Мониторинг при хроническом гепатите с

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек.

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной.

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Последствиями перенесенного заболевания могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.

Распространенность хронической HCV-инфекции на земном шаре варьирует от 0,5 до 2%. Существуют регионы, для которых характерна более высокая распространенность этого заболевания: 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России наблюдается рост заболеваемости гепатитом С (3,2 на 100 тыс. населения в 1994 году и 19,3 в 1999 году). Источниками заражения вирусным гепатитом C служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции, причем в основном это люди, у которых отсутствует желтуха и наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение заболевания.

В настоящее время HCV чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины в возрасте около 20 лет, примерно 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Основным путем инфицирования HCV является парентеральный. Так, у 6,1% больных, которым производилось переливание крови и ее компонентов во время кардиохирургических операций, развивался острый вирусный гепатит C, у 60% из них гепатит принимал хроническую форму.

Существует и риск заражения гепатитом C половым путем, однако он невелик (5-8%). Возможна передача HCV от матерей с острой или хронической формой инфекции; это также редкое явление, встречается не чаще чем в 5-6% случаев. Риск заражения вышеуказанными путями уступает таковому при гепатите В.

Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV установить не удается.

Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен однонитевой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов. Вирус гепатита С вызывает заболевание только у человека. В экспериментальных условиях воспроизвести инфекцию можно у высших обезьян.

Определение генотипов вируса гепатита С имеет большое значение для практической медицины. Хотя до сих пор не установлено четкой корреляции между генотипами и уровнем виремии, характеристиками пациента, тяжестью течения заболевания, большинство исследователей соглашаются с выводами о значении генотипов вируса как важного фактора, влияющего на эффективность противовирусной терапии.

Вакцину против гепатита С создать пока не удалось из-за высокой изменчивости вируса гепатита С (ВГС).

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие и вызывает иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Высокая степень хронизации вирусного гепатита С обусловлена некоторыми особенностями действия вируса:

возможностью внепеченочной репликации вируса, включая иммунокомпетентные клетки (клетки, предшественники гемопоэза, лимфоциты и моноциты периферической крови, миофибробласты);
гетерогенностью генотипов и частыми мутациями генома вируса;
индукцией каскада иммунопатологических реакций;
активизацией процессов перекисного окисления липидов в печени.

В течении хронической HCV-инфекции может происходить нейтрализация мажорного варианта вируса, но тогда генерируются минорные варианты. Квазивиды HCV представляют собой движущуюся мишень, которую ограничивает иммунная система хозяина. Появление нового мажорного квазивида сопровождается повышением виремии и увеличением титра Ig M антител к вирусным белкам. Постепенно и этот новый мажорный вариант заменяется. Такой процесс приводит к периодической волнообразной виремии, сопровождающейся обострением хронического гепатита С (ХГС) и повышением уровня антител.

Возможно, антивирусному Т-клеточному ответу отведена центральная роль в элиминации ВГC, так как нейтрализующие антитела, по-видимому, очень часто оказываются неэффективными. Т-хелперные (Th) лимфоциты распознают вирусные антигенные пептиды, представленные HLA-комплексом II класса на поверхностной мембране антиген-презентирующих клеток. В зависимости от типа цитокинового профиля Th-клетки делятся на две группы: Th1 и Th2. Первые продуцируют IFNg и IL2, стимулируя Т-клеточный ответ и цитотоксическую Т-лимфоцитную активность, а вторые продуцируют IL4 и IL10, стимулируя В-клеточный ответ. Таким образом, Тh-лимфоциты играют существенную роль в регуляции иммунного ответа. У пациентов, у которых болезнь перешла в хроническую стадию, в острой фазе вирус-специфический Th ответ был ниже и преобладали цитокины типа Th2.

У хронически ВГC-инфицированных пациентов значительно увеличено содержание вирусоспецифических Th2-клеток и их цитокинов. Нарушение баланса Th1/Th2 цитокиновой продукции может играть важную роль в иммунопатогенезе хронической ВГC-инфекции. Показано снижение уровня IFNg и IL12 при ХГС. Этот дефицит является следствием повышенного уровня IL10, предполагаемого отрицательного регулятора для IFNg. Повышенное содержание Th2-клеток при ХГС может снижаться при комбинированной терапии рибавирином и IFNa. Обнаружено, что у пациентов с клинико-биохимическим улучшением после лечения IFNa произошло увеличение уровня Th1-цитокинов.

Цитотоксические лимфоциты (CTL) играют, по-видимому, некоторую роль в ограничении репликации ВГС. Этот ответ недостаточен для полной элиминации вируса при хронической инфекции и, кроме того, может вызывать повреждение печени. Известно, что CTL способны быстро опознавать и направленно лизировать клетки, несущие ВГC-антигены, не провоцируя значительного воспаления, с помощью перфоринового, FasL- и TNFα-базируемых механизмов.

ТNF, как предполагается, индуцируют апоптоз клеток, опосредуя высвобождение свободных радикалов из митохондриальных электронно-транспортных путей и модуляцию синтеза некоторых белков. Взаимодействие нуклеокапсидного белка ВГC с внутрицитоплазматической частью рецептора TNFb, вероятно, представляет собой эволюционно-отобранный механизм, с помощью которого вирус препятствует преждевременному апоптозу клетки-хозяина. В отсутствие доступных модельных клеточных культур прямая цитопатичность вируса гепатита С не может быть исследована в полном объеме.

В подавляющем большинстве случаев острого гепатита С иммунной системе не удается элиминировать вирус. До сих пор нет ясного представления о том, почему это происходит. Очевидно, ВГС обладает эволюционно-закрепленными способностями, обеспечивающими ему персистенцию.

Однако иммунная система может оказывать существенное влияние на ВГC-инфекцию. В 15% случаев острого гепатита С она эффективно уничтожает вирус, а у хронически ВГC-инфицированных обеспечивает умеренное ограничение инфекции в течение почти 20 лет. Возможно, ослабление какого-либо звена антивирусных иммунных механизмов позволяет вирусу активно воздействовать на иммунную систему. Длительная ВГC-персистенция может привести к развитию В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, таких, как смешанная криоглобулинемия, злокачественная не-Ходжкинская лимфома и появление органоспецифических и неспецифических аутоантител. Таким образом, хроническую ВГC-инфекцию следует рассматривать как мультисистемное заболевание.

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении специфических маркеров инфицирования ВГС (анти-ВГС-IgM/G, РНК ВГС) и должна проводиться разрешенными МЗ РФ к применению диагностическими препаратами отечественного или зарубежного производства в лабораториях, имеющих лицензию на проведение данного вида лабораторных исследований.

HCV RNA — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) спустя несколько недель после заражения. Для выявления анти-ВГС применяют иммуноферментный анализ (ИФА). В настоящее время используют тест-системы третьего поколения ELISA-3. Подтверждающим методом является рекомбинантный иммуноблотинг (RIBA). У 60% больных анти-ВГС определяются в острой фазе, у 35% они появляются спустя 3-6 месяцев после инфицирования, у 5% инфицированных лиц анти-ВГС не определяются.

Болезнь может протекать бессимптомно. Наиболее распространенным симптомом является слабость. Целенаправленный опрос больных часто помогает выявить такие факторы риска, как переливание крови, внутривенное введение наркотиков, хронический гемодиализ и др. Кроме слабости больной может жаловаться на быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсические явления.

Критериями постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови в течение не менее 6 месяцев.

Гепатоспленомегалия выявляется не более чем у 50% обратившихся за помощью больных, активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6 раз. Следует обратить внимание на то, что активность сывороточных трасаминаз не отражает степени изменений в печени: она может быть нормальной, несмотря на значительные морфологические изменения. Концентрация РНК ВГС в сыворотке имеет существенное значение для определения контагиозности и для мониторинга результатов лечения. При наличии в крови HCV-РНК биопсия печени, как правило, выявляет ряд изменений. Концентрация HCV-РНК в сыворотке, превышающая 105 молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С и определяет фазу процесса (активный, неактивный).

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 месяцев определяют уровень сывороточного α-фетопротеина и выполняют УЗИ печени.

Инфицирование ВГС приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) формах, которые развиваются в соотношении 1:6. Около 17-25% больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у остальных 75-83% развивается хронический гепатит С. Большинство больных с биохимическими и иммунологическими признаками хронического гепатита имеют слабовыраженную или умеренную степень воспалительно-некротического поражения печени и минимально выраженный фиброз. Примерно у 26-35% больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени и может наступить смерть от цирроза печени и его осложнений. У 30-40% больных с циррозом печени высок риск заболевания раком печени.

Считается, что не более чем у 30% больных ВГС с минимальной морфологической активностью через 20 лет возможно развитие цирроза печени. Таким образом, больные, у которых при гистологическом исследовании биоптата печени выявляется наличие минимального воспаления и минимального фиброза, нуждаются в динамическом наблюдении.

Если персистенция РНК ВГС сохраняется более 6 месяцев, то спонтанное разрешение хронической HCV-инфекции маловероятно.

У большинства больных с хроническим гепатитом С заболевание протекает бессимптомно. Если жалобы существуют, то это чаще всего слабость, тупые боли в правом подреберье, тошнота, снижение аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Физикальный осмотр пациента помогает установить диагноз зачастую только на стадии цирроза печени.

Ассоциация хронического гепатита С с различными внепеченочными проявлениями — хорошо известный врачам факт. Наиболее вероятным для большинства заболеваний и синдромов, наблюдаемых при HCV-инфекции, представляется иммунный патогенез, хотя конкретные механизмы во многом еще не выяснены. Доказанные и предполагаемые иммунные механизмы включают:

моно- или поликлональную пролиферацию лимфоцитов;
образование аутоантител;
отложение иммунных комплексов;
секрецию цитокинов.

Частота иммуноопосредованных заболеваний и синдромов у больных хроническим гепатитом С достигает 23%. Наиболее характерны аутоиммунные проявления для больных с гаплотипом HLA DR4, который ассоциируется с внепеченочными проявлениями при аутоиммунном гепатите. Этот факт подтверждает гипотезу о триггерной роли вируса в инициации аутоиммунных процессов у генетически предрасположенного индивидуума.

Ассоциированные с продукцией или отложением иммуноглобулинов:

Криоглобулинемия
Лейкоцитокластерный васкулит
Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит
В-клеточная лимфома
Плазмоцитома
MALTома

Тиреоидит
Синдром Шегрена
Гемолитическая анемия
Тромбоцитопения
Красный плоский лишай

Ассоциированные с неизвестным механизмом:

Поздняя кожная порфирия

Выявление сывороточных аутоантител отражает наиболее частый феномен аутоиммунизации при HCV-инфекции, который диагностируют у 40-65% больных. Спектр аутоантител достаточно широк и включает ANA (до 28%), SMA (до 11%), анти-LKM-1 (до 7%), антифосфолипидные (до 25%), антитиреоидные (до 12,5%), ревматоидный фактор, анти-ASGP-R и др. Чаще всего титры этих антител не достигают диагностических значений, показательных для той или иной аутоиммунной патологии.

Анти-GOR являются антителами, специфичными для HCV-инфекции, и их выявляют не менее чем у 80% больных. Эпитоп, распознаваемый анти-GOR, локализуется на пока неидентифицированном ядерном белке, гиперэкспрессию которого наблюдают при гепатоцеллюлярной карциноме. Выработка анти-GOR ассоциирована только с HCV-инфекцией, но не с АИГ.

Аутоиммунные расстройства наблюдаются в среднем у 23% больных хроническим гепатитом С. Наиболее часто встречаются патология щитовидной железы.

Гистологическая картина не является патогномоничной, при этом достаточно часто выявляются характерные изменения. Отличительная особенность ее — лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев. Кроме того, выявляются следующие характерные изменения: негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков; лимфогистиоцитарная инфильтрация перипортальной зоны; слабовыраженные ступенчатые некрозы; мостовидные некрозы (обнаруживаются редко), пролиферация и активация сателлитных клеток печени, пролиферация эпителия желчных канальцев.

Отмечено, что индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) у больных хроническим гепатитом С с наличием жировой дистрофии достоверно выше, чем у пациентов без сопутствующей жировой дистрофии. У 93% больных с жировой дистрофией в гепатоцитах обнаруживался Core-протеин ВГС, при отсутствии жировой дистрофии — лишь у 39%. Этим фактом подчеркивается роль Core-протеина в развитии жировой дистрофии гепатоцитов.

Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания.

РНК ВГС можно определить в ткани печени методом ПЦР.

Основная цель лечения — предотвратить прогрессирование заболевания.

Режим отдыха, диета и прием витаминов не оказывают лечебного действия.

Отбор пациентов для лечения. Показанием к назначению терапии интерфероном служит умеренное (но не минимальное) либо тяжелое воспаление и/или фиброз. Решение о лечении пациентов с циррозом печени принимают индивидуально в каждом конкретном случае. Больные, у которых гистологическая активность минимальна, должны находиться под динамическим наблюдением, так как они имеют хороший жизненный прогноз без лечения и очень низкий риск развития цирроза печени через 10-20 лет.

Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции:

Возраст моложе 45 лет
Женский пол
Отсутствие ожирения
Срок инфицирования менее 5 лет
Отсутствие коинфекции HBV
Отсутствие иммунодепрессии
Отсутствие алкоголизма
Умеренное повышение АЛТ
Отсутствие цирроза
Низкое содержание железа в печени
Низкий уровень HCV RNA в сыворотке
Генотип 2 или 3
Однородность популяции вируса

Больным с нормальным уровнем АЛТ и положительным тестом на HCV RNA без результатов гистологического исследования противовирусное лечение проводить не рекомендуется.

Основной препарат, эффективность которого в лечении гепатита С доказана, — это интерферон альфа (ИФα).

В настоящее время принята оптимальная схема монотерапии ИФ: разовая доза составляет 3 млн МЕ, ее вводят подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Через 3 месяца необходимо исследовать РНК ВГС. Если результаты ПЦР положительные схему лечения меняют. Если же РНК не выявляется, лечение продолжают до 12 месяцев. Стойкий положительный ответ в этом случае регистрируется у 15-20% больных.

Оптимальная схема лечения хронического гепатита С в настоящее время — это комбинация ИФa и рибавирина.

в течение 6 месяцев - при генотипах 2 и 3;
в течение 6 месяцев - при генотипе 1 и низком уровне виремии;
в течение 12 месяцев - при генотипе 1 и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФa с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев.

Суточная масса рибавирина составляет 1000-1200 мг в зависимости от массы тела.

В последние годы для повышения эффективности интерферона применяют пегилирование, которое заключается в присоединении к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. В итоге образуется ПЭГ-интерферон, имеющий более длительный период полураспада. Предварительные данные свидетельствуют о большей эффективности такого лечения по сравнению с терапией интерфероном альфа.

Имеются данные, свидетельствующие о положительном действии таких препаратов, как ремантадин, урсодеоксихолевая кислота, пегилированные интерфероны, препараты глициризиновой кислоты, однако эта информация нуждается в дальнейшей проверке.

По вопросам литературы обращаться в редакцию

Особенности диагностики гепатита

Чем бы ни был вызван гепатит, разрушения, произведенные им, практически всегда одинаковы — клетки печени перестают выполнять свои функции и гибнут.

Самая распространенная группа гепатитов. Разрушения в клетках печени происходят из-за проникновения в организм специфических вирусов. Различают несколько форм вирусного гепатита — A, B, C, D, E и G.

А, В, D и Е проявляются относительно одинаково — диарея, тошнота и рвота, нарастающая слабость, боль в области желудка и правого подреберья, пожелтение кожных покровов и белков глаз, увеличение печени в размерах. Гепатиты С и G более коварны и нередко долгие годы единственным симптомом является непреходящая усталость.

Лабораторные методы диагностики являются основными при выявлении заболевания. Обязателен ПЦР-анализ на выявление фрагментов РНК вируса и иммунологическое исследование, определяющее наличие антител к вирусу. Также необходимо сделать биохимический анализ крови, определить уровень билирубина и ферментов (например, АлТ, АсТ).

Не только вирусы, но и токсины растительного и искусственного происхождения могут вызвать гепатит. Различные отравляющие вещества, яды, которые содержатся в растениях и грибах, способствуют гибели клеток печени. Диагностика гепатита этого типа проводится путем выявления уровня билирубина, альбумина и протромбина, а также ферментов.

Одним из проявлений лучевой болезни, которая возникает из-за радиационного воздействия, является лучевой гепатит. В клинической практике данное заболевание встречается редко. Чтобы возник риск развития этой болезни, человек должен достаточно долго (в течение 3-4 месяцев) получать дозы радиации, превышающие 400 рад. Главный лабораторный метод диагностики лучевого гепатита — биохимический анализ крови и анализ на билирубин.

Это редкая форма гепатита, и наука до сих пор не может объяснить, почему такое заболевание возникает. При аутоиммунном гепатите защитная система дает сбой и начинает атаковать клетки печени так, словно это чужеродные организмы. Данная форма гепатита часто сопровождает другие аутоиммунные заболевания, но может развиваться и самостоятельно. Для лабораторной диагностики аутоиммунного гепатита исследуется уровень гамма-глобулинов и IgG (болезнь можно заподозрить, если их показатели выше нормальных вдвое и больше), АсТ, АлТ.

Поскольку вирусные гепатиты распространены шире всего, остановимся на лабораторных методах их диагностики подробнее. Следует сказать, что именно анализ крови может дать больше всего информации об этом заболевании. Инструментальные методы (КТ, МРТ, УЗИ) для диагностики гепатита малоэффективны, они могут дать информацию о состоянии и структуре печени, но не о том, какой именно вирус поразил организм и как давно это произошло.

Общий и биохимический анализ крови . Для этого типа гепатита характерны низкий уровень лейкоцитов и высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ), пониженный альбумин и билирубин.
Выявление антител к вирусу . Антитела к вирусу гепатита А Анти-НАV IgM можно обнаружить в самом начале заболевания, при появлении первых симптомов, сразу после окончания инкубационного периода. Самый надежный метод диагностики — ПЦР-анализ, позволяющий побнаружить в сыворотке крови антитела даже тогда, когда их концентрация ничтожно мала. Более того, метод ПЦР дает информацию о том, когда именно произошло заражение.
Анализ на определение РНК вируса . ПЦР-анализ дает возможность обнаружить и фрагменты РНК вируса гепатита А.

Общий и биохимический анализ крови . Как и при гепатите А, этот анализ позволяет оценить изменения в работе и состоянии печени.
Анализ на антигены. HBsAg — самый ранний маркер этого вируса, его можно обнаружить уже в инкубационном периоде. Количественное определение этого антигена используют не только для подтверждения диагноза, но и для определения стадии — острой или хронической.
Анализ на антитела к антигенам вирус а. Наличие антител к HB-core Ag может говорить о том, что человек когда-то переболел гепатитом В, поскольку эти антитела сохраняются в крови еще очень долго после выздоровления, иногда — всю жизнь.

Общий и биохимический анализ крови.
Анализ на антитела . При проведении выявляется наличие антител IgM.
Анализ на определение РНК вируса . Проводится методом ПЦР, позволяет выявить болезнь на ранней стадии и избежать ее перехода в хроническую форму.
Определение интерлейкина 28 бета . Анализ, проводится методом ПЦР, позволяет спрогнозировать возможную эффективность лечения.

Общий и биохимический анализ крови.
Определение антител к антигенам. В момент, когда заболевание находится в острой стадии, анализ показывает высокое содержание антител IgM. После этого в течение какого-то времени могут быть обнаружены другие антитела — IgG.
Определение РНК вируса. При помощи ПЦР-метода РНК вируса можно обнаружить даже при его малой концентрации. Анализ дает информацию не только о типе вируса, но и о стадии болезни.

Общий и биохимический анализ крови.
Анализ на определение антител. Это основной лабораторный метод диагностики гепатита Е. Он показывает наличие антител IgM и IgG.

Лабораторные исследования — крайне важная часть диагностики гепатита, и если у вас есть подозрение на это заболевание, необходимо срочно сдать анализы. От их результатов зависит схема и эффективность лечения гепатита.

Очень часто диагностика гепатита включает в себя не только лабораторные, но и инструментальные исследования — как правило, УЗИ печени. Однако этот метод считается лишь вспомогательным.

Комплексное обследование, включающее определение уровня вирусной нагрузки и наличия и выраженности антительного ответа, рекомендуется пациентам с вирусным гепатитом С для контроля эффективности терапии.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

В настоящее время для лечения хронического гепатита С (ХГС) применяются схемы терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).

Мониторинг противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) с использованием ПППД должен проводиться в соответствии с существующими рекомендациями по лечению ХГС. Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С, опубликованные в 2013 г., содержат рекомендации по проведению стандартной терапии и терапии с использованием NS3-ингибиторов протеазы первой волны – боцепревира и телапревира и, соответственно, не могут быть использованы для ведения противовирусной терапии ХГС другими ПППД, в т.ч. при безинтерфероновой терапии.

В настоящее время при проведении лечения ХГС с помощью ПППД необходимо руководствоваться рекомендациями двух ведущих мировых гепатологических организаций - Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), опубликованных 2015 году, и/или Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) 2016 года. В соответствии с этими рекомендациями мониторинг противовирусной терапии необходимо проводить с использованием ультрачувствительных качественных тестов по выявлению РНК HCV и/или ультрачувствительных количественных тестов, позволяющих определить концентрацию РНК HCV в процессе проведения лечения и после его окончания. Значения аналитической чувствительности этих тестов отличаются в рекомендациях по лечению ХГС, разработанных различными гепатологическими ассоциациями - в российских рекомендациях 2013 года при проведении терапии с использованием ПППД рекомендованная чувствительность качественного исследования - 10 МЕ/мл, в рекомендациях EASL - 15 МЕ/мл и выше, в рекомендациях AASLD - 25 МЕ/мл и выше.

AASLD рекомендует следующую схему контроля эффективности противовирусной терапии с использованием ПППД – определение концентрации РНК HCV на 4 неделе терапии и 12 неделе после ее окончания. Дополнительное аналогичное тестирование желательно (но необязательно) провести непосредственно после окончания терапии (ответ по окончании терапии) и через 24 недели после завершения лечения. Устойчивый вирусологический ответ - УВО определяется у всех пациентов, завершивших терапию. Лечение не следует прерывать, без проведения мониторинговых исследований. В случае выявления РНК HCV на 4 неделе терапии, не прерывая терапию, следует провести дополнительное тестирование через 2 недели (на 6-й недели терапии), при возрастании вирусной нагрузки более чем в 10 раз, по сравнению с предыдущим тестированием, рекомендуется завершить лечение. Во остальных случаях лечение должно быть продолжено.

Для оценки эффективности проведенной терапии определение уровня РНК HCV проводится на 12 или 24 неделе после завершения терапии, вне зависимости от результатов оценки ответа по окончании терапии, в том числе у пациентов с выявленной в конце терапии РНК HCV.

Согласно рекомендациям EASL, мониторинг эффективности терапии должен проводиться с использованием одних и тех же тест-систем, желательно в одной и той же лаборатории - для обеспечения объективности при сопоставлении результатов исследования.

Исследование одномоментно позволяет оценить эффективность терапии по двум основным показателям: элиминации вируса из организма и напряженности специфического иммунитета.

Когда назначается исследование?

При подтвержденном вирусном гепатите С, независимо от формы инфекционного процесса, для контроля эффективности противовирусной терапии (ПВТ).

Что означают результаты?

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

Длительность ПВТ и периодичность количественного определения РНК зависит от генотипа вируса и степени повреждения печени.
Эффективность лечения оценивается по уровню РНК в динамике (до, во время (4 и 12 неделя) и через 24 недели после курса ПВТ).
Подтверждение вирусемии: РНК HCV может быть обнаружена в концентрации, находящейся за нижней границей линейного диапазона концентраций (7,5×10 2 – 1,0×10 8 копий/мл образца).

Эффективная терапия - вирусная нагрузка крови снижается на 2 порядка в первые 4-12 недель лечения и не обнаруживается после окончания курса.

Неэффективная терапия - отсутствие снижения виремии через 12 недель ПВТ.

(200 копий/мл = 400 МЕ/мл)

Не обнаружено или значение ниже предела чувствительности метода

Концентрация ниже линейного диапазона

Низкая виремия (наиболее благоприятный прогноз течения заболевания и эффективности терапии)

> 1,0х10 8 копий/мл

Выше линейного диапазона концентрации

В первые 2 недели болезни в сыворотке крови у инфицированных вирусным гепатитом С появляются антитела класса IgM (и сохраняются около 2 месяцев), в период ранней реконвалесценции в крови определяются антитела классов IgM и IgG, а в период поздней реконвалесценции - только IgG. Определение суммарных антител к различным антигенам вируса гепатита С является стандартом диагностики данного заболевания и используется в качестве скринингового метода.

Выработка антител к ВГС

IgM – начинают вырабатываться спустя 2 недели после развития клинической картины острого ВГС или обострения ХГС и обычно исчезают спустя 4-6 месяцев.

IgG – начинают определяться в период ранней реконвалесценции (11-12 неделя болезни), сохраняются весь период реконвалесценции.

Мониторинг противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) с использованием ПППД должен проводиться в соответствии с существующими рекомендациями по лечению ХГС. Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С были опубликованы в 2013 г., и поэтому содержат рекомендации по проведению стандартной терапии и терапии с использованием NS3-ингибиторов протеазы первой волны – боцепревира и телапревира, и, соответственно, не могут быть использованы для ведения противовирусной терапии ХГС другими ПППД, в т.ч. при безинтерфероновой терапии.

В настоящее время при проведении лечения ХГС с помощью ПППД необходимо руководствоваться рекомендациями двух ведущих мировых гепатологических организаций - Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL), опубликованных 2015 году 1 и/или Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) 2016 года 2 .

В соответствии с этими рекомендациями мониторинг противовирусной терапии необходимо проводить с использованием ультрачувствительных качественных тестов по выявлению РНК HCV и/или ультрачувствительных количественных тестов 3 , позволяющих определить концентрацию РНК HCV в процессе проведения лечения и после его окончания. Значения аналитической чувствительности этих тестов отличаются в рекомендациях по лечению ХГС разработанных различными гепатологическими ассоциациями - в Российских рекомендациях 2013 года при проведении терапии с использованием ПППД - рекомендованная чувствительность качественного исследования - 10 МЕ/мл, в рекомендациях EASL - 15 МЕ/мл и выше (А1 4 ), в рекомендациях AASLD - 25 МЕ/мл и выше.

AASLD рекомендует следующую схему контроля эффективности противовирусной терапии с использованием ПППД – определение концентрации РНК HCV на 4 неделе терапии и 12 неделе после ее окончания (оценка УВО 5 12). Дополнительное аналогичное тестирование желательно (но необязательно) провести непосредственно после окончания терапии (ответ по окончании терапии) и через 24 недели после завершения лечения (оценка УВО24). УВО определяется у всех пациентов, завершивших терапию. Лечение не следует прерывать, если проведение мониторинговых исследований не доступно. В случае выявления РНК HCV на 4 неделе терапии, не прерывая терапию, провести дополнительное тестирование через 2 недели (т.е. на 6-ой недели терапии) – и только при возрастании вирусной нагрузки более чем в 10 раз (>1 log10 МЕ/мл), по сравнению с предыдущим тестированием, рекомендуется лечение прекратить. Во всех остальных случаях лечение должно быть продолжено.

Согласно рекомендациям EASL мониторинг эффективности противовирусной терапии осуществляется в соответствии с применяемыми схемами лечения с использованием ПППД (См. Таблицу).

№ п/п	Препараты	Продолжительность терапии	Мониторинг эффективности терапии	Правила прекращения терапии
1	ПЕГ-ИФН-α 6 , рибавирин, софосбувир	12 недель	4 неделя терапии, 12 неделя терапии (ответ по окончании терапии)	Не определены (при выявлении РНК HCV на 4 неделе терапия продолжается)
2	ПЕГ-ИФН-α, рибавирин, симепревир	12 недель (ПЕГ-ИФН-α, рибавирин, симепревир) + 12 недель (ПЕГ-ИФН-α, рибавирин)	4, 12 недели терапии 24 неделя терапии (ответ по окончании терапии)	Концентрация РНК HCV ≥ 25МЕ/мл на 4 или 12 или 24 недели
3	ПЕГ-ИФН-α, рибавирин, симепревир	12 недель (ПЕГ-ИФН-α, рибавирин, симепревир) + 36 недель (ПЕГ-ИФН-α, рибавирин)	4, 12 недели терапии 24 неделя терапии, 48 неделя терапии (ответ по окончании терапии)	Концентрация РНК HCV ≥ 25МЕ/мл на 4 или 12 или 24 недели
5	Безинтерфероновая терапии	12 недель	2, 4 недели терапии 12 неделя терапии (ответ по окончании терапии)	Не определены (при выявлении РНК HCV на 2, 4 неделе терапия продолжается)
6	Безинтерфероновая терапии	24 недели	2, 4 недели терапии 24 неделя терапии (ответ по окончании терапии)	Не определены (при выявлении РНК HCV на 2, 4 неделе терапия продолжается)

Для оценки эффективности проведенной терапии (достижение УВО) тестирование по определению уровня РНК HCV проводится на 12 или 24 неделе после завершения терапии, вне зависимости от результатов оценки ответа по окончанию терапии, т.е. в т.ч. у пациентов, с выявленной в конце терапии РНК HCV.

Согласно рекомендациям EASL мониторинг эффективности терапии должен проводиться с использованием одних и тех же тест-систем, желательно в одной и той же лаборатории, в целях обеспечения сопоставимости результатов исследования.

Современные рекомендации по лечению ХГС не содержат информацию о правилах сокращения или продления терапии в зависимости от результатов, полученных в процессе мониторинга лечения.

Необходимо помнить следующее, что в соответствии Российскими рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С пациенты (без цирроза печени), достигшие УВО, должны быть обследованы через 48 недель после окончания терапии и повторно через год на наличие РНК HCV и определение уровня активности АЛТ. В случае если по результатам двух тестирований уровень АЛТ остается в пределах нормальных значений, РНК HCV не обнаружена, то пациент считается вылеченным от гепатита С.

При мониторинге эффективности ПВТ с использованием ПППД следует учитывать следующие факты из статьи C. Sarrazin 7 c соавторами (2015), в которой приводятся результаты ультрачувствительных тестов 11 пациентов во время и после 12-ти недельной терапии с использованием ПППД. Тестирование проводилось еженедельно в процессе терапии и каждые 2 недели после ее окончания. У шести пациентов (из 11) РНК HCV была обнаружена на 5-ой (1 чел), 9-ой (2 чел), 10-ой (1 чел) и 12-ой (2 чел) неделях ПВТ, несмотря на это пять из них достигли УВО12 и УВО24. Пять пациентов, у которых РНК HCV не обнаруживалась, начиная с 4 недели терапии или раньше, достигли УВО12 и УВО24. И самое главное, в процессе исследования мониторинг осуществлялся с использованием двух тестов, имеющих чувствительность 12 и 25 МЕ/мл, соответственно. В большинстве случаев, в т.ч. у пациента, недостригшего УВО, тесты с чувствительностью 25 МЕ/мл показывали отрицательный результат (РНК HCV не обнаружена), тогда как тесты с более высокой чувствительностью (12 МЕ/мл) выявляли РНК возбудителя ХГС.

4 Оценка качества доказательств и силы рекомендаций (по материалам системы GRADE). А1, где (А) – высокий уровень доказательности (маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение), (1) – высокая (однозначная) сила доказательств (рекомендаций) (рекомендации основаны на проведении высоко качественных исследований)

5 Устойчивый вирусологический ответ – отсутствие РНК HCV при использовании ультрачувствительных тестов с рекомендованной аналитической чувствительностью

6 Пегилированный интерферон α

7 C. Sarrazin, H. Wedemeyer, G. Cloherty, D.E. Cohen, S. Chevaliez, C. Herman, B. Bernstein, J. M. Pawlotsky. Importance of very early HCV RNA kinetics for prediction of treatment // J. Vir. Methods. – 2015. – V. 214. – P. 29–32

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Читайте также: