящено вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) в развитии различных воспалительных заболеваний, в том числе и хронического тонзиллита.

ВЭБ обнаруживается у 90–92 % населения земного шара [1]. Важной особенность ВЭБ является избирательное инфицирование В-лимфоцитов через специфический рецептор CD21. Долгое время В-лимфоциты считались единственной мишенью ВЭБ в организме больного. Однако позже было установлено, что инфицируются также клетки эпителия носоглотки и нейтрофилы. Возможно инфицирование Т-лимфоцитов, а также дендритных клеток, несущих на поверхности рецептор CD21 [7, 8].

Иммунные нарушения при хроническом тонзиллите носят комплексный характер, они касаются как клеточного, так и гуморального иммунитета, влекут за собой утяжеление течения, учащение осложнений заболевания.

Как для оптимизации терапии, так и для предупреждения формирования в дальнейшем индуцированного иммунодефицитного состояния для лечения хронического тонзиллита был применен препарат рекомбинантного α-интерферона: реаферон-ЕС-липинт.

Целью нашей работы явилось исследование содержания цитокинов у пациентов с хроническим тонзиллитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией, до и после проведенного иммунотропного лечения.

Материалы и методы исследования

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью компьютерных программ MicrosoftExel, Biostat с применением непараметрических методов и корреляционного анализа. Результаты представляли в виде средней арифметической (M ± m). Достоверность различия определяли при p Примечание. Статистическая достоверность: с группой контроля – * – p˂0,05; между группами сравнения – # – p˂0,05.

Следовательно, у пациентов с хроническим тонзиллитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией, получавших иммуномодулирующее лечение, в разгар заболевания значительно повышен уровень IL-1β, IL-17, IL-10. При угасании клинических симптомов существенно возрастал уровень IL-10 и IL-4 по сравнению со второй группой, однако достоверно снижался уровень IL-17.

Установлено повышение провоспалительного цитокина IL-1β в слюне пациентов с хроническим тонзиллитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией, получавших стандартное лечение (табл. 2) в первые и 7 сутки исследования с последующим достоверным снижением в период реконвалесценции. IL-17 остается высоким на всем протяжении этапа мониторинга. Уровень противовоспалительного цитокина IL-10 повышался в первые сутки исследования с последующим снижением до нормальных величин с 7 по 28 сутки (p Примечание: статистическая достоверность: с группой контроля – * – p˂0,05; между группами сравнения – # – p˂0,05.

При сравнении локального цитокинового статуса двух исследуемых групп были выявлены следующие различия: уровень IL-10 сохранялся высоким с 1 по 7 дни исследования у пациентов, получавших реаферон-ЕС-липинт. Уровень IL-4 значительно повышался в разгар заболевания у данных пациентов. Показатели IL-17 достоверно снижались в период реконвалесценции.

Выявлены особенности локального иммунитета при хроническом тонзиллите, ассоциированном с ВЭБ-инфекцией, получавших реаферон-ЕС-липинт. ВЭБ-инфекция характеризуется высоким уровнем ИЛ-10 в период стихания клинических симптомов, увеличением ИЛ-4 на 7 сутки исследования и значительным снижением ИЛ-17 в период реконвалесценции. Регистрировались признаки активности Th2-клеток (повышение уровня ИЛ-4) с периода угасания клинических симптомов.

Сочетанное применение стандартной схемы лечения и реаферон-ЕС-липинта способствовало более существенной положительной динамике показателей цитокинового статуса. В период угасания клинических симптомов у них зафиксирована более высокая продукция противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4).

Применение иммуномодулятора при хроническом тонзиллите, ассоциированном с ВЭБ-инфекцией, обеспечило снижение ИЛ-17 в период реконвалесценции.

Результаты исследования применения препарата реаферон-ЕС-липинт в амбулаторной практике подтвердили целесообразность его использования и эффективность препарата в комплексном лечении хронического тонзиллита, ассоциированного с ВЭБ-инфекцией, что подтверждается полученными клинико-лабораторными данными, в том числе данными цитокинового исследования.

Как показало данное исследование, препарат реаферон-ЕС-липинт хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты при применении препарата отсутствовали.

Рецензенты:

Просекова Е.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологической химии, клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии, ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, г. Владивосток;

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ).

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной ан­аэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

1. ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
2. ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
3. аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4. 4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не инги­би­рую­щие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфо­пролиферации у иммунокомпромети­рованных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

В качестве индуктора интерферона при тяжелом течении ЭБВИ рекомендуется использовать Циклоферон по 250 мг (12,5% 2,0 мл) в/м, 1 раз в сутки, № 10 (первые двое суток ежедневно, затем через день) или по схеме: 250 мг/сут, в/м на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й, 23-й, 26-й и 29-й день в сочетании с этиотропной терапией. Перорально Циклоферон назначается по 0,6 г/сут, курсовая доза (6–12 г, т. е. 20–40 таблеток).

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

Литература

Эпштейна-Барр вирусная инфекция: механизмы формирования персистенции и влияние на здоровье человека

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) принадлежит кс емействуHerpesviridae (герпесвирусы), подсемейства гамма-герпесвирусов и рода лимфокриптовирусов. В процессе репликации ДНК вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков. В настоящее время выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции (ЕА – ранний антиген, ЕВNА-1 — ядерный антиген, VCA — капсидный антиген, LMP — латентный мембранный белок). [1,3,7]Основными клетками-мишенями являются В-лимфоциты и эпителий ротоглотки. В-лимфоциты имеют на своей мембране CD21-рецептор, с которым связывается вирус. ВЭБ поражает другие иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, макрофаги), а также эпителиальные клетки протоков слюнных желез, шейки матки, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки. ВЭБ способенвызывать два типа поражения клеток — продуктивную (цитолитическую) и непродуктивную (латентную) инфекции. Возбудитель обладаетиммуносупрессивной активностью, описана его роль в возникновениинекоторых злокачественных опухолей, аутоиммунных и соматических заболеваний, синдрома хронической усталости. [1,3,8]

Источники инфекции - вирусовыделители, больные бессимптомными и манифестными (стертыми и типичными) формами. [1] Пути передачи вируса разнообразны— контактно-бытовой (особенно при поцелуях), воздушно-капельный, половой, парентеральный, вертикальный. [1,3]Заражению способствуют скученность, пользование общим бельём, посудой, бельем, передача предметов изо рта в рот,тесные бытовые контакты, а также факторы, вызывающие снижение общего и местного иммунитета. [1]Неблагоприятное влияние на заболеваемость оказывает длительное, иногда пожизненное выделение вируса. Установлено, что у 70—90% больных, перенесших первичную ЭБВИ, в течение последующих полутора лет вирус продолжают обнаруживать в слюне. У 80—90% людей с латентной формой ЭБВИ регистрируют эпизоды выделения вируса со слюной, а у каждого четвертого из них ВЭБ обнаруживают постоянно. При иммуносупрессии число вирусовыделителейвозрастает. [1,3]

Патогенез ВЭБ состоитиз репродукции в клетках-мишенях, сопровождающейся выделением зрелых вирусных частиц во внешнюю среду, персистенции возбудителя в В-лимфоцитах, иммуносупрессивном действии, ускользании от факторов иммунной защиты. [1,3] Особенность возбудителя заключается в том, что он не тормозит и не нарушает размножение В-лимфоцитов, а размножается в клетках иммунной системы, заставляя их клонировать свою, вирусную, ДНК, и стимулирует их пролиферацию. [8]

В формировании пожизненной персистенции вируса решающее значение имеет супрессия иммунного ответа по клеточному типу. [3] ВЭБ, как и большинство гепресвирусов, кодирует белки, нарушающие распознавание антигена. Существуют механизмы уклонения зараженных клеток от литического цикла ЦТЛ, в том числе ингибирование молекул главного комплекса гистосовместимости, в результате чего нарушается функция специфических цитотоксических CD8-лимфоцитов. Механизм заключается в угнетении распознавания вирусных антигенов в комплексе с HLA-антигена I класса, так какпод влиянием антигена EBNA-1снижается экспрессия HLA-антигена I класса. Продукт вирусного гена BCRF1 являетсяаналогом человеческого интерлейкина-10 (ИЛ-10), в результате чего нарушается распознавание антигенов Т-хелперами 2-го типа и регуляция синтеза иммуноглобулинов. [3,10]Вирус Эпштейна-Барр виртуозно манипулирует каскадом цитокиновых реакций. Под влияением вируса измененяетсяинтерлейкинпродуцирующая способность инфицированных клеток, синтезируется белки, гомологичныенормальным цитокинам человека. Описана способностьпродуктов вирусных генов ВЭБ вызывать изменения со стороны факторов врожденной резистентности, прежде всего, системы ИФН [3,10] Происходит не только снижение выработки ИФН-у и ИФН-а, но и уменьшение экспрессии рецепторов к ИФН-у на клеточной мембране, а также передачи сигнала от них в клетку. Нарушение функциональной активности естественных киллерных клеток, макрофагов, нейтрофилов обусловлено как прямым инфицированием этих клеток, так и развитием вторичных иммунопатологических процессов. [10] Продукт гена BCRF1 (вирусный гомолог ИЛ-10) подавляет продукцию ИЛ-1, ИЛ-2 и ИФН-у, а также дифференцировку Т-хелперов нулевого типа в Т-хелперы первого типа, отвечающие за развитие клеточного иммунного ответа. В результате нарушения формирования противовирусного иммунного ответа по клеточному типу, происходит его поляризация в сторону 2-типа, т.е. гуморального иммунного ответа. [3]Один из возможных путей формирования иммунодефицита на фоне Эпштейна-Барр вирусной инфекции заключается во влиянии на апоптоз иммунокомпетентных клеток. Поверхностный гликопротеин ВЭБ gp350 вызывает усиление экспрессии рецепторов апоптоза (Fas) на CD4+ и CD8+ — клетках и Fas — лиганда на моноцитах/макрофагов и нейтрофилах, что ведет к Fas — опосредованномуапоптозу этих клеток. [10] При этом апоптозу часто подвергаются Т-лимфоциты фенотипа CD54RO (Т-клетки памяти). Формирование вторичного ИДС обеспечивает пожизненную персистенцию возбудителя с периодической реактивацией и, может являться причиной развитиямикст-инфекции. [3] Часто присоединяются инфекции, вызванные респираторными вирусами, герпесвирусами, условно-патогенными бактериями, хламидиями, микоплазмами, грибами, что ведет к негладкому течению заболевания и может служить причиной летального исхода. [3]

Латентную форма инфекции развивается в ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитах. [1, 2, 5] При этом вируснаяДНК замкнута в виде кольца (эписомы), экспрессируется не более десяти генов.Для защитных реакций иммунной системы вирус недоступен.Следует отметить, что на этапе латентной инфекции возможна злокачественная трансформация инфицированных клеток. В онкогенезе играет роль не только сам ВЭБ, но и наследственные, географические факторы, состояние иммунной системы. ВЭБ-ассоциированные опухоли поражают лимфоидную ткань, эпителий и гладкую мускулатуру. [2,5,6] Их подразделяют на несколько видов: лимфомы — В-клеточные (эндемическая лимфомаБеркитта, диффузная лимфома, ходжкинскиелимфомы), Т-N K-клеточные; карциномы — назофарингеальная карцинома, карцинома желудка; саркомы.

Реактивация вируса может произойти на фоне вторичного ИДС на фоне латентной инфекции. [14] Среди причин, способствующих переходу из латентной в цитолитическую инфекцию, можно выделить неадекватный иммунный ответ по клеточному и гуморальному типам, нарушение функциональной активности факторов врожденной резистентности, защитных свойств апоптоза, прямое действие ВЭБ на клетки-мишени (высокая вирусная нагрузка, экспрессия генов LPM-1, EBN1-1 и др.), инфицирование лимфоцитов (CD3, CD4, CD16), угнетение апоптоза ВЭБ-инфицированных клеток, действие суперантигена вируса.[2,3,6] В результате реактивации вируса заболевание приобретает хроническое течение. [15]

Описана роль ВЭБ в патогенезе аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита), рассеянного склероза, васкулитов, гемофагоцитарного синдрома. [1,2,5] Хронический воспалительный процесс, индуцированный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии [13,14,15]. Важную роль в ее формировании играет индукция апоптоза клеток. [14,15]

Исход инфекции зависит от действия различных факторов. В большинстве случаев при нормальном функционировании иммунной системы первичная ВЭБ-инфекция заканчивается формированием противовирусного иммунитета и клиническим выздоровлением. Развивается пожизненная латентная персистенция, характеризующаяся стабильным числом инфицированных клеток в крови и устойчивым выделением вирусов в слюну. [10] Небольшое количество В-лимфоцитов (от 1 до 50 на 1 млн) инфицированы и несут в себе вирусную эписому с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов. Бессимптомную пожизненную персистенцию обеспечивает жесткий контроль экспрессии генов ВЭБ с ограничением его репликации прежде всего цитотоксическими Т-лимфоцитами. Однако в некоторых случаях после выздоровления отдельные антигены ВЭБ продолжают экспрессироваться, формируется активнаялатенция. У таких пациентов спустя годы или даже десятилетия могут развиться ВЭБ-ассоцированные пролиферативные заболевания — лимфомаБеркитта, назофарингеальная карцинома, болезнь Ходжкина. [10] Рассматривая ЭБВ как потенциально онкогенный вирус, следует учитывать, что этот возбудитель чрезвычайно распространен в популяции, а злокачественные новообразования, связанные с ним, встречаются намного реже. Для развития неопластического процесса вследствие воздействия ЭБВ, как указывает ряд исследователей, необходимо влияние на организм дополнительных факторов. Важным показателем, определяющим вероятность возникновения злокачественного процесса, является состояние клеточного звена иммунной системы. Например, связанные с ЭБВ лимфогранулематоз и посттрансплантационныйлимфопролиферативный синдром встречаются только у иммунокомпрометированных пациентов с дефицитом клеточного звена иммунной системы. [5] Показано, что присутствие отдельных аллелей HLA класса I (HLA-A*01) коррелирует с частотой и тяжестью инфекционного мононуклеоза. Эти же аллели HLA являются факторами риска для развития EBV-ассоциированной лимфомыХоджкина. [10]

Выделяют следующие клинические формы инфекции с учетом сроков от момента инфицирования. [4]

I. 0—6 месяцев после инфицирования:

Типичная форма — острый инфекционный мононуклеоз (первичный);

Атипичная форма — ОРЗ, стертая, бессимптомная, генерализованная;

II. Более 6 месяцев после инфицирования:

Типичная форма — хронический инфекционный моно-нуклеоз (первичный, вторичный), острый инфекционный мононуклеоз (вторичный);

Атипичная форма — хроническая стертая, бессимптомная формы, активная ЭБВИ с тяжелой полиорганной патологией, гемофагоцитарный синдром и др.;

III. Отдаленный период:

В практике чаще встречаются клинически манифестные формы первичной ЭБВИ в виде острой, как правило, неверифицированной респираторной инфекции (более 40% случаев) или инфекционного мононуклеоза (около 18% всех инфекционных заболеваний). В 15–25% случаев после первичного инфицирования ВЭБ, протекавшего в форме инфекционного мононуклеоза, в дальнейшем развивается хроническая или рецидивирующая инфекция.[6,7]

Хроническая ЭБВИ характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности. [7] Больных беспокоят слабость, потливость, боль в мышцах и суставах, сыпь, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боль и тяжесть в области правого подреберья, нехарактерные ранее головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, нарушение сна, снижение памяти, внимания и другие проявления астенического синдрома. Часто отмечается субфебрильная/фебрильная температура, длительная генерализованнаялимфаденопатия, аденоидит, тонзиллит, гепатоспленомегалия разной степени выраженности. Нередко данная симптоматика имеет волнообразное течение. Клиническая картина хронической ЭБВИ настолько полиморфна, что на ее основании поставить диагноз практически невозможно.

Заключение.Неблагоприятное течение ЭБВИ с формированием полиорганных поражений, присоединением микст-инфекций, переходом в хроническую форму, индукцией онкологической и аутоиммунной патологии диктует необходимость своевременной диагностики острой и хронической ЭБВИ, назначения комплексной терапии с использованием препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла ВЭБ, проведения этапной реабилитации пациентов.

Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни у детей: учебник. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 688 с.: ил.

Кусельман А.И., Соловьева И.Л., ЧерданцевА.П.; под ред. Кусельмана А.И.Герпесвирусные инфекции у детей: руководство для врачей. Ульяновск :УлГУ, 2017. – 280 с.

Симованьян Э. Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В., Ким М.А., Бовтало Л.Ф., Белугина Л.В. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения // Детские инфекции. - 2016. - №1. С. 15-23.

Харламова Ф.С., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Гриненко Н.А., Чернова Е.В., Чувиров Г.Н., Учайкин В.Ф. Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующими крупом и обструктивным бронхитом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2007. №4. С. 73-78.

Крамарев С. А., Выговская О. В. Эпштейна — Барр вирусная инфекция у детей // Актуальная инфектология. 2013. №1 (1). С. 73-78.

Сорокина Е. В., Манина И. В. Некоторые особенности иммунологических нарушений на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции // Российский биотерапевтический журнал. 2012. №3. С. 39-46.

Панасенко Л. М., Краснова Е. И., Карцева Т. В., Нефедова Ж. В., Извекова И. Я.Эпштейна – Барр вирусная инфекция у детей: клиническая характеристика, современные аспекты диагностики, дифференцированный подход к лечению // Лечащий врач № 11/2019. С. 24-28.

Якушина С.А., Кистенева Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна–Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний // Российский вестник перинатологии и педиатрии . 2018. №63(1). С. 22-27.

Лесина О. Н., Курмаева Д. Ю. Катамнез часто болеющих пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз и эффективность иммунореабилитации // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. 2010. №2 (14). С. 63-68.

Барычева Л. Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Детские инфекции. 2014. №2. С. 28-33.

Лысенкова М.Ю., Каража Н.В., Мелехина Е.В., Рыбалкина Т.Н., Веселовский П.А., Бурмистров Е.М., Бошьян Р.Е., Музыка А.Д., Горелов А.В. Герпесвирусныеинфекции у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями // Детские инфекции. 2018. №2. С. 17-20.

Особенности клинических проявлений и иммунных сдвигов при реактивации Эпштейна – Барр вирусной инфекции у детей / Э.Н. Симованьян, Л.П. Сизякина, А.М. Сарычев [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: конгресс педиатров-инфекционистов России: материалы. – М., 2005. – № 4. – С.166.

Митрофанов А. В., Гасилина Е. С., Китайчик С. М., Богоявленская И. Ю. Сравнительная эффективность противовирусной терапии инфекционного мононуклеоза у детей // Практическая медицина. 2012. Т. 63. № 7–1. С. 63.