Лечение гепатита в энтекавиром

М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA ( Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Межрегиональная общественная организация
содействия пациентам с вирусными гепатитами

Горячая линия правовой помощи

По будням с 13:00-17:00 мск.

Записаться к врачу
в Московской области

Горячая линия для онкобольных

Горячая линия Росздравнадзора

Горячая линия Роспотребнадзора

В зависимости от механизма действия препараты для лечения хронического гепатита В можно разделить на 2 группы, в каждой из которых препараты имеют общие черты: условия назначения, длительность лечения, побочные эффекты. К первой группе относятся а налоги нуклеозидов (в скобках указаны названия этих препаратов в нашей стране): Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво). Ко второй – п репараты интерферона-альфа: ПегИнтрон, Пегасис, Интрон А, Альфаферон, Роферон, Реаферон и др. Сегодня в мире для лечения хронического гепатита В применяются также относящиеся к группе аналогов нуклеозидов адефовир и тенофовир, не зарегистрированные в нашей стране.

Ламивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Его роль – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Ламивудин был первым лекарственным препаратом этой группы, который начали использовать для лечения хронического гепатита В. Со временем появились более новые препараты, которые оказались эффективнее и надежнее (об этом чуть ниже). Однако ламивудин используется для лечения и по сей день.

Ламивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. В связи с появлением новых аналогов нуклеозидов начинать лечение с ламивудина не рекомендуется в связи с высокой частотой развития устойчивости к препарату. Это связано с формированием мутаций вируса, о чем написано чуть ниже.

Ламивудин назначается в таблетках, дозировка – 100 мг/сут. У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение ламивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Эффективное лечение ламивудином – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Длительность лечения во многом зависит от того, какие результаты будут получены на промежуточных этапах этого периода. В любом случае, это всегда довольно длительный процесс, он исчисляется годами. После года лечения ламивудином у 66-74% пациентов уровень АЛТ становится нормальным, у 39-72% не определяется ДНК ВГВ. Разброс в цифрах связан с наличием или отсутствием HBeAg: у тех, у кого он не определялся изначально, ДНК ВГВ исчезает, а АЛТ нормализуется чаще. Также если HBeAg был изначально, через год лечения он исчезает у 22%, к нему формируются антитела. Так выглядит статистика после года терапии. Значит, многим пациентам нужно лечиться дольше, чтобы достичь результата.

Лечение ламивудином обычно переносится хорошо. Могут быть недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, но они встречаются довольно редко.

При использовании препаратов из группы аналогов нуклеозидов у вируса могут формироваться мутации. Мутации – это изменения в ДНК вируса. Они происходят как самостоятельно, при естественном течении инфекции, так и при лечении. То есть они могут быть спровоцированы лечением. Сегодня в некоторых крупных лабораториях определяют такие мутации. Если они образуются, эффективность лечения снижается, вирус становится устойчив к действию препарата. Это видно по анализам: ДНК ВГВ не исчезает или даже нарастает, а уровень АЛТ может оставаться повышенным.

При использовании ламивудина мутации вируса образуются часто. Причем, чем дольше лечение, тем больше вероятность их возникновения. Наступает устойчивость к лечению, оно теряет свою эффективность. Через год терапии ламивудином мутации формируются у 24%, через 2 года – у 38%, через 3 – у 49%, через 4 – у 67%, через 5 – у 70%. Таким образом, возникает противоречие: с одной стороны, может потребоваться большой срок лечения, чтобы достичь результата, но чем дольше лечение, тем больше вероятность, что эффективность его существенно снизится из-за образования мутаций. Если устойчивость к лечению все же сформировалась, требуется менять схему лечения.

Такой недостаток ламивудина был выявлен не сразу, так как требовались годы, чтобы изучить его. Теперь, когда он известен, ламивудин применяют все реже. Почему же все-таки его назначают до сих пор? Главная причина в стоимости. Другие препараты для лечения хронического гепатита В стоят дороже. И если лечение очень необходимо, то все же предпочтительнее лечить ламивудином, чем не лечить вовсе, однако при этом следует часто контролировать уровень ДНК ВГВ.

Энтекавир – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип его действия аналогичен ламивудину – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Энтекавир применяется для лечения хронического гепатита В в США с 2005г, в Европе с 2006 г, а в России – с 2007г.

Энтекавир назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Энтекавир может назначаться на любой стадии заболевания, в том числе, если уже сформировался цирроз печени. Это связано с тем, что для энтекавира характерно как мощное противовирусное действие, так и крайне малая частота развития устойчивости к нему.

Энтекавир назначается в таблетках, дозировка – по 0.5 и 1 мг/сут. 1 мг/сут применяется тогда, когда после приема других препаратов (обычно ламивудина) к ним уже сформировалась устойчивость.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение энтекавира из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Также как в случае с ламивудином, эффективное лечение энтекавиром – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени. Причем в идеальном случае такой результат должен сохраняться не только во время лечения, но и после его прекращения.

Энтекавир сохраняет свою эффективность на протяжении всего периода терапии и позволяет поддерживать неопределяемый уровень вируса у 95% пациентов в течение 5 лет лечения.

Длительная терапия энтекавиром не только удерживает размножение вируса, она также влияет на изменения в ткани печени. Установлено, что на фоне продолжающегося лечения энтекавиром наблюдается обратное развитие фиброза печени, т.е. мы не только останавливаем прогрессирование заболевания, но и восстанавливаем структуру печени.

Могут быть недомогание, головная боль, головокружение, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Однако обычно лечение энтекавиром переносится хорошо.

При использовании энтекавира могут возникать мутации в структуре вируса. Энтекавир исследуют уже не менее 7 лет. За этот срок его непрерывного применения лишь у 1.2% пациентов образуется устойчивость к лечению, связанная с мутациями.

Телбивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип механизма его действия схож с таковым у ламивудина и энтекавира – нарушение жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться.

Телбивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Препарат характеризуется большей противовирусной активностью и меньшим риском развития устойчивости, чем ламивудин. Однако устойчивость к нему развивается сравнительно часто. Поэтому при его применении следует тщательно контролировать уровень вирусной нагрузки (ДНК ВГВ).

Телбивудин назначается в таблетках, дозировка – 600 мг/сут.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение телбивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Лечение длится всегда довольно долго, исчисляется месяцами и даже годами. Многое зависит от результатов анализов в ходе терапии. После 1 года лечения телбивудином до 77% пациентов имеют нормальный уровень АЛТ, у 60-88% не определяется ДНК ВГВ. Соответственно, некоторым может понадобиться больший срок для достижения результата.

Они схожи с таковыми для ламивудина и энтекавира. То есть редко бывает недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Кроме того, при применении телбивудина редко возможно развитие миопатии и миалгии (поражение скелетных мышц). Обычно препарат переносится хорошо.

Телбивудин изучен меньше, чем ламивудин и энтекавир. Известно, что после 1 года лечения у 4% образуется устойчивость из-за мутаций вируса, а через 2 года – у 22%. То есть, подобно ламивудину, при длительном приеме телбивудина вероятность, что лечение станет неэффективным, довольно велика. Это обстоятельство ограничивает спектр применения телбивудина.

На сегодняшний день в мире существует несколько других препаратов из данной группы, которые не зарегистрированы в РФ для лечения гепатита В. К ним относятся адефовир, тенофовир, эмтрицитабин. Механизм их действия, условия назначения схожи с таковыми для ламивудина, телбивудина и энтекавира.

Препараты интерферона относятся к другой группе с принципиально иным механизмом действия. А значит, условия их назначения, длительность лечения и побочные эффекты существенно отличаются от тех, что характерны для аналогов нуклеозидов.

Вводить эти препараты 1 раз в неделю позволяет их особая химическая структура: помимо основного действующего вещества – интерферона – они содержат инертные молекулы полиэтиленгликоля, которые позволяют интерферону медленно высвобождаться и обеспечивают его постоянную концентрацию в организме в течение недели. На сегодняшний день пегилированные формы являются наиболее предпочтительным вариантом интерферона для лечения гепатита В.

Интерферон вырабатывается клетками для борьбы с вирусной инфекцией. Он воздействует на размножение вируса, участвует в иммунных реакциях организма. Препараты интерферона используются для лечения хронических вирусных гепатитов (В, С, D) и некоторых злокачественных опухолей.

Препараты интерферона назначаются, если при обследовании выявлены изменения, показанные в табл. 2. Повторим эти условия:

• ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл,
• АЛТ выше нормы,
• фиброз 2 стадии и более,
• активность воспаления 2 степени и более.

Эффективность лечения препаратами интерферона зависит от активности иммунной системы пациента, от уровня размножения вируса, от уровня АЛТ, генотипа вируса, возраста пациента.

Назначение этих препаратов предпочтительнее при следующих условиях:

• генотип А вируса
• наличие HBeAg
• высокий уровень АЛТ
• низкий уровень ДНК ВГВ
• отсутствие цирроза
• молодой возраст пациента

Применение препаратов интерферона имеет ряд ограничений: он не применяется при признаках нарушения функции печени, то есть при декомпенсированном циррозе. Кроме того, имеет значение наличие других заболеваний у пациента, например, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, психические заболевания, тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, почек. В таких случаях эти препараты противопоказаны.

Беременным и кормящим женщинам также эти препараты назначать нельзя.

Назначение препаратов интерферона может привести к достижению вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Длительность лечения препаратами интерферона во многом зависит от индивидуальных особенностей, однако чаще всего это 48 недель.

Нет. Интерферон имеет совсем другой механизм действия по сравнению с аналогами нуклеозидов, поэтому мутации вируса не происходят при его применении.

Побочные эффекты очень разнообразны, иногда у некоторых пациентов они выражены настолько, что не позволяют применять эти препараты. С этим вопросом также связаны ограничения в назначении интерферона, например, при наличии аутоиммунных и психических заболеваний.

Важно, что бывают реакции в месте введения препарата: покраснение кожи, боль. Особенно это актуально, когда введение ежедневное.

Могут наблюдаться изменения со стороны психики: бессонница, депрессивные состояния, редко возникают суицидальные мысли. В ряде случаев эти симптомы можно устранить, назначив препараты, применяемые психотерапевтами. В период лечения требуется сдавать анализы крови, так как возникают изменения, связанные, например, с количеством клеток крови. Чаще снижается уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

При приеме препаратов интерферона могут возникнуть вирусные и бактериальные инфекции, активироваться хронические заболевания. Поэтому перед лечением нужно тщательное обследование, сбор анамнеза.

Таким образом, для лечения хронического гепатита В существует несколько препаратов. Выбор препарата зависит от многих причин. Необходимо помнить, что у каждой группы лекарств – аналогов нуклеозидов и препаратов интерферона – есть свои преимущества и недостатки. Это отражено в табл. 4.

• преимущества: ограничен срок лечения, не возникает устойчивость к лечению;
• недостатки: умеренный антивирусный эффект, плохая переносимость препарата, подкожные инъекции.

• преимущества: высокая противовирусная активность, хорошая переносимость, применяется в таблетках, могут применяться на любой стадии заболевания;
• недостатки: неопределенный срок приема, риск развития устойчивости к препарату.

Еще раз повторим: успешность лечения – это достижение вирусологического и биохимического ответов. То есть попытка максимально снизить активность вируса, воспаление в печени. Причем этот результат должен сохраняться и после прекращения лечения, что не всегда возможно.

После отмены терапии часто вирус возобновляет свою активность, заболевание продолжает прогрессировать. В связи с этим большинству пациентов требуется долгосрочный прием препаратов. Если же лечение было эффективным (достигнут устойчивый вирусологический ответ), нужно помнить, что необходимость в регулярном обследовании остается. Важен контроль биохимических и вирусологических показателей.

Иногда бывает так, что во время лечения не удается достигнуть ответа. В таких случаях причиной может быть нарушение схемы лечения, развитие устойчивости к препарату, неправильно подобранный препарат. Это требует индивидуального подхода, длительной терапии, попытки использования разных препаратов.

Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.

Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.

Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.

Лечение острого гепатита В

При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.

При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:

Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.

Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.

Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.

Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.

При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.

В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.

В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.

После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.

Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.

Лечение хронического гепатита В

Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).

При лечении хронического гепатита В используются:

• Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
• Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
• Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.

Маркеры активности инфекционного процесса:

• Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
• Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
• Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.

Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.

HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.

Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.

Лечение гепатита В противовирусными препаратами

Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.

Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.

• Молодой возраст больного.
• Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
• Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
• Отсутствие приема иммуносупрессоров.
• ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
• Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
• Отсутствие признаков развития цирроза печени.

• Цирроз печени в стадии декомпенсации.
• Серьезная патология внутренних органов.
• Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
• Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
• Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
• Употребление алкоголя и наркотиков.

Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.

• Развитие гриппоподобного синдрома.
• Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
• Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
• Депрессия.
• Аутоиммунные осложнения.

Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.

Группа препаратов ИФН-a:

• Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
• Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
• Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
• Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).

При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.

Группы препаратов пег-ИФН:

• Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
• Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).

1. Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
2. У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
3. В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
4. Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
5. При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
   • Пег-ИФН + Зеффикс.
   • Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
   • Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).

На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.

Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.

Ответ на ИФН-терапию бывает:

• Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
• Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
• Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
• Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
• При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.

Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.

Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.

В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).

Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.

Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.

Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).

Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.

Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.

Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:

• Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
• Циклоферон.
• Глутоксим.
• Имунофан.
• Левамизол.
• Тимозин-альфа1.
• Комплекс цитокинов.

к содержанию ↑

Критерии эффективности лечения

Адекватное лечение обеспечивает:

• Высокую степень подавления репликации HBV (наличие отрицательных результатов ДНК HBV в течение года).
• Исчезновение HbsAg и появление антител к ядерному антигену (Анти-HBe).
• Нормализацию биохимических показателей.
• Улучшение гистологической картины печени: уменьшение воспаления и степени фиброза органа.
• Предотвращение развития осложнений.
• Улучшение качества жизни больного.

Рис. 6. Сосудистые звездочки, кровоизлияния и кровоподтеки при циррозе печени — свидетельство резкого снижения основных функций органа.

Диета при гепатите В

Важное место при лечении гепатита В занимает диета. При заболеваниях печени используется диета № 5 или 5а.

Питание при заболевании должно быть дробным (4 — 5 раз в сутки) и разнообразным. Из меню исключаются продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, 12-и перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника.

• пряности;
• приправы (кетчупы, майонез, соусы, хрен, горчица, перец);
• уксус и блюда его содержащие;
• содержащие кислоты овощи, кислые ягоды и фрукты: щавель, томаты, томатная паста, квашеная капуста и др;
• овощи, содержащие эфирные масла — лук, чеснок и редис;
• запрещены к употреблению тугоплавкие жиры (свиной, гусиный, бараний) и копчености,
• жирные сорта рыбы, птицы, мяса, печень и почки;
• жареные блюда;
• цельное молоко, острые сорта сыра;
• соленая рыба, раки и крабы;
• исключаются бобовые и грибы;
• изделия из сдобного и слоеного теста;
• шоколад, кондитерские изделия с кремом;
• кофе, какао и чай;
• алкоголь в любом виде;
• продукты длительного хранения (консервы, супы, бульоны, соки, напитки, кондитерские изделия);

• Сметану, творог, йогурт и ряженку.
• Соль и достаточно соленые продукты.

• При приготовлении блюд не следует пользоваться крепкими мясными и рыбными бульонами (следует сливать первый бульон).
• Продукты рекомендуется употреблять в вареном или запеченном виде, приготовленные на пару.
• Фарш дважды пропускать через мясорубку.
• Каши варить на молоке, разведенном водой.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных.