Лечение гепатита с боцепревиром
Противовирусная терапия от гепатита С – медикаментозное лечение, направленное на уничтожение вируса Hepatitis C Virus (HCV). Выбор медикаментов зависит от генотипа и субтипа возбудителя, вирусной нагрузки и сопутствующих осложнений. В борьбе с возбудителем наиболее эффективны препараты прямого антивирусного действия (ПППД). В странах СНГ для удешевления терапии используют дженерики американских лекарств Софосбувира, Даклатасвира, Паритапревира и других.
Интерфероновые схемы лечения
Интерфероны – медикаменты на основе лейкоцитарного или рекомбинантного интерферона, обладающие иммуностимулирующим и антивирусным действием. Для уничтожения вируса гепатита С (ВГС) используют обычные и пегилированные альфа-интерфероны:
При терапии только интерферонами вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) очень низкая. Поэтому их комбинируют с рибавирином – Ребетолом, Модерибой, Рибавином, Вирорибом. В зависимости от генотипа ВГС продолжительность терапии колеблется в пределах 12-72 недель.
Эффективность лечения гепатита при 1 и 4 генотипах вируса составляет 45-70%. Интерфероны не назначаются при тяжелых сопутствующих болезнях – декомпенсированном циррозе печени, эпилепсии, почечной недостаточности.
Противовирусная терапия препаратами прямого действия
ПППД – ингибиторы неструктурных белков HCV, которые препятствуют самокопированию вируса на разных этапах сборки РНК. Эффективность терапии средствами прямого антивирусного действия достигает 96-100% даже при 1 генотипе ВГС. В отличие от интерферонов, они не угнетают функции костного мозга, реже провоцируют побочные реакции.
На выбор медикаментов и продолжительность терапии гепатита влияют несколько факторов:
- генотип и субтип вируса;
- осложнения гепатита;
- уровень виремии;
- переносимость лекарств.
Первые лекарства ППД выпущены американскими фармкомпаниями в 2013-2014 годах. После подтверждения их результативности стратегия терапии вирусного гепатита кардинально изменилась. Теперь по рекомендациям ВОЗ, EASL и AASLD от интерфероновых схем отказываются в пользу ингибиторов белков HCV.
Gilead – американская компания, выпустившая в 2013 году Софосбувир. Первый препарат прямого антивирусного действия поступил на фармацевтический рынок под названием Совальди. Лекарство из группы ингибиторов NS5B предупреждает синтез нуклеиновой кислоты, без которой невозможно самокопирование возбудителя гепатита. После окончания трехфазных испытаний FDA одобрило препарат.
Bristol-Myers Squibb – фармкомпания из США, которая в 2014 году выпустила Даклатасвир (Daklinza). Препарат из группы ингибиторов NS5A нарушает репликацию РНК ВГС, за счет чего концентрация вируса в крови резко снижается. В 2018 году его включили в перечень жизненно необходимых медикаментов.
Согласно статистическим данным, лечение гепатита С средствами ППД повышает шансы на выздоровление с 45-70% до 96-100%. По сравнению с интерферонами, они имеют множество преимуществ:
- короткий курс терапии (8-24 недели);
- высокие шансы на достижение УВО;
- удобная форма выпуска;
- низкий риск побочных эффектов.
ПППД от гепатита С выпускаются в таблетках для перорального приема, что избавляет пациентов от необходимости частого посещения поликлиник для постановки уколов. Лекарства подходят для терапии всех генотипов ВГС. Из-за низкого риска нежелательных эффектов их назначают для лечения гепатита у детей от 3 лет.
Американские фармкомпании выпустили 3 группы ингибиторов ВГС:
- NS3/4A – Глекапревир, Асунапревир, Гразопревир, Нарлапревир, Симепревир;
- NS5B – Дасабувир, Беклабувир, Софосбувир;
- NS5A – Пибрентасвир, Велпатасвир, Элбасвир, Даклатасвир, Ледипасвир.
Единственный и серьезный недостаток ПППД – высокая цена. По разным данным, стоимость 1 курса терапии в США колеблется от 84 до 160 тыс. у.е. В РФ цена 1 таблетки оригинального лекарства от гепатита составляет 1000-1100 у.е.
Оригинальные ПППД от вирусного гепатита С
Название лекарства | Действующее вещество | Цена за упаковку, в у.е. |
Совальди | sofosbuvir | 3000 |
Даклинза | daclatasvir | 2800 |
Харвони | sofosbuvir/ledipasvir | 6300 |
Эпклюза | sofosbuvir/velpatasvir | 8000 |
Ледипасвир, Паритапревир, Велпатасвир отдельно не используются – только в комбинациях.
Терапия только одним препаратом не приводит к полному уничтожению инфекции. Поэтому в борьбе с гепатитом одновременно используют ингибиторы разных белков ВГС. В связи с этим Гилеад выпустила комбинированные таблетки, в состав которых входит сразу несколько действующих веществ – Эпклюзу, Харвони.
Организации, защищающие права больных гепатитом, стали требовать от производителей пересмотра ценовой политики. Цена лекарств оказалась выше себестоимости в 800-900 раз. В связи с этим ВОЗ потребовала от Bristol-Myers Squibb и Gilead выдать фармкомпаниям развивающихся стран лицензии на производство недорогих аналогов.
В 2014 году патентные разработки и разрешение на выпуск аналогов американских ПППД получили компании из:
Дженерик – структурный аналог лекарства, который обладает аналогичными фармакологическими свойствами. После выпуска заменители Совальди, Даклинзы, Ледипасвира и других лекарств ППД проходят клинические испытания. Если их эффективность подтверждается, компания получает лицензию на массовое производство дженерика.
Сколько стоит индийский заменитель американских ПППД
Название препарата | Действующие вещества | Фирма-производитель | Стоимость 1 упаковки, в у.е. |
Hepcinat | sofosbuvir | Natco Pharma Ltd | 120-130 |
Sofokast | Aprazer Health Care | 115-130 | |
Sofovir | Hetero Drugs Ltd. | 125-130 | |
Dacihep | daclatasvir | Zydus Heptiza | 120-130 |
Dacikast | Aprazer Health Care | 110-125 | |
Natdac | Natco Pharma Ltd | 160-170 | |
Ledifos | sofosbuvir/ledipasvir | Hetero Labs Ltd | 310-330 |
Ledikast | Aprazer Health Care | 175-180 | |
Hepcinat-LP | Natco Pharma Ltd | 210-220 | |
Sovihep V | sofosbuvir/velpatasvir | Zydus Heptiza Ltd | 240-245 |
Velakast | Aprazer Health Care | 220-230 | |
Lucisovel | Lucius Pharmaceuticals | 210-250 |
Благодаря появлению препаратов-генериков стоимость терапии вирусного заболевания снизилась в сотни раз. В среднем 12-недельный курс лечения обойдется в 1000-1500 у.е.
Гепатологи категорически не рекомендуют использовать медикаменты, которые не прошли клинические исследования. В 8 из 10 случаев они не обладают заявленными терапевтическими свойствами и наносят урон здоровью.
Схемы ПВТ в сложных случаях
Гепатит С труднее поддается лечению при коинфекциях и необратимых изменениях в печени. Поэтому перед началом терапии врач-гепатолог назначает больному комплексное обследование, в рамках которого определяются:
- серьезность структурных изменений в печени;
- сопутствующие инфекции (ВГВ, ВИЧ);
- наличие цирроза печени.
Клинические рекомендации Европейской и Американской ассоциаций по изучению болезней печени (EASL и AASLD) касательно лечения гепатита с циррозом печени у лиц, потерпевших неудачу в терапии пегилированными интерферонами (продолжительность лечения указана в неделях):
Генотип | софобсувир/ледипасвир | гразопревир/элбасвир | софосбувир/велпатасвир | пибрентасвир/глекапревир | омбитасвир/паритапревир/ритонавир |
1а | 12 | 12 | 12 | 12 | — |
1б | 12 с рибавирином | 12 | 12 | 12 | 12 с дасабувиром |
2 | — | — | 12 | 12 | — |
3 | — | 12 с софосбувиром | 12 с рибавирином | 16 | — |
4 | 12 с рибавирином | 16 с рибавирином | 12 | 12 | 12 с рибавирином |
Схемы терапии рекомендованы пациентам только с компенсированным циррозом. При декомпенсированных состояниях возможны осложнения – недостаточность почек, коматозное состояние.
Добиться УВО при ВИЧ труднее, чем при моноинфекции. Вирус иммунодефицита оказывает угнетающее действие на иммунокомпетентные клетки, из-за чего течение обеих болезней усугубляется. Для уничтожения ВГС у ВИЧ-позитивных пользуются рекомендациями, предложенными AASLD (продолжительность терапии указана в неделях):
Генотип | софобсувир/ледипасвир | гразопревир/элбасвир | софосбувир/велпатасвир | софосбувир/симепревир | омбитасвир/паритапревир/ритонавир |
1а | 12 с рибавирином | 12 при низкой и 16 – при высокой вирусной нагрузке | 12 | — | — |
1б | 12 | 12 | 12 | — | — |
2 | — | — | 12 | — | — |
3 | — | — | 12 с рибавирином | — | — |
4 | 24 | 12 | 12 | 12 с рибавирином или 24 без него | 12 |
Во время терапии контролируют уровень печеночных трансаминаз и лейкоцитов в крови, уробилина – в моче. Для определения динамики терапии выполняют тест на вирусную РНК. Если уровень виремии снижается, схему лечения и дозировку лекарств не меняют.
Что происходит после терапии
После успешной терапии следует реабилитация. В зависимости от степени структурных изменений на восстановление печени и работы пищеварительной системы уходит от 6 до 24 месяцев.
По уровню РНК вируса в крови можно определить эффективность терапии на ранних этапах, но нельзя судить о:
- полной эрадикации (уничтожении) ВГС;
- вероятности рецидива HCV-инфекции.
Отличить поздние рецидивы гепатита от повторного заражения очень трудно. Вне зависимости от схемы терапии болезнь возвращается к 1-3% пациентов.
Чтобы предотвратить снижение иммунитета, пациенты должны минимум на 2 года отказаться от алкоголя.
В течение 2 лет переболевшие гепатитом находятся на диспансерном учете и периодически сдают анализ крови на:
- антитела к ВГС (anti-HCV);
- вирусную РНК (HCV RNA).
Если концентрация антител класса G в крови постепенно уменьшается, а генетический материал возбудителя не обнаруживается, это указывает на отсутствие гепатита.
Здоровый образ жизни – залог быстрой регенерации печени и укрепления иммунитета. Гепатологи советуют:
- отказаться от пагубных привычек;
- соблюдать диету №5 по Певзнеру;
- избегать гиподинамии;
- пользоваться барьерными контрацептивами;
- вовремя лечить инфекции.
Успешность терапии вирусного гепатита зависит от своевременности обращения к врачу, схемы лечения и соблюдения рекомендаций гепатолога. При курсовом приеме ПППД выздоровления добиваются более 97% пациентов.
Симепревир относится к фармакотерапевтической группе противовирусных препаратов для лечения хронических форм гепатита С. Международное непатентованное название – Simeprevir. По классификации АТХ имеет регистрационный номер J.05.A.E.14. Действующее вещество simeprevirum является противовирусным средством прямого действия, ингибирующим протеазы HCV второго поколения.
Производитель – фармацевтическая компания Janssen Pharmaceutica, Бельгия. В 2014 году на отечественном рынке лекарственных веществ зарегистрирован симепревир под торговыми названиями Совриад (Sovriad) и Олисио (Olysio). Препарат рекомендован к использованию в составе комбинированных схем ПВТ для больных вирусным гепатитом С генотипа 1.
Инструкция по применению
Официальная инструкция по применению раскрывает вопросы о фармакологическом действии на организм, показаниях и противопоказаниях к применению, суточных дозировках и способах применения лекарства. Перед началом терапии следует ознакомиться с аннотацией.
Механизм действия основан на блокировке протеолитических ферментов вируса гепатита С – протеаз NS34A. Ингибирование активности рекомбинантных ферментов HCV препятствует трансляции его генома, вследствие чего нековалентно и обратимо нарушается процесс репликации вируса HCV генотипа 1 (субтипов 1а, 1b). Биохимические исследования свидетельствуют о снижении иммуногенности и гидролиза белковой части симепревира, что способствует повышению стабильности и растворимости вещества при употреблении в составе стандартных схем ПВТ.
Клинические испытания доказали безопасность и эффективность терапии в отношении хронического гепатита С (подробнее о нем в этой статье). Комбинация с другими препаратами приводит к их взаимному потенцированию, а также синергизму.
Контроль биохимических показателей крови in vivo:
Генотип вируса 1а | Генотип вируса 1b |
Среднее снижение активности протеаз NS34A 0,5 нмоль/л | Среднее снижение активности протеаз NS34A 1,4 нмоль/л |
Всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови наблюдается спустя 6 часов после приёма. Биодоступность препарата – 60–65%. Кумуляция обусловлена периодическим приёмом дозы до 200 мг в сутки. Постоянная концентрация активного вещества у инфицированных людей в 3 раза выше, чем у здоровых. Значения концентраций при монотерапии и применения симепревира в составе комбинированной схемы не отличаются.
Распределение происходит за счет связи с белками плазмы крови (альбумином и альфа-кислым гликопротеином). Метаболизм осуществляется в печени посредством цитохрома Р450 и его изоферментов. Выведение выполняется через пищеварительный тракт с желчью в большинстве случаев, реже – почками с мочой. Период полувыведения составляет до 40 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов. Половая принадлежность, масса тела, пожилой и старческий возраст не влияют на фармакокинетику симепревира, коррекции дозировки не требуется. Нарушения функций почек, печени легкой и средней степеней не влияют на безопасность терапии, клинически значимых эффектов не выявлено.
Расовая принадлежность влияет на концентрацию препарата в крови, повышая её в 3–4 раза у представителей монголоидной расы. Вследствие этого могут возникать аллергические реакции и побочные действия. Лицам восточноазиатского происхождения дозировка назначается индивидуально. Концентрации идентичны у европеоидной и негроидной расы, не требуют внесения коррективов в суточную дозировку.
- хронический гепатит С генотипов 1а и 1b;
- течение, осложненное заболеваниями печени в стадии компенсации;
- противовирусная терапия симепревиром в комбинации с софосбувиром, альфа-интерфероном, рибавирином;
- неэффективность лечения другими препаратами против гепатита С.
- индивидуальная непереносимость активного вещества или компонентов в составе;
- дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- период беременности, лактации;
- возраст до восемнадцати лет;
- одновременный прием с препаратами изофермента цитохрома С450, антибиотиками, антимикотиками, противосудорожными средствами, глюкокортикостероидами, иммуносупрессорами, цитостатиками;
- осторожность при взаимодействии с сердечными, седативными веществами, при тяжелых стадиях почечной и печеночной недостаточности.
Применяется перорально внутрь по 150 мг (1 капсула) один раз в день во время приема пищи. Суточная дозировка является максимальной разовой дозой, употребляемой за прием. Продолжительность курса зависит от исходных данных больного и составляет 12–48 недель. Симепревир не употребляется в качестве монотерапии, применяется в составе комбинированных противовирусных схем с другими препаратами.
Симепревир, альфа-пэгинтерферон, рибавирин:
Длительность лечения | Группа пациентов |
| |
ВИЧ-инфицированные больные с циррозом печени | |
Больные без ВИЧ-инфекции, ВИЧ-инфицированные с циррозом печени или без него, ранее получавшие терапию без стойкого иммунного ответа (неудача лечения) |
Симепревир, софосбувир, рибавирин:
Длительность лечения | Группа пациентов |
12 недель | Больные без ВИЧ-инфекции, ВИЧ-инфицированные с циррозом печени или без него, ранее не получавшие терапию или с рецидивом |
Коррекция дозы, её снижение или остановка приема допустимы по причине возникновения нежелательных побочных эффектов или неадекватного вирусологического ответа. В данном случае возобновление лечения не рекомендовано. Самостоятельное изменение дозировки не по показаниям ведет к неэффективности терапии.
Дальнейшая тактика при пропуске приема зависит от времени. Если прошло менее 12 часов от должного времени применения, вещество употребляется в соответствии со схемой. Если более 12 часов – приём пропускается, следующая дозировка употребляется в ближайший назначенный срок.
Система органов | Побочный эффект |
Пищеварительная система | Тошнота, изжога, диарея, запор, метеоризм |
Дыхательная система | Нарушение акта дыхания (диспноэ), одышка (тахипноэ) |
Кожные покровы | Экзантемы, зуд, отек, повышение фоточувствительности |
Биохимические показатели | Повышение уровня билирубина и щелочной фосфатазы в крови, анемический синдром |
Сердечно-сосудистая система | Нарушения ритма (брадиаритмии) |
Интоксикационный синдром | Головная боль, утомляемость, слабость |
Отмечается повышение показателей гепатобилиарной системы - гипербилирубинемия (за счет прямой и непрямой фракции), повышение уровня щелочной фосфатазы. Применение комбинированных схем ведет к повышению билирубина, не связанному с активностью печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Редко в крови наблюдается панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). После окончания курса лечения показатели нормализуются без последствий.
Сердечные препараты:
Антиаритмики (амиодарон) | Повышение концентрации симепревира и амиодарона |
Сердечные гликозиды (дигоксин) | Применять под контролем концентраций |
Антикоагулянты (варфарин) | Контроль МНО |
БКК (амлодипин, дилтиазем) | Мониторинг динамики |
Статины (аторвастатин, розувастатин) | Использовать минимальные дозы статинов |
Противоинфекционные фармацевтические вещества:
Антибиотики (макролиды 1–3 поколения) | Не рекомендуется совместное применение |
Антимикотики (флуконазол, кетоконазол) | Не рекомендуется совместное использование |
Противотуберкулезные (рифампицин) | Противопоказан совместный прием |
Препараты для ЖКТ:
Блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин) | Применение разрешено |
ИПП (омепразол) | Не нуждается в коррекции |
Антациды (препараты Al, Mg) | Не нуждается в изменении дозировки |
Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) | Противовпоказаны |
Противовирусные средства (ВГС, АРТ):
Даклатасвир 60,0 | Не нуждается в коррекции |
Софосбувир 400,0 | Повышение концентрации софосбувира |
Ламивудин, зидовудин | Не нуждается в корректировке доз |
Дарунавир, ритонавир | Противопоказаны |
Переносится хорошо, при правильно выбранной схеме регулярное употребление побочных действий не вызывает. Антидот неизвестен. При употреблении сверхвысокой дозы рекомендовано наблюдение за клиническими проявлениями, а также симптоматическая терапия по показаниям (промывание желудка, десенсибилизация, дезинтоксикация).
С осторожностью применять при сопутствующей патологии почек или печени, так как наблюдается высокий риск декомпенсации процесса. Вести тщательный мониторинг сердечной деятельности, лабораторных показателей при совместном приеме с препаратами антиаритмического и антикоагулянтного ряда, отмена которых невозможна по жизненным показаниям.
До назначения комбинированной терапии изучить исходный полиморфизм вируса гепатита С, возможную резистентность, чтобы предотвратить неудачу лечения. Наличие дерматологических проявлений в виде повышения фоточувствительности, прогрессирования высыпаний должны контролироваться до полного исчезновения симптомов.
Не рекомендованы высокие дозы инсоляций. В процессе лечения предусмотрены анализы крови на предмет биохимических показателей билирубина, трансаминаз. Необходимо использовать надежные методы контрацепции (как инфицированным, так и их партнерам) во избежание наступления беременности, так как вещество обладает абортивной активностью. Женщинам детородного возраста принимать симепревир только по жизненным показаниям.
Использование стандартных схем ПВТ может влиять на способность управления транспортом в зависимости от индивидуальных особенностей организма. В случае побочного действия в виде слабовыраженного общеинтоксикационного синдрома (головокружение, сонливость, слабость) от вождения следует отказаться.
Употребление алкогольных напитков несовместимо с противовирусной терапией, снижает эффективность лечения, увеличивает нагрузку на печень. Алкоголь способствует усугублению состояния и ускоренному развитию цирротического изменения печени за счет токсикоза.
Хранить в сухом темном месте при температуре, не превышающей 25оС. Беречь от детей.
Препараты на основе симепревира: Совриад (Sovriad) и Олисио (Olysio)
Качественными дженериками для лечения ВГС генотипов 1а и 1b на основе симепревира являются Совриад и Олисио, официально зарегистрированные на фармацевтическом рынке. Sovriad – торговое название в России, Olysio – в мире. Аналоги оригинального препарата имеют в составе то же активное вещество, идентичны по механизму действия и применяются в стандартных схемах лечения с другими противовирусными медикаментами.
Цена и где купить
Цена в рублях за пачку Совриада (4 блистера по 7 штук) составляет около 140000 (в пересчете на доллар – до 2200$). Стоимость полного курса лечения препаратом Sovriad обходится примерно в 6600$, Olysio – в 6630$ в зависимости от курса валют. Цена рассчитана на симепревир без учета интерферонов и рибавирина.
Приобрести симепревир в РФ можно под торговой маркой Совриад. Препарат прошел регистрацию в России и продается в аптеках под заказ из-за высокой стоимости.
Отзывы врачей
Благодаря клиническим испытаниям, многие ведущие инфекционисты и гепатологи информированы об эффективности препаратов на основе симепревира и оставляют положительные отзывы о противовирусной терапии. Доктора отечественных клиник считают лечение продуктивным и безопасным по сравнению с другими противовирусными лекарствами, что подтверждается не только научными исследованиями, но и клиническими результатами на практике.
Гладышева Юлия Владимировна, гепатолог
Отзывы пациентов
Согласно мировым рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения, тройная терапия с симепревиром вызывает наиболее стойкий иммунный ответ у инфицированных гепатитом С генотипа 1 и является самой безопасной из всех существующих схем ПВТ.
Игорь Васнецов, 27 лет
Клинические исследования
Научные испытания доказывают безопасность и высокую результативность схемы симепревир, цепэгинтерферон-альфа и рибавирин у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С 1 генотипа. Другими вариантами лечения могут быть комбинации симепревира и софосбувира с применением рибавирина или без него.
В сравнении с ингибиторами протеаз первого поколения, симепревир обеспечивает высокую эффективность, минимум побочных реакций, стойкий вирусологический ответ на лечение. Тройная терапия с препаратом продемонстрировала результат, превышающий эффективность двойных схем ПВТ у инфицированных ВГС. Профиль безопасности и продуктивность тройной схемы оценены в 85% по сравнению с 50% двойной ПВТ.
Такой подход к лечению одобрен EASL (Европейской ассоциацией по заболеваниям печени) и рекомендован отечественным министерством здравоохранения (класс рекомендаций 1, уровень доказательности А). Следующим научным прорывом в ПВТ должна стать разработка безинтерфероновых схем для перорального употребления, обеспечивающая снижение риска нежелательных явлений.
Вариантом ПВТ также является схема с нуклеозидным ингибитором РНК-полимеразы вируса гепатита С – софосбувиром (МНН – sofosbuvir). Комбинация широко применяется в лечебной практике и официально зарегистрирована клиническими рекомендациями. Эффект обусловлен синергическим взаимодействием с симепревиром (одновременное блокирование полимеразы NS5B и протеазы NS34A), что обеспечивает сравнительно быстрый вирусологический ответ.
Снижение вирусной нагрузки, стойкий иммунный ответ наблюдался у 80% больных спустя месяц лечения, а отсутствие виремии – через 3 месяца. Побочные эффекты развились всего у 5% инфицированных, что подтверждает высокий профиль безопасности терапии. Схема продуктивна, так как не требует продолжения ПВТ в течение полугода и присутствия рибавирина.
Симепревир в составе комбинации с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином обеспечивает стойкий вирусологический ответ у первичных больных HCV, в том числе при наличии компенсированного цирроза печени. Эффективность не зависит от возраста, пола, рассовой принадлежности, сопутствующей патологии. Исходный полиморфизм HCV, обеспечивающий резистентность к лечению, практически не влияет на результативность терапии, поскольку в популяции больных на территории РФ преобладает генотип 1b, исключающий предшествующие мутации.
Побочные реакции минимальны, представлены повышенной фоточувствительностью. Комбинированный курс лечения симепревиром, ПЕГ-ИФН-α и рибавирином является схемой выбора для большинства больных.
Препараты, содержащие симепревир, отпускаются строго по назначению врача. В рецепте на латинском языке указано действующее вещество Simeprevirum.
Читайте также: