Фармакология препараты для лечения гриппа

Для лечения гриппа и других ОРВИ АМИКСИН ® может применяться у взрослых и детей с 7 лет.

Узнать подробнее про АМИКСИН ® …

Противовирусный препарат АМИКСИН ® направлен на борьбу с большинством распространенных респираторных вирусов, включая вирусы гриппа.

Узнать больше…

Современные противовирусные препараты, такие как АМИКСИН ® , могут способствовать снижению риска развития осложнений на фоне гриппа и других ОРВИ.

Подробнее…

Для лечения гриппа и других ОРВИ у детей старше 7 лет АМИКСИН ® выпускается в дозировке 60 мг.

Узнать подробнее о детском "Амиксине"…

АМИКСИН ® обладает не только иммуностимулирующим, но и противовирусным действием за счет подавления трансляции вирус-специфических белков.

Узнать подробнее…

Вирусы гриппа и других ОРВИ способны формировать устойчивость к некоторым противовирусным препаратам. АМИКСИН ® способствует стимулированию собственных ресурсов организма на борьбу с инфекцией…

Читать подробнее…

Механизм действия противовирусных средств

Иммунная система умеет распознавать зараженные клетки, поэтому многие противовирусные лекарственные средства направлены на стимулирование собственного иммунитета. Они называются иммуностимуляторами (иммуномодуляторами).

Вообще, создание эффективного противовирусного средства — задача нетривиальная, поскольку вирусы паразитируют внутри клеток, и как в этом случае уничтожить пришельца, не нанеся вреда организму хозяина?

На сегодня в России чаще всего применяется клинико-фармакологическая классификация, означающая, что разделение препаратов на группы производится в зависимости от того, на какие именно виды вирусов они воздействуют [2] . Внутри каждой узкоспециализированной группы препаратов обычно приводится классификация противовирусных средств по механизмам их действия. Давайте изучим вопрос на конкретном примере:

Как можно убедиться, спектр противовирусных лекарственных средств весьма широк. Большую его часть составляют препараты прямого противовирусного действия (ПППД), что означает их специфичность, направленность на конкретные виды вирусов. Однако эти лекарства зачастую оказывают разрушающее воздействие не только на геном вируса и его способность к репликации (размножению), но и на здоровые клетки хозяина. В общем случае можно констатировать, что чем мощнее противовирусный препарат, тем больше у него побочных эффектов. Это обязательно следует учитывать.

В то же время существует категория противовирусных средств неспецифичного (широкого) спектра действия. Преимущественно, это иммуностимуляторы (иммуномодуляторы), призванные активизировать резервные силы организма для борьбы с самыми разнообразными вирусами и другими микроорганизмами.

Итак, вот пример некоторых противовирусных препаратов, разрешенных детям:

Ограничения по возрасту могут быть вызваны не только составом средства, но и его формой выпуска. Например, таблетки не рекомендуются для приема детям до 3 лет, а капсулы — до 7 лет.

• прикрепление вирусов к клеткам;
• проникновение их в клетки;
• размножение;
• выход из клеток.

Противовирусные препараты—лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний:гриппа,герпеса,ВИЧ-инфекции и др. Могут использоваться впрофилактикезаражения некоторыми вирусами.

Классификация противовирусных средств.

1. Противогриппозные: ремантадин, арбидол, осельтамивир и др.

2. Противогерпетические:идоксуридин,ацикловир и др.

3. Активные в отношении ВИЧ:зидовудин, саквинавир и др.

А) Ингибиторы обратной транскриптазы:

а) нуклеозидные: абакавир, диданозин, зальцитабин, зидовудин, ламивудин, ставудин

б) ненуклеозидные: делавердин, ифавиренз, невирапин

Б) Ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир

В) Ингибиторы интегразы: ралтегравир

Г) Ингибиторы рецепторов связывания вирусов: маравирокс

Д) Ингибиторы слияния: энфувиртид

4. Препараты разных групп: рибавирин.

5. Препараты интерферонов и стимуляторов интерфероногенеза:интерферон рекомбинантный человеческий лейкоцитарный интерферон (реаферон), анаферон.

Это группа противовирусных средств, применяемая для профилактики и лечения больного с гриппозной инфекцией.

Ремантадин(римантадин, полирем, флумадин) - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, до 3 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 раз в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 3 раза в сутки. Он хорошо всасывается в ЖКТ, причем следует помнить, что для достижения минимальной сывороточной концентрации пожилым пациентам требуется вдвое меньшая доза препарата. В крови на 40 % связывается с белками плазмы. Ремантадин относительно равномерно распределяется в организме больного, проникает во все органы, ткани и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ. Метаболизируется он в печени, путем гидроксилирования и конъюгации. До 90% принятой дозы экскретируется через почки с мочой. T ½составляет около 30 часов.

Точкой приложения действия препарата является белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, что блокирует этап диссоциации рибонуклеопротеида и выход вируса в цитоплазму клетки больного. В результате подавляются процессы раздевания и сборки вируса.

Устойчивость к препарату возникает при замене даже одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М₂. Чувствительность и устойчивость вирусов гриппа к ремантадину и амантадину перекрестная.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А.

П.П. Профилактика и раннее лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А.

П.Э. Понижение аппетита, тошнота, раздражительность, бессонница, аллергии.

Мидантан (амантадин) препарат одной группы с ремантадином, следовательно действует и применяется подобно. Отличия: 1) более токсичное средство; 2) используется и как противопаркинсо-ническое средство.

Арбидол - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, натощак, до 4 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 - 2 раза в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 4 раза в сутки. Арбидол быстро всасывается в ЖКТ, относительно равномерно распределяется по организму больного, больше всего накапливаясь в печени. Метаболизируется препарат в печени. Экскретируется в основном с желчью через кишечник (до 40% принятой дозы в неизмененном виде), очень незначительно через почки с мочой (до 0,12%). В первые сутки экскретируется до 90% принятой дозы препарата. T ½составляет около 17 часов.

Прямо подавляет репликацию вирусов гриппа А и Б взаимодействуя с гемагглютинином вирусов. Тем самым подавляется слияние липидной оболочки вируса с клеточной мембраной клетки-хозяина.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А и Б, коронавируса.

2) Иммуностимулирующий: стимулируются гуморальные и клеточные реакции, индуцируется интерфероногенез и фагоцитоз.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

2) Профилактики и лечение больных ОРВИ.

3) Комплексная терапия больных вторичными иммунодефицитами.

П.Э. Тошнота, рвота, аллергии.

Осельтамивир - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, 2 раза в день. Выпускается в виде фосфата, из которого в печени, в результате пресистемной элиминации, образуется активный метаболит осельтамивира карбоксилат.

Осельтамивир хорошо всасысвается в ЖКТ, биодоступность этого пути абсорбции составляет около 75%, прием пищи на нее не оказывает значимого влияния. В крови примерно на 42% связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени эстеразами. Экскретируется через почки с мочой. T ½составляет примерно 6 -10 часов.

Препарат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа, тем самым замедляя процессы их репликации. В конечном итого нарушается способность вирусов проникать в человеческие клетки, понижается выход вирионов из инфицированных клеток, что ограничивает распространение инфекции.

С.Д. Вирусы гриппа А и Б.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, возбуждение ЦНС до судорог; явления бронхита; гепатоксичность; аллергии.

Оксолинвыпускается в мазях различной концентрации, в растворах для наружного применения.

Применяется местно, до 6 раз в сутки. Механизм действия связан с защитой клеток человека от проникновения в них вируса. Это достигается путем блокирования места связывания вирусов с мембранами клеток макроорганизма. На вирусы, проникшие в клетки, влияния не оказывает.

С.Д. Вирусы гриппа, герпеса, аденовирусы, риновирусы, контагиозный моллюск и т.д.

П.П. 1) Интраназально 0,25% мазь для профилактики гриппа.

2) Субконъюнктивально 0,2% водный раствор и 0,25% мазь при аденовирусном конъюнктивите.

3) Субконъюнктивально 0,25% мазь при герпетических поражениях глаз.

4) Интраназально 0,25% и 05% мази при вирусных ринитах.

5) 1 и 2% мази при кожном герпесе, контагиозном моллюске.

6) 2 и 3% мази при остроконечных кондиломах.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок; аллергии.

Ацикловир (зовиракс, ацивир) - выпускается в таблетках по 0,2; 0,4; 0,8; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; в 3% глазной мази; в 5% кожной мази или креме.

Назначается препарат перорально, после растворения в/в и местно, до 5 раз в сутки. При пероральном применении в ЖКТ всасывается около 30% принятой дозы, этот показатель уменьшается при увеличении принятой дозы лекарства. В крови примерно на 20% связывается с белками плазмы. Ацикловир относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникая в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу глаза и СМЖ. Несколько хуже препарат проникает в слюну, а во влагалищном отделяемом этот процесс колеблется в широких пределах. Ацикловир накапливается в материнском молоке, околоплодных водах, плаценте. Через кожу препарат всасывается незначительно. Экскреция лекарства осуществляется в основном с мочой, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции практически в неизмененном виде. T ½составляет примерно 3 часа.

Ацикловир активно захватывается клетками и превращается в ацикловирмонофосфат с участием вирусного фермента тимидинкиназы. Сродство препарата к этому ферменту в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе млекопитающих. Под действием клеточных ферментов ацикловирмонофосфат превращается в ацикловиртрифосфат. Концентрация последнего в пораженных вирусом клетках в 40-200 раз выше, чем в здоровых, поэтому этот метаболит успешно конкурирует с эндогенным дезокси-ГТФ. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусные, и в гораздо меньшей степени, человеческие ДНК - полимеразы. Кроме того, он встраивается в вирусную ДНК и, из - за отсутствия гидроксильной группы в 3 ' - положении рибозного кольца, останавливает ее репликацию. Молекула ДНК, в состав которой входит метаболит ацикловира, связывается с ДНК - полимеразой и необратимо ее инактивирует.

Устойчивость к препарату может возникать из - за: 1) понижения активности вирусной тимидинкиназы; 2) нарушения ее субстратной специфичности, например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир); 3) изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, т.е. вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивость могут проявлять и дикие штаммы, и штаммы, выделенные у больных после лечения противовирусными средствами. У вируса простого герпеса устойчивость чаще всего возникает из - за понижения активности вирусной тимидинкиназы, и реже: из - за изменения гена ДНК - полимеразы. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную подобными штаммами, не удается. Устойчивость к препарату вируса varicella zoster возникает вследствие мутации вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК - полимеразы.

С.Д. Вирус простого герпеса, особенно 1 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна - Барр. Активность в отношении цитомегаловируса настолько мала, что ею пренебрегают.

П.П. Герпетические поражения кожи и слизистых; глазной герпес; генитальный герпес; герпетические энцефалиты и менингиты; ветряная оспа; герпетические пневмонии; опоясывающий герпес.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, возможны ожоги при применении на слизистые оболочки кожных мазей и кремов; головная боль, головокружение; диарея; при в/в введении - поражение почек до анурии, выраженная нейротоксичность; аллергии; кожные высыпания; гипергидроз; понижение АД. В целом же при правильном применении препарат переносится хорошо.

Валацикловирявляется пролекарством, в организме больного человека из него образуется ацикловир, следовательно действие и применение препарата см. сам. Отличия: 1) он связывается в кишечнике и почках с белками-переносчиками; 2) при пероральном приеме валацикловира биодоступность возрастает до 70%; 3) выпускается только в таблетках, назначается перорально до 3 - х раз в сутки.

Ганцикловир - выпускается в капсулах по 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,546.

В целом, препарат действует и применяется подобно ацикловиру. Отличия: 1) по сравнению с ацикловиртрифосфатом концентрация ганцикловиртрифосфата в клетках в 10 раз выше и понижается в них гораздо медленнее, что позволяет создавать при лечении более высокие МПК; 2) вследствии способности создавать более высокие внутриклеточные МПК С.Д.+ цитомегаловирус; 3)П.П. Применяется в основном при цитомегаловирусной инфекции (ВИЧ - маркерная); 4) более токсичен,П.Э. Угнетение кроветворения, выраженная нейротоксичность от головной боли до судорог, тошнота, рвота, диарея; 5) назначается до 3 - х раз в сутки.

В настоящее время острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются не только медицинской, но серьезной социально–экономической проблемой.

В реалиях ОРВИ остаются трудно контролируемыми инфекциями из–за высокой изменчивости антигенной структуры и вирулентности циркулирующих вирусов 1 .

ОРВИ — группа острых инфекционных поражений органов дыхания, различающихся по этиологии, но имеющих сходные эпидемиологические, клинические и патогенетические характеристики. В России фиксируется около 30 млн случаев ОРВИ в год. Особую опасность они представляют для детей, пожилых людей, лиц, страдающих хронической патологией верхних дыхательных путей и бронхолегочной системы, пациентов со сниженным иммунитетом. По статистике, на каждые 2000 случаев гриппа регистрируется один летальный исход.

К возбудителям ОРВИ относят более 200 видов респираторных вирусов, среди них вирусы гриппа (типа А, В, С), парагриппа (4 типа), аденовирусы (более 60 серотипов), риновирусы (более 100 серотипов), коронавирусы (4 серотипа) и др. В последнее время отмечается снижение общего иммунитета среди населения, что способствует росту заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а иммунодепрессивное действие респираторных вирусов является причиной повторных ОРВИ и бактериальных осложнений.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОРВИ

Типичный симптомокомплекс заболеваний характеризуется:

• проявлениями общей инфекционной интоксикации;
• синдромом поражения респираторного тракта на различных уровнях — риниты, фарингиты, ларингиты, трахеиты, бронхиты и их сочетание. Пневмония также рассматривается как осложнение гриппа и других ОРВИ;
• проявлением со стороны др. органов и систем.

В зависимости от уровня интоксикации и выраженности катарального синдрома грипп и другие ОРВИ могут протекать в легкой (60–65%), среднетяжелой (30–35%), тяжелой и очень тяжелой формах (3–5%).

К факторам риска развития осложнений у пациентов с тяжелыми формами гриппа относят: позднее обращение к врачу, отсутствие стартовой антигриппозной терапии, ранее применение неэффективных лекарственных препаратов и наличие сопутствующих заболеваний. К таким относят:

• болезни сердца и сосудов — 46,1%;
• сахарный диабет — 19,7%;
• хроническую обструктивную болезнь легких — 14,5%;
• алкоголизм — 13,2%;
• наличие избыточной массы тела — 48,7%.

После перенесенной ОРВИ в результате снижения иммунологической реактивности могут обостриться хронические заболевания: бронхит, тонзиллит, пиелит, туберкулез, ревматизм. Кроме того, вследствие поражения эндотелия сосудов ухудшается течение всех сердечно–сосудистых заболеваний, особенно у людей преклонного возраста.

В ТЕРАПИИ — КОИБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сейчас в симптоматической терапии врачами более востребованы многокомпонентные, комбинированные препараты. Подбор компонентов комбинации должен осуществляться с учетом совместимости и синергичности их действия. Необходимым условием для включения лекарственного средства в состав комбинированного препарата, помимо эффективности, является его низкая токсичность и хорошая переносимость.

При болях в горле используют местные анестетики, анальгетики, препараты уменьшающие раздражение (полоскания, растворы), при головной боли — анальгетики. Это, безусловно, не полный список симптоматических средств, которые применяемы в медицинской практике при простудных заболеваниях.

В комбинированных средствах для симптоматической терапии в качестве основного ингредиента наиболее целесообразно использование нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) — парацетамола. Он не обладает противовоспалительным эффектом и относится к группе "анальгетиков–антипиретиков", т.е. к препаратам, способным эффективно бороться с болью и лихорадкой любого происхождения. Отсутствие эффекта в отношении ЦОГ–1 определяет незначительные риски при приеме препарата для органов ЖКТ. В отличие от ацетилсалициловой кислоты парацетамол не оказывает значительного повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и может применяться даже пациентами с язвенной болезнью. Максимальная сточная доза парацетамола — не более 1,5 г в сутки. В отличие от него, прием ацетилсалициловой кислоты и др. НПВП увеличивает частоту госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Применение ацетилсалициловой кислоты пациентами моложе 18 лет с симптомами ОРВИ должно быть ограничено.

Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике.

На практике наряду с парацетамолом широко применяется ибупрофен — в качестве жаропонижающего и анальгезирующего средства пациентами с симптоматикой ОРВИ. К сожалению, он оказывает побочные действия на ЦНС, ССС, СО ЖКТ, поэтому требует назначения с осторожностью.

В состав комбинированных препаратов часто входят деконгестанты. В настоящее время чаще применяются фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и фенилэфрин (в дозе 40–60 мг), имеющие меньшую по сравнению с используемым ранее эфедрином частоту нежелательных эффектов. Однако фенилэфрин способен повышать артериальное давление, что весьма опасно при артериальной гипертензии.

Облегчают носовое дыхание при ринитах нафазолин (4–6 час.) и ксилометазолин (8–10 час.), чье действие начинается через несколько минут после применения и длится до нескольких часов. Механизм действия у всех этих препаратов — уменьшение отека слизистой оболочки носа, как следствие, облегчение носового дыхания, снижение проницаемости сосудов. Общеизвестно также влияние рутозида на проницаемость капилляров, способствующее снятию отечности и воспаления.

Сегодня одним из наиболее удачных комплексных препаратов можно назвать "Инфлюнет", обладающий жаропонижающим, обезболивающим, ангиопротекторным, противоотечным действием, в состав которого входят: парацетамол, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, рутозид, фенилэфрина гидрохлорид. Входящая в состав препарата янтарная кислота повышает иммунитет и снижает вредное воздействие простудного заболевания на организм. Янтарная кислота вместе с аскорбиновой кислотой образует антиоксидантный комплекс — мощный регулятор защитных сил организма. Он снижает риск развития осложнений и побочных эффектов и позволяет снизить дозу фенилэфрина без потери эффективности.

Особого внимания требует и лечение кашля при ОРВИ и гриппе. Обычно применяются отхаркивающие и противокашлевые препараты, но никак не антибиотики.

Из отхаркивающих и разжижающих мокроту известны стоптуссин, мукалтин, бромгексин. К более сильным препаратам относят АЦЦ и флуимуцил, обладающие более широким спектром действия, а также содержащим в своем составе одинаковое активное вещество — ацетилцистеин. Высокая активность флуимуцила и АЦЦ не проходит без последствий, отмечено, что при совместном приеме со средствами от кашля, подавляющими кашлевой рефлекс, она провоцирует застой мокроты.

ТОР–10 торговых марок по объему продаж в стоимостном выражении (итоги III кв. 2016 г.)

Минимальная длительность профилактики (дней)

Грипп Грипп является одной из важных мировых проблем человечества, важным составляющим которой является не только медицина, но и политика, фармацевтический бизнес и даже геополитика.

В межпандемический период происходит сезонное повышение заболеваемости ОРВЗ, когда всегда был и будет присутствовать грипп, часть которого в структуре всех ОРВЗ как правило колеблется от 10 до 20%.

Прежде чем перейти к рассмотрению вопроса медикаментозной терапии, необходимо отметить, что для эффективного противовирусного лечения гриппа и ОРВЗ важным является раннее его начало (первые двое суток от начала заболевания), несмотря на то, к какой группе относится лекарственное средство. Проблема быстрого обращения за медицинской помощью является очень актуальной не только для нашей страны. Только 13% пациентов в высокоразвитых странах мира вызывают врача в первые два дня от начала заболевания. Не лучше, а вероятно, еще хуже подобная картина наблюдается и в нашем государстве.

Система амбулаторной помощи построена таким образом, что большинство больных встречаются с врачом в лучшем случае в конце 2-х суток болезни, поэтому часто лечение начинается только с 3-х суток, когда эффективность противовирусных средств резко снижается или они совсем становятся неэффективными.

В одном из исследований, направленном на определение эффективности Озельтамивира при гриппе, брали участие 60 центров, которые на протяжении одного сезона смогли набрать только 627 участников (в среднем 10-11 пациентов в каждом центре), ведь оценивали эффективность Озельтамивира в первые 36 часов от начала лечения, и даже не 48 часов, как было рекомендовано. Это было связано, прежде всего, с организацией предоставления амбулаторной медицинской помощи, когда пациент чрезвычайно редко своевременно обращается за помощью.

Сложность клинической диагностики гриппа на протяжении 1-х суток заключается в отсутствии сформировавшегося катарального синдрома, который бы свидетельствовал именно о гриппе, а не перечень других заболеваний – от пневмонии до рожи или пиелонефрита. Типичный респираторный синдром возникает на 2-е сутки болезни, поэтому если в большинстве случаев врача вызывают именно в этот период, он должен осмотреть пациента в первой половине дня, начиная с 8-ми часов утра. А это значит, что заявки на осмотр врачом следует делать с 7-ми часов утра. При такой организации работы в период сезонного повышения заболеваемости гриппом и ОРВЗ у участкового (семейного) врача появиться возможность осмотреть большинство пациентов в начале 2-х суток заболевания, провести эффективную лабораторную экспресс-диагностику и своевременно назначить необходимое противовирусное лечение.

В этом аспекте чрезвычайно важным является применение экспресс-диагностики, которая сегодня получила возможность стать не только быстрой и достаточно точной, а и доступной для рядового участкового (семейного) врача. Иммунохроматографический анализ (ИХА), на котором и основывается экспресс-диагностика гриппа, аденовирусной инфекции и др., позволяет без каких-либо значительных затрат и лабораторного обеспечения провести первичную диагностику гриппа и частично, при необходимости, других ОРВЗ. Быстрые тесты – CITO TEST influenza A+B (а также influenza A, influenza A/(H1N1)/2009/California, influenza B) – сегодня чуть ли не единственный метод, при помощи которого в течении 10 минут можно обнаружить антиген гриппа в слизи полости носа. Именно такие тесты рекомендуют ВОЗ и МОЗ для первичной диагностики гриппа, особенно в группах риска связанных с тяжелым течением заболевания. Однако эти экспресс-тесты должны быть сосредоточены прежде всего у врачей амбулаторного звена. Следует отметить, что высокая эффективность этих тестов ограничивается первыми 2 суток болезни, снижается на 3-и сутки, и они практически неэффективные в поздние сроки заболевания, когда вирус уже полностью исчезает из слизистых оболочек.

Чувствительность и специфичность этих тестов является высокой и почти не уступает иммуноферментному анализу (ИФА). Одновременно ИХА-тесты позволяют отобрать контингент не только для более глубокого обследования на вирусы гриппа – ПЛР с параметрами всех циркулирующих штаммов вируса гриппа А и В, а в первую очередь для немедленного назначения этиотропного лечения.

Совсем недавно лечение гриппа состояло из патогенетической и симптоматической терапии. Последние десятилетия ознаменовались появлением нескольких этиотропных средств, однако принципы и эффективность их применения оказались далеко от идеальных. Для начала имеет смысл перечислить противовирусные средства, которые можно применять при гриппе и/или других ОРВЗ, причем распределив их на группы в зависимости от особенностей механизма действия:

1. Противовирусные средства прямого действия – Амантадин, Римантадин, Озельтамивир, Занамивир.
2. Противовирусные средства комбинированного действия (прямое противовирусное действие, стимуляция клеточного иммунитета и выделению интерферона) – Тилорон, Кагоцел и Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.
3. Противовирусные средства опосредованного действия, которые обуславливают только стимуляцию образования интерферона – Циклоферон, Мефенаминовая кислота, Бендазол.
4. Другие средства – Аминокапроновая кислота (АКК).

Препараты третьей группы благодаря механизму действия пригодны преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВЗ.

Конечно, перечень препаратов не ограничивается вышеуказанными средствами, однако они являются наиболее распространенными, часть из них производится в Украине. Препараты первой группы – единственные существующие противовирусные противогриппозные лекарственные средства. Поэтому имеет смысл рассмотреть особенности этиотропного лечения всех видов гриппа.

Противовирусные препараты прямого действия по механизму действия делят на две подгруппы:

- блокаторы М2-каналов – Амантадин, Римантадин;
- блокаторы нейраминидазы – Озельтамивир и Занамивир.

Римантадин был создан еще в СССР путем модификации другого проивогрипозного противовирусного препарата – Амантадина и имеет практически идентичные свойства.

Не будем останавливаться на особенностях фармакокинетики, побочных реакциях и ограничениях применения Амантадина и Римантадина. Следует только обратить внимание, что уже с самого начала применения этих препаратов требовало строгого врачебного контроля, индивидуализации дозы и возможности назначения при неопределенном эффекте. Использование этих препаратов усложнялось именно в группах риска – у маленьких детей и лиц пожилого возраста, а значительный перечень побочных нежелательных эффектов и особенностей применения делал невозможным массовую профилактику гриппа при их помощи. Следует отметить и скорость развития стойкости к этим средствам: сегодня почти 100% штаммов и субтипов гриппа А (с колебанием от 30 до 90-100% в зависимости от региона и подтипа) давно утратили чувствительность к Амантадину и Римантадину, причем эта резистентность генетически устойчивая, свойственна вирусам сезонного гриппа, в связи с чем еще в сезон 2006 года Center for Disease and Prevention (CDC, США) не рекомендовало их для лечения гриппа. По данным клинического исследования был сделан вывод, что в сравнении с плацебо Амантадин/Римантадин был эффективен всего на 7%. Поэтому этот препарат имеет уже только историческую ценность. Если сейчас остановить применение препарата, то, возможно, лет так через 15-20 восстановится его чувствительность к вирусу гриппа типа А. Однако, учитывая распространенность гриппа В, даже при этих условиях Амантадин/Римантадин не сможет стать основным противовирусным противогрипозным препаратом.

Озельтамивир и Занамивир относятся к антагонистам нейраминидазы – одного из основных ферментов участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В.

- угнетение активности нейраминидазы, которая отделяет вирус от клеточного рецептора, нарушая таким образом способность вируса проникать в клетку, а потом отделятся от нее после прохождения периода накопления в клетке;

- снижение продукции некоторых провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, уменьшают проявление воспалительной реакции.

По данным исследований, проведенным в период с сентября 2010 года по март 2011 года в 5 центрах, пришли к выводу, что только 1,5% штаммов вируса A/(H1N1)/2009/Калифорния имели резистентность к Озельтамивиру, несколько большим было их количество в Японии и еще большим (2,95%) – в Европе. Причиной этого большинство исследователей считают применение Озельтамивира для профилактики гриппа и длительного применения тяжелых случаев гриппа у лиц с иммунодефицитом. Однако в некоторых развитых странах Европы часть резистентных штаммов вируса A/(H1N1)/2009/Калифорния к Озельтамивиру, причина которой пока неизвестна, в последнее время растет достаточно быстрыми темпами – от 11% в сезон 2009-2010 гг до 28% в сезон 2010-2011 гг.

Озельтамивир имеет высокую биодоступность, во время прохождения через печень он превращается в активный метаболит. Занамивир имеет низкую биодоступность, поэтому его применяют с помощью ингаляций, при этом только 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Метаболит Озельтамивира создает высокую концентрацию в слизистых оболочках носа, среднего уха, трахеи, бронхов и легких.

Оба препарата выводятся преимущественно с мочой, период полувыведения Занамивира составляет 2,5-5 часов, Озельтамивира – 7-8 часов, значительно увеличиваясь в случае почечной недостаточности.

- Занамивир: бронхоспазм, особенно у лиц с бронхиальной астмой или другими хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ), головная боль, головокружение, синусит;

- Озельтамивир: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, общая слабость, бессонница, заложенность носа, боль в горле, кашель.

Повышенная чувствительность к этим средствам, тяжелая почечная недостаточность (Озельтамивир).

Существует целый ряд предупреждений которые касаются применения препаратов женщин в период беременности (доказано влияние на развитие плода лабораторных животных) и кормления грудью (проникают в грудное молоко), а также детям, лицам пожилого возраста и больным с сопутствующей патологией почек и легких.

Своевременное применение Озельтамивира снижает длительность гриппа в среднем на 2 суток, Занамавира – на 1,5 суток. Однако своевременное лечение предусматривает применение препарата только на протяжении первых 48 часов заболевания (по данным клинических исследований и согласно последним сообщениям – этот период составляет всего 36 часов).

При тяжелом течении гриппа или в случае геморрагического отека легких практически всегда Озельтамивир назначают поздно (не ранее 5-6 дня болезни) и безуспешно. Некоторые высказывают мысли о необходимости длительного применения этих препаратов, более 5 суток. Однако именно в случае длительного безуспешного применения Озельтамивира с лечебной (вероятно и профилактической) целью быстро формируется резистентные штаммы. Именно такой подход, не решив ни одной проблемы, быстро снизит эффективность Озельтамивира до уровня эффективности Римантадина. Возникает вопрос: нужно ли на поздних этапах заболевания применять Озельтамивир, эффективность которого доказана только на протяжении 36 часов заболевания?

Следует отметить, что по данным Центра мониторинга побочных реакций ВОЗ состоянием на март 2010 года только в 270 случаях из 3566 доказана причинно-следственная связь между приемом Озельтамивира и зарегистрированными фактами нежелательных побочных реакций. Что касается возможности применения препарата у детей и беременных, то в странах ЕС и США этот препарат разрешается назначать во время эпидемии, а детям до 3 месяцев – только во время эпидемии и по жизненным показаниям.

Подытожив вышеизложенное, можно сделать вывод, что та скорость, с которой резистентность к Озельтамивиру развивается, свидетельствует об одном: один-три сезона активного применения этого средства в нашей стране, особенно при отсутствии массовой заболеваемости гриппом, приведут к ситуации, подобной с Римантадином. Тем более, что уже в ближайшее время следует ожидать появление ряда генериков Озельтамивира, которые значительно ускорят этот процесс.

Этими препаратами и ограничивается противогриппозная противовирусная терапия, которая рекомендованная ВОЗ, а также Centers for Disease Control and Prevention (CDC) и Food and Drug Administration (FDA) США.

На самом ли деле не существует никакой альтернативы Озельтамивира? Оказывается, не все так просто.

Белорусские ученные заявили о создании противовирусного средства, которое является генериком Озельтамивира и, как они утверждают, не уступает по эффективности брендовому препарату.

Американская фармацевтическая компания NexBio занималась клиническими исследованиями нового противовирусного средства, который они называли Fludase. Механизм его действия реализуется в самом начале взаимодействия вируса гриппа с чувствительной клеткой дыхательного эпителия: чтобы проникнуть в клетку, вирус должен закрепиться на ней путем фиксации на рецепторах сиаловых кислот, которые есть на клеточной мембране. Fludase производства NexBio блокирует (разрушает) рецепторы сиаловых кислот, таким образом делая невозможным прикрепления вируса гриппа. В доклинических иследованиях препарат показал высокую активность по отношению ко всем штаммам вируса человеческого гриппа, а также высокопатогенного птичьего гриппа H5N1.

По механизму действия этого препарата и по основным показаниям очень близким является распространенный в Украине ингибитор фибринолиза – АКК. Угнетая протеолиз на поверхности клеток дыхательного эпителия (доступ к сиаловым рецепторам), АКК блокирует проникновение вируса гриппа в середину клетки. Средство достаточно дешевое и доступное для большинства людей, однако имеются замечания, которые не позволяют широко применять этот препарат для профилактики и лечения гриппа:

- повышение фибринолиза происходит не только на местном, но и на органном и системном уровнях, поэтому необходимо проводить исследования для определения безопасности применения АКК у лиц с хроническим тромбофлебитом, варикозным расширением вен, циррозом печени, коагулопатиями и др.;

- применение с лечебной целью в зависимости от тяжести заболевания предусматривает комбинацию энтерального введения с закапыванием в нос каждые 3-4 часа, а также внутривенным введением половины дозы препарата (суточная доза – 0,5 г/кг) в случае тяжелого течения, то есть удобство применения минимальное.

Однако именно тяжелое течение гриппа и других ОРВЗ должно стать поводом к применению АКК в составе комбинированной противовирусной и патогенетической терапии в условиях стационара под контролем врача.

Противовирусным препаратам комбинированного действия характерны три основных механизма действия, которые позволяют использовать их значительно шире, чем препараты первой группы:

- стимуляция неспецифического клеточного иммунитета;
- стимуляция образования эндогенного α-, β-, γ-интерферона;
- прямое противовирусное действие, которое в основном не является основным механизмом действия.

Прежде чем рассмотреть препараты этой группы, следует отметить, что они практически отсутствуют в странах Америки и Западной Европы. Это связано скорее всего с тем, что первые представители этой группы препаратов были синтезированы в США в начале 1970-х годов, когда будущее борьбы с гриппом и другими ОРВЗ виделось в розовом свете тотальной ликвидации благодаря профилактическим прививкам. Но будущее оказалось не совсем таким, каким его представляли. Прививки никак не решили проблему ОРВЗ и гриппа в глобальном масштабе, много ученных считают, что человечество в этом вопросе зашло в глухой угол.

Однако именно в Советском Союзе стали исследовать и усовершенствовать препараты этой группы, что позволяет проводить лечение и профилактику не только гриппа, но и других ОРВЗ. Причем в зависимости от цели (лечение или профилактика – экстренная или плановая) использовали те или иные свойства препаратов.

Следует отметить, что выздоровление от ОРВЗ и гриппа происходит благодаря активации неспецифического врожденного клеточного иммунитета. При гриппе количественный пик специфических IgM наступает через 2 недели от начала заболевания, а соответствующих IgG – через 1-1,5 месяца. То есть антитела не имеют никакого отношения к выздоровлению от гриппа и большинства ОРВЗ.

Таким образом, можно оценить эффективность препаратов этой группы в зависимости от ситуации и целей, при которых их применяют:

- профилактика, основной целью которой является повышение синтеза собственного интерферона, который не позволяет проникнуть вирусу гриппа в чувствительные клетки;
- лечение, направленное на стимуляцию неспецифического врожденного клеточного иммунитета; его активация одновременно с проникновением вируса в организм способствует абортивному течению заболевания. О поздней активации клеточного иммунитета свидетельствуют тяжелое течение заболевание и развитие разнообразных бактериологических осложнений.

Именно для препарата этой группы – Тилорона – в двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях была установлена эффективность применения для лечения и профилактики ОРВЗ, в том числе и всех вышеуказанных разновидностей гриппа. Тилерон и Кагоцел по своему механизму действия практически идентичны. Они уже через 6 часов обуславливают значительное увеличение синтеза так называемых поздних интерферонов в клетках кишечного эпителия, через 24 часа – в гепатоцитах, Т-лимфоцитах и нейтрофильных грануNK-клеток, восстановление соотношения Tx/Tc. Таким образом, быстрая активация клеточного неспецифического иммунитета сопутствует ускорению выздоровления больных гриппом и другие ОРВЗ. При длительном приеме возникает эффект последействия.

Проведенное в сезон 2009-2010 г в Москве исследование показало, что препарат этой группы Кагоцел практически не уступает по эффективности Озельтамивиру. Учитывая единообразие механизма, такого же самого эффекта следует ожидать и от Тилонора. Важными преимуществами Тилонора и Кагоцела являются возможность проникновения через гематоэнцефалический барьер и стимуляция выработки интерферона в ЦНС, а также местная иммуномодуляция.

Эти особенности создают возможности для широкого применения данных препаратов, ведь их механизмы действия являются одновременно как лечебными так и профилактическими не только при гриппе, но и других ОРВЗ. Профилактическая результативность Тилорона при ОРВЗ в двойных плацебо-контролированных слепых исследованиях достигала 80%, что является достаточно хорошим результатом. Это свидетельствует о возможности и необходимости проведения плановой химиопрофилактики этим средством, эффективность которой будет значительно выше, чем при вакцинации, благодаря широкому спектру действия.

Недавно к этой группе препаратов присоединился имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, который по механизму действия мало чем отличается от предыдущих двух лекарственных средств. Однако для его эффективного действия установлен еще более жесткий срок – 36 часов от начала заболевания.

Можно сделать вывод, что существенным недостатком всех противовирусных противогриппозных препаратов является их ограниченный срок эффективного применения, независимо от группы, к которой они относятся.

На фармацевтическом рынке Украины существует еще несколько лекарственных средств, информация о которых отображена в таблицах, приведенных ниже. Донные, которые касаются профиля безопасности перечня этих препаратов, получены сотрудниками Государственного фармакологического центра МОЗ Украины, также представлены в таблицах.