Поствакцинальный иммунитет против гепатита в

Что такое иммунопрофилактика?

Иммунопрофилактика - метод индивидуальной или массовой защиты населения от инфекционных заболеваний путем создания или усиления искусственного иммунитета при помощи вакцин.

Что такое вакцинация?

Вакцинация - это самое эффективное и экономически выгодное средство защиты против инфекционных болезней, известное современной медицине.

Основным принципом вакцинации является то, что пациенту дается ослабленный или убитый болезнетворный агент (или искусственно синтезированный белок, который идентичен белку агента) для того, чтобы стимулировать продукцию антител для борьбы с возбудителем заболевания.

Среди микроорганизмов, против которых успешно борются при помощи прививок, могут быть вирусы (например возбудители кори, краснухи, паротита, полиомиелита, гепатита В) или бактерии (возбудители туберкулеза, дифтерии, коклюша, столбняка, гемофильной инфекции).

Что такое "коллективный" иммунитет?

Чем больше людей имеют иммунитет к той или иной болезни, тем меньше вероятность у остальных (не иммунизированных) заболеть, тем меньше вероятность возникновения эпидемии. Для сохранения эпидемического благополучия требуется охват прививками не менее 95% населения.

Чем отличается вакцинация от ревакцинация?

Вакцинация - мероприятие направленное на формирование иммунитета к определенной болезни. Она может быть как однократной, так и многократной. Кратность говорит о том, сколько раз необходимо получить вакцину для образования стойкого поствакцинального иммунитета иммунитета.

Ревакцинация - мероприятие, направленное на поддержание поствакцинального иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями. Обычно проводится через несколько лет после вакцинации.

Что такое поствакцинальный иммунитет?

Поствакцинационный иммунитет - иммунитет, который развивается после введения вакцины.

Как обеспечивается безопасность вакцин?

Вакцины, так же как и другие лекарственные препараты претерпевают обширные клинические испытания для обеспечения максимальной безопасности и эффективности. Первоначальные клинические испытания проводятся на животных, затем проводятся несколько фаз испытаний на человеке. В соответствии с рекомендациями ВОЗ каждое государство, даже не производящее вакцины должно иметь национальный орган контроля иммунобиологических препаратов (МИБП). Постановлением Правительства России функции Национального органа контроля, отвечающего за качество вакцин, возложены на Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича.

Можно ли одновременно прививаться против нескольких инфекций?

Одновременное введение нескольких вакцин в большинстве случаев является безопасным, эффективным и регламентировано Национальным календарем прививок. В настоящее время нет каких-либо противопоказаний к одновременному введению нескольких вакцин. Исключение составляет вакцинация против туберкулеза вакциной БЦЖ - одновременно с ней другие прививки не проводятся.

Кроме того, одновременное введение вакцин особенно актуально в следующих случаях:

• при надвигающейся одновременной эпидемии нескольких заболеваний;
• при подготовке к путешествию;
• при неуверенности в том, что пациент придет на последующие вакцинации;
• при усыновлении ребенка иностранцами;
• при отсутствии документов о ранее проведенных прививках

В настоящее время Национальным календарем прививок предусмотрено одновременное введение комбинированных и моновакцин. Единственным условием при этом является введение разными шприцами в разные участки тела.

Одновременная вакцинация не сопровождается угнетением иммунного ответа. Наш организм постоянно сталкивается с огромным числом антигенов, обеспечивая защиту внутренней среды; при проникновении в эту внутреннюю среду даже одного единственного микроорганизма он вырабатывает десятки видов антител к каждому из белков возбудителя. При смешанных инфекциях это число возрастает многократно, так что ответ на одновременное введение нескольких вакцин не создает чрезвычайной ситуации.

Одновременная иммунизация не сопровождается усилением побочных реакций: частота побочных реакций при совместном и раздельном их введении не различается

Какие имеются противопоказания к вакцинации?

За последние годы перечень противопоказаний к вакцинации существенно уменьшился. Этому способствовали проводимые научные разработки, показавшие, что дети с различными заболеваниями при соблюдении определенных предосторожностей удовлетворительно переносят прививки и вырабатывают полноценный иммунитет.

Широкий перечень противопоказаний, применявшийся на протяжении многих лет в нашей стране, был обусловлен тем, что большая часть из них была искусственно перенесена из противопоказаний к оспенной вакцинации на все другие вакцины.

Противопоказания к прививкам подразделяются на следующие категории: постоянные (абсолютные) и временные (относительные.

Постоянные противопоказания встречаются достаточно редко и их частота не превышает 1% от общего числа детей, к ним относятся:

Сильная реакция или осложнение на предыдущую дозу ( температура выше 40 градусов, в месте введения вакцины - отек, гиперемия > 8 см в диаметре).

Все живые вакцины

Иммунодефицитное состояние (первичное), иммуносупрессия, злокачественные новообразования, беременность

БЦЖ-вакцина (вакцина против туберкулеза)

Масса тела ребенка менее 2000 граммов, келоидный рубец после введения предыдущей дозы

АКДС (вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка)

Прогрессирующее заболевание нервной системы, афебрильные судороги в анмнезе (вместо АКДС в этом случае вводят АДС)

АДС (дифтерийно-столбнячный анатоксин), АДС-М(дифтерийно-столбнячный анатоксин с уменьшенным содержанием антигенов)

Абсолютных противопоказаний нет

Живые вакцины против кори, краснухи, паротита

Тяжелая реакция на аминогликозиды, анафилактические реакции на куриный белок

Вакцины против гепатита В

Повышенная чувствительность к дрожжам

Вакцины против гриппа

Повышенная чувствительность к куриному белку

СОВЕТЫ ТЕМ, КТО НЕ ДЕЛАЕТ ПРИВИВКИ

Люди отказываются от проведения прививок по разным причинам. Кому-то они противопоказаны, кто-то думает, что они ему противопоказаны, кто-то отказывается по принципиальным соображениям, а кто-то считает, что прививки - это гораздо большее

Можно ли отказаться от проведения прививок?

В соответствии со статьей 5 Федерального закона от 17 сентября 1998 г. N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней, "граждане при осуществлении иммунопрофилактики имеют право на отказ от профилактических прививок.". При этом (в соответствии с той же статьей), "при осуществлении иммунопрофилактики граждане обязаны в письменной форме подтверждать отказ от профилактических прививок.", то есть написать письменный отказ. Лица, которые выполняют работы, связанные с высоким риском заболевания инфекционными болезнями, обязаны иметь соответствующие прививки.

Что влечет за собой отказ от прививок?

• - Ваш ребенок (или Вы сами) может заболеть теми болезнями, от которых можно сделать прививки;
• - Заболев, ваш ребенок может заразить окружающих (в том числе и членов семьи);

• При карантине и эпидемии (или угрозе эпидемии) Вам могут временно отказать в приеме в учебное или оздоровительное учреждение (пока не пройдет риск заражения).
• Вам могут запретить въезд в страны, пребывание в которых в соответствии с международными медико-санитарными правилами либо международными договорами Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок;
• Вам могут отказать в приеме на работу или отстранить от работы, выполнение которой связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями.

Когда о прививках все-таки стоит подумать

1. Если у Вашего ребенка был контакт с заболевшим, а Вы не хотите, чтобы он заболел. Тогда Вам потребуется экстренная профилактика (введение вакцины или иммуноглобулина).

2. Если в Вашем регионе объявлена эпидемия опасного заболевания (например, дифтерии).

3. Если Вы собираетесь посетить места, где какое-либо заболевание особенно распространено (например, клещевой энцефалит, менингококковый менингит, желтая лихорадка, гепатит А в некоторых регионах).

4. Если в семье есть взрослые лица, которые не болели такими заболеваниями, как корь, паротит, краснуха. У взрослых эти болезни протекают гораздо тяжелее, чем у ребенка, а не привитый ребенок с большой долей вероятности может принести заболевание из детского сада или школы.

5. Если кто-либо из членов семьи планирует беременность, а ребенок не привит против краснухи. Тогда прививку желательно сделать женщине, планирующей беременность. Особенно это актуально, если ребенок садовского или школьного возраста (то есть может легко заразиться краснухой от других детей).

6. Если в семье есть больные онкологическими заболеваниями, а также лица, страдающие иммунодефицитом. Заболевание, которое Ваш ребенок, возможно, перенесет легко, может вызвать очень тяжелые последствия (вплоть до летального исхода) у больного члена семьи. Если же ребенок будет привит от таких широко распространенных заболеваний, как корь, паротит, краснуха, грипп, то тем самым он защитит больного и ослабленного человека.

7. В случае травмы (особенно загрязненной) - необходима срочная экстренная профилактика против столбняка. Обязательно сообщите врачу, что Вы или Ваш ребенок не привит против столбняка.

8. При укусе или ослюнении животным, у которого подозревается бешенство - прививки против бешенства делаются по жизненным показаниям.

Необходимо ли прививаться взрослым?

Так сложилось, что слово "прививка" ассоциируется с ребенком. Однако вакцинация взрослых не менее важна, чем вакцинация детей. В настоящее время в Национальный календарь прививок включена вакцинация взрослых протии дифтерии, гриппа (лиц старше 60 лет, медиков, педагогов и т.д.), кори (до 35 лет), краснухи (женщин 18-25 лет), гепатита В (до 55 лет).

Корь, паротит, краснуха

Вакцинация против этих инфекций рекомендуется всем взрослым, которые не болели или не были вакцинированы.

Все неиммунные (то есть не болевшие и не привитые) женщины детородного возраста должны быть привиты против краснухи. Особенно это касается лиц групп риска (работников детских дошкольных учреждений и школ, инфекционных отделений больниц и роддомов, студентов-медиков, врачей).

При первом случае кори в организованном коллективе следует срочно (в течение 3-х суток) привить коревой вакциной всех контактных без ограничения возраста, не болевших корью и не вакцинированных против нее.

При регистрации заболевания паротитом ранее не привитые и не болевшие паротитом взрослые мужчины до 35 лет подлежат прививке в течение 7 дней после контакта с заболевшим.

Вакцинацию против кори, паротита, краснухи проводят без предварительного серологического контроля (анализа крови на антитела), так как наличие постинфекционного иммунитета ни в коей мере не усиливает реакцию на вакцинацию.

Женщины, подлежащие прививкам не должны быть беременными.

Вакцинация против гепатита А рекомендуется следующим лицам:

• o Лица, путешествующие в регионы, где высок риск заражения гепатитом А
• o Лица с хроническими заболеваниями печени;
• o Иинфицированные вирусом гепатита С;
• o Наркоманы;
• o Гомосексуалисты,
• o Лица с нарушением коагулирующего фактора,
• o Лица работающие с вирусом гепатита А в лабораториях,
• o Работникам пищевой промышленности

Прививки против гепатита В рекомендуются взрослым без ограничения возраста, а особенно следующим категориям населения:

Лица групп риска:

o имеющие бытовые или половые контакты с инфицированными гепатитом В;

o гетеросексуалы, имеющие более 1 партнера за 6 месяцев;

o лица с недавно диагностированными венерическими заболеваниями;

o пациенты на гемодиализе и с острой почечной недостаточностью;

o пациенты, получающие частые переливания крови;

o реципиенты препаратов крови

o лица, работающие с кровью

o медицинские работники

o Лица, инфицированные гепатитом С

Дифтерия и столбняк

Вакцинация против дифтерии и столбняка взрослых включена в календарь профилактических прививок практически всех стран, в том числе и России.

Исследованиями последних лет установлено, что на иммунитет против дифтерии у взрослых прямо влияют следующие факторы:

• - время, прошедшее после последней вакцинации (чем оно больше, тем ниже уровень антител);
• - факт законченной первичной вакцинации (3-х кратный) в первые 3 года жизни
• - пол: установлено, что у женщин защита оказывается всегда ниже, чем у мужчин.
• - противодифтерийный иммунитет у лиц, злоупотребляющих алкоголем, находящихся на гемодиализе, после аллотрансплантации почки оказывается сниженным.

Ниже приведены рекомендации по режиму проведения прививок в зависимости от обстоятельств:

• Лица. полноценно привитые в детстве, должны прививаться против дифтерии и столбняка ослабленной вакциной каждые 10 лет без ограничения возраста;
• Лица, у которых возник перерыв в графике ревакцинаций(более 10 лет) прививаются двукратно с инетрвалом 30-45 дней. Если они за это время получали столбнячный анатоксин, одна из прививок может быть сделана только вакциной против дифтерии. Далее ревакцинация проводится каждые 10 лет;
• Лица. не привитые в прошлом вообще, получают 3 дозы вакцины (вторая через 30-45 дней после первой, третья - 6-12 мес. после второй). Далее ревакцинацию проводят каждые 10 лет. Если менее 8 лет назад проводилась вакцинация столбнячным анатоксином, то проводится вакцинация только вакциной против дифтерии.
• При неизвестном прививочным анамнезепроводят однократную (в возрасте до 35 лет) или двукратную (старшие возраста) вакцинацию. для последней возрастной группы рекомендуется определение титра антител спустя 2 месяца после второй прививки. Ревакцинации проводят каждые 10 лет.

Экстренная профилактика столбняка (при травме): если рана чистая, то вакцинация необходима только в случае, если после последней вакцинации прошло более 10 лет; в случае загрязненной раны вакцинация необходима, если с момента если с момента предыдущей вакцинации прошло более 5 лет.

Источники:
- Иммунопрофилактика-2003 под ред. В.К.Таточенко и Н.А.Озерецковского. Москва 2003
- Бактерийные, сывороточные и вирусные лечебно-профилактические препараты. Аллергены. Дезинфекционно-стерилизационные режимы поликлиник. Справочник практического врача. Под ред. Н.А.Озерецковского, Г.И.Останина. Санкт-Петербург 1998.

- Н.В.Медуницын. Вакцинология. Москва 1999

- Р.Я. Мешкова. Иммунопрофилактика. руководство для врачей. Смоленск 1999
-Бюллетень "Вакцинопрофилактика"

(c) Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Томской области, 2006-2020 г.

Адрес: 634021, город Томск, проспект Фрунзе, 103а

Определение количества антител против вирусного гепатита В после проведенной вакцинации позволяет определить степень напряженности противовирусного иммунитета и необходимость ревакцинации при снижении уровня антител, что является естественным процессом и зависит от сроков после проведенной вакцинации. Результаты обследования выдаются с интерпретацией врача.

мМЕ/мл (международная миллиединица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Анти-HBs-антитела начинают появляться в крови на 4-12-й неделе после заражения, но сразу связываются с HBsAg, поэтому в определяемом количестве их можно обнаружить только после исчезновения HBsAg. Период между исчезновением антигена и появлением антител (период "окна", или "серологический пробел") может составлять от 1 недели до нескольких месяцев. Титры антител растут медленно, достигая максимума через 6-12 месяцев, и сохраняются в большом количестве более 5 лет. У некоторых выздоравливающих антитела обнаруживаются в крови в течение многих лет (иногда пожизненно).

Анти-HBs также образуются при попадании антигенного материала вируса при вакцинации против ВГВ и свидетельствуют об эффективном иммунном ответе на вакцину. Но поствакцинальные антитела не так длительно сохраняются в крови, как постинфекционные. Определение Анти-HBs используют для решения вопроса о целесообразности вакцинации. Например, при положительном анализе введение вакцины не требуется, потому что специфический иммунитет и так существует.

Защитная действенность вакцинации против гепатита В связана с индуцированием анти-HBs антител, но также включает стимулирование памяти Т-клеток. Уровень анти-HBs, равный 10 мМЕ на мл, определяемый через 1-3 месяца после введения последней дозы первичного курса прививок, рассматривается в качестве надежного маркера защиты против инфекции. Первичный курс в виде 3 доз вакцины индуцирует защитный уровень антител у более 95 % здоровых младенцев, детей и молодых взрослых лиц. В возрасте старше 40 лет защитный уровень антител постепенно снижается.

Обычно нет необходимости в плановой проверке на наличие иммунитета после вакцинации, но это рекомендуется делать для лиц группы высокого риска, последующий контроль здоровья которых зависит от их иммунного статуса. Следующие группы должны рассматриваться для тестирования после вакцинации: (1) лица, которые могут быть инфицированы по роду своей деятельности; (2) младенцы, родившиеся от HBsAg-позитивных матерей; (3) хронические больные, пользующиеся гемодиализом, лица с ВИЧ-инфекцией и другие лица с ослабленным иммунитетом; и (4) сексуальные партнеры или партнеры по использованию шприцев для инъекций лиц, которые HBsAg-позитивные. Тестирование должно проводиться через несколько месяцев после введения последней дозы вакцины с использованием метода, позволяющего определить защитную концентрацию анти-HBs (≥ 10 мМЕ на мл).

Для чего используется исследование?

• Для контроля за хроническим гепатитом В.
• Для определения перенесенного вирусного гепатита В и развития постинфекционного иммунитета.
• Для оценки эффективности вакцинации и развития поствакцинального иммунитета.

Когда назначается исследование?

• Каждые 3-6 месяцев при контроле за хроническим вирусным гепатитом В и его лечением.
• Через несколько месяцев или лет после введения вакцины.

Что означают результаты?

Концентрация: 0 - 10 мМЕ/мл.

• Фаза выздоровления после перенесенного гепатита В (при этом в анализах HBsAg отсутствует).
• Эффективная вакцинация (ревакцинация потребуется не ранее чем через 5 лет).
• Инфицирование другим субтипом вируса гепатита В (при одновременном обнаружении anti-HBs и HBsAg).

• Отсутствие вирусного гепатита В (при отрицательных результатах других исследований).
• Отсутствие поствакцинального иммунитета.
• Вирусный гепатит В в инкубационном, остром или хроническом периоде (при положительных результатах анализа на другие антигены и антитела).

• Специфические антитела присутствуют в крови в небольшом количестве (вакцинация может быть отложена на год).
• Рекомендуется повторение анализа через некоторое время (в зависимости от клинической ситуации и решения врача).

Что может влиять на результат?

У пациентов после переливания крови или компонентов плазмы вероятен ложноположительный результат.

Присутствие anti-HBs-антител не является абсолютным показателем полного выздоровления от вирусного гепатита В и полноценной защиты от повторного инфицирования. Учитывая наличие разных серологических подтипов гепатита В, существует вероятность присутствия в крови антител к поверхностным антигенам одного типа и фактического инфицирования организма вирусом гепатита В другого субтипа. У таких пациентов антитела к HBs и HBs-антиген могут выявляться в крови одновременно.

Кто назначает исследование?

Инфекционист, гепатолог, гастроэнтеролог, терапевт, врач общей практики, хирург, иммунолог, гематолог, акушер-гинеколог.

Литература

1. Harrison's Principles of Internal Medicine. 16 th ed. NY: McGraw-Hill; 2005: 1822-1855.
2. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни: В 3х т. - К.: Здоровье, 2000. – Т.1.: 601-636.

Иммунопрофилактика

При гепатите B основной способ, позволяющий снизить распространение инфекции и держать его под контролем, — иммунопрофилактика, осуществляемая при помощи вакцин и специфического иммуноглобулина.

В инструкции по применению препарата антигеп ª указано, что профилактические введения специфического иммуноглобулина с высоким содержанием антител к поверхностному антигену вируса (анти-HBs) рекомендуется делать следующим контингентам:

· новорожденным от матерей, перенесших гепатит B в течение беременности, или хронических носителей HBs Ag, поскольку в данных случаях высока вероятность инфицирования ребенка. В инструкции по применению препарата антигеп ª указано, что 1 дозу ЛС вводят в первые 12 ч после рождения одновременно с вакциной против гепатита B , но в разные участки тела (в дальнейшем дети подлежат прививке вакциной против гепатита B в возрасте 1, 2 и 12 месяцев);

· после случайных заражений в результате контакта с инфицированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях, переливании крови, попадании инфицированного материала в рот или глаза и др.) лицам, не привитым ранее против гепатита B , не закончившим вакцинацию, или же при уровне анти-НВs у них ниже защитного (

· лицам, относящимся к группам высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (пациенты центров программного гемодиализа; больные, страдающие различными гематологическими заболеваниями, по жизненным показаниям получающие частые трансфузии крови и ее препаратов; контактные в очагах гепатита B и др.), не привитым против гепатита B . Препарат вводят до начала процедуры (гемодиализа, переливания крови и ее препаратов и др.). Одновременно с введением иммуноглобулина следует начать курс вакцинации против гепатита B .

Вакцины против гепатита В

Невосприимчивость лиц, имеющих антитела к HBsAg к заражению вирусом гепатита В, обосновала создание вакцины против этой инфекции на основе HBsAg .

Первая попытка создания вакцинного препарата против гепатита B была предпринята в 1971 г. С. Кругманом с соавторами. В качестве профилактического препарата использовали кровь носителя HBsAg (штамм вируса MS-2), прогретую на кипящей водяной бане в течение 1 мин [18]. В дальнейшем было продемонстрировано, что у лиц, вакцинированных этим препаратом, вырабатывались антитела к HBsAg, защищавшие от заражения вирусом гепатита В [19].

Прогресс молекулярной биологии и создание технологий рекомбинантных ДНК позволили создать методы получения большого количества HBsAg в дрожжевых клетках.

Таблица 23-2 . Моновакцины против гепатита B , зарегистрированные в Российской Федерации

Вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая

ay, ad Saccharomyces cerevisiae Hansenula polymorpha

ay Hansenula polymorpha

аd Pichia pastoris

ad Saccharomyces cerevisiae

ad Saccharomyces cerevisiae

ad Saccharomyces cerevisiae

аd Pichia pastoris

ad Hansenula polymorpha

Серум Институт оф Индия

ad Hansenula polymorpha

Введение обязательной вакцинации против гепатита В и наличие доступных рекомбинантных вакцин, обладающих высокой иммуногенностью и безопасностью, позволили достичь не только значительного снижения уровня заболеваемости острым гепатитом, но также и уменьшить число регистрируемых случаев хронического гепатита и первичного рака печени.

Очевидно, что вакцинация всего населения страны позволила бы быстро решить проблему гепатита В. Однако, отсутствие достаточного количества бюджетных средств на закупку вакцины против гепатита В не позволяет провести вакцинацию в полном объеме.

Все представленные в статье вакцины прошли испытание в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича. Препараты признаны безопасными и высокоэффективными.

Вакцину против гепатита B вводят внутримышечно — взрослым в дельтавидную мышцу, а новорожденным и детям раннего возраста — в передне-боковую область плеча.

Для профилактики гепатита B применяют несколько схем введения препарата.

· Стандартная схема: 3 введения вакцины — 0, 1, 6 мес. При этой схеме вакцинации удается получить максимальные частоту и уровень поствакцинальных антител.

· Быстрая схема: 4 введения вакцины — 0, 1, 2, 6(12) мес. В этом случае происходит быстрая выработка поствакцинальных антител. Применяют при вакцинации лиц из групп риска заражения гепатитом B .

· Экстренная схема: 4 введения вакцины с укороченными интервалами между введениями — 0, 7, 21 сут, 12 мес. Применяют в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам при выезде в гиперэндемичные регионы).

Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, в том числе и в России, установили высокую иммуногенность вакцин против гепатита В. Частота образования поствакцинальных антител может достигать 97% и выше. Наличие поствакцинальных антител к HВsAg (анти-HВs) в концентрациях 10 мМЕ/мл и выше обеспечивает надежную защиту от гепатита B. В рекомендациях CDC (США) 2008 г. указано, что при вакцинации взрослого населения по схеме 0–1–6 мес частота выявления анти-HBs через 3 мес после завершения вакцинации, составляет >90% [3].

Одна из важных характеристик вакцины, которую необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинопрофилактики — длительность сохранения поствакцинального иммунитета. У привитых подростков антитела в защитном титре выявляли через 3 мес после второй и третьей прививок против гепатита B (у 85,1% и 96,3%, соответственно). Среди медицинских работников лица с поствакцинальным иммунитетом составляли не больше 90,4%, что достоверно отличается от частоты выявления анти-HBs у привитых подростков — 96,3% (t=2,5).

Через 1,5 года после завершения полного курса вакцинации против гепатита B дети 1,5–2 лет и подростки 14–17 лет сохраняли защитный уровень анти- HBs (88,5 ± 4,1% и 91,4 ± 2,6%, соответственно). Среди медицинского персонала группа иммунных лиц в эти сроки составила 73,7 ± 5,8%, что достоверно отличалось от частоты выявления анти-HBs среди привитых подростков (91,4 ± 2,6%, t=2,8).

Через 4–5 лет после полного курса вакцинации дети 5–13 лет с защитным уровнем антител составиляли 80,8 ± 4,5% вакцинированных, что статистически не отличалось от аналогичного показателя среди подростков 14–17 лет (89,2 ± 3,8%). Среди сравниваемых групп, гуморальный ответ в более высоких титрах (>100 мМЕ/мл) чаще развивался у подростков (50,8 ± 6,2%), чем у детей (33,3 ± 5,3%; t =2,1).

Антитела в протективной концентрации через 6–8 лет после законченного курса прививок против гепатита B сохранялся у 67,1% детей и у 55,6% медицинских работников. Таким образом, уровень антител отчетливо зависел от сроков, прошедших после завершения вакцинации.

Среди медицинских работников через 6–8 лет по сравнению с первичным поствакцинальным ответом увеличился удельный вес лиц с отсутствием анти-HBs в протективной концентрации (с 9,6% до 44,4%). Также отмечено изменение средних геометрических титров анти-HBs в этой группе в динамике: 3 мес (1218,3 мМЕ/мл), 1,5 года (1053,9 мМЕ/мл), 8 лет (140,3 мМЕ/мл).

Иммунологическая эффективность вакцинации против гепатита B у медицинских работников через 1,5 года после законченного курса прививок была в 1,2 раза ниже, чем у детей 1,5–2 лет и подростков 14–17 лет (t=2,1), а через 6–8 лет — в 1,3 раза ниже, чем у детей возраста 6–8 лет (t=2,0).

Представленные результаты близки к опубликованным ранее данным и позволяют утверждать сохранение поствакцинального иммунитета в течение длительного времени, что необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинации против гепатита B. Этот факт позволяет надеяться на долгосрочный профилактический эффект вакцинации против гепатита B.

По вопросу иммунного ответа на вакцинацию против гепатита B при нарушенных схемах вакцинации в отечественной и зарубежной научной литературе имеется ограниченное число публикаций. Кирилова Л.Д. с соавторами [21] представили данные определения анти-HBs у 24 медицинских работников, вакцинированных против гепатита B по нарушенной схеме. Установлено, что в этой группе в 1,3 раза чаще регистрируют серонегативные результаты. Патлусова В.В. [22] также получила результаты, свидетельствующие о несколько меньшей частоте выявления анти-HBs у лиц, вакцинированных по нарушенной схеме.

В отличие от вышеперечисленных исследований в зарубежных работах, посвященных изучению иммунного ответа при нарушенных схемах вакцинации против гепатита B, явное негативное влияние изменения интервалов между введением вакцинного препарата на частоту выявления анти-HBs не отмечено. Показано, что увеличение интервала между введением доз вакцины незначительно влияет на иммуногенность вакцинации или окончательную концентрацию антител [23–25].

Таблица 23-3. Сравнительная оценка результатов выявления анти-HBs-антител в группах привитых с различными нарушениями схемы вакцинации против гепатита B

JANGU BANATVALA 1 , PIERRE VAN DAMME 2 , STEPHAN OEHEN 3
1 Department of Microbiology, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
2 Centre for Evaluation of Vaccination, Department of Epidemiology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
3 University Hospital Zurich, Institute for Experimental Immunology, Zurich, Switzerland Продолжительный иммунитет к НВV-инфекции - в этом заинтересован каждый человек, врачи и медицинский персонал, занимающиеся вакцинацией, менеджеры, органы управления здравоохранением.

Продолжительный иммунитет означает, что в популяции будет поддерживаться иммунная защита от инфекции на достаточно высоком уровне, а также отпадет необходимость в проведении каких-либо промежуточных бустерных вакцинаций. В результате снижения заболеваемости и смертности от HBV-инфекции, снижения расходов на лечение заболевания и, конечно, снижения стоимости бустерных вакцинаций значительно возрастает экономическая выгода, связанная с существованием длительного иммунитета к инфекции.

Благодаря тому, что общедоступными становятся результаты долговременных исследований эффективности НВ-вакцин, а также накапливаются данные о взаимосвязи между иммуногенными свойствами вакцины, клеточным иммунитетом и иммунологической памятью, появилась возможность идентифицировать факторы, которые влияют на формирование иммунологической памяти к HBV-инфекции.

Иммуногенность первичной вакцинации позволяет прогнозировать и первичный и вторичный, анамнестический, ответ на НВ. Возможно, это имеет отношение и к иммунологической памяти и, как следствие, эффективности долговременной защиты от инфекции. Таким образом, напрашивается вывод, что использование высокоиммуногенных НВ вакцин создаст оптимальные условия для полноценного формирования иммунологической памяти и продолжительного иммунитета к HBV-инфекции.

Положение с НВ-вакцинацией в настоящее время

Финансовые проблемы заметно ограничивают использование НВ-вакцин. Несмотря на то, что снижение цены на НВ-вакцину в развивающихся странах с 20 USD до 3,0-5,0 USD за одну дозу сделало возможным массовое использование этой вакцины в детских иммунизационных программах, она по-прежнему остается дороже большинства других вакцин. В настоящее время во многих странах рекомендуется проводить периодические бустерные вакцинации даже иммунокомпетентных лиц, кроме того, бустерные дозы предусмотрены для иммунокопромитированных субъектов в случае снижения титра антител против поверхностного антигена HBV (анти-HBs) ниже 10 mlU/ml. Однако результаты научных исследований не подтверждают необходимости рутинной бустерной вакцинации для поддержания долговременной иммунологической защиты в этих популяциях. Как следствие были предложены новые рекомендации, суммированные в таблице 1. Они ограничивают круг лиц, нуждающихся в бустерной НВ-вакцинации, до иммунокомпромитированных групп риска, таких как пациенты, которым проводится гемодиализ, страдающие хронической почечной недостаточностью или заболеваниями печени и ВИЧ-позитивные субъекты. Повсеместное распространение новой концепции приведет к существенной экономии средств и в развитых, и, что наиболее важно, в развивающихся странах. Однако наряду с признанием отсутствия необходимости в бустерной вакцинации важно учитывать и те соображения, которые позволят оптимизировать первичный курс вакцинации.

Существуют также данные о возможности снижения числа доз первичного курса иммунизации с трех до двух без какого-либо ослабления эффективности НВ вакцинации. Такое сокращение количества доз, наряду с экономией, связанной с повышением доступности комбинированных вакцин, включающих НВ, окажет важнейшее влияние на расширение охвата прививками населения, необходимого для достижения цели глобального искоренения HBV-инфекции.

Группы, в которых традиционно проводится бустерная НВ-вакцинация	Группы, в которых бустерная вакцинация предусмотрена новыми рекомендациями
Иммунокомпетентные лица Подростки (иммунизированные в детском возрасте) Взрослые Гемодиализ ХПН/заболевания печени ВИЧ+ Медицинские работники и другие служащие с профессиональным риском заражения Группы повышенного риска Беспорядочные половые отношения Внутривенное введение наркотиков Гемофилия Пациенты психиатрических клиник	Иммунокомпромитированные лица Гемодиализ ХПН/заболевания печени ВИЧ+

Что означает иммунитет к HBV?

Важно провести разграничение между защитой от субклинической и клинически выраженной инфекции. Клинически выраженная инфекция, которая может быть идентифицирована путем определения HBsAg и приводящая к клиническому заболеванию, после вакцинации не наблюдалась. Так называемая скрытая, или субклиническая, инфекция приводит к сероконверсии с появлением анти-HBs (антитела к ядерному НВ-антигену), протекает с транзиторной виремией и без выраженных симптомов, а также без заболевания. У индивидуумов, которые были ранее вакцинированы, но содержание анти-HBs значительно снизилось (до неопределяемого уровня), может произойти анамнестическое повышение содержания специфических антител за период менее 4 дней с момента вирусной "атаки". В то время, когда инфекция еще ограничивается небольшим количеством гепатоцитов, быстрое образование антител В-клетками памяти позволяет предотвратить распространение вируса и пресекает инфекцию до того, как появляется риск развития хронического вирусоносительства.

Иммунный ответ при естественном заражении HBV

Течение HBV-инфекции определяется сложным взаимодействием между различными составляющими антивирусного иммунного ответа хозяина. Гуморальный иммунный ответ, в ходе которого появляются нейтрализующие антитела к поверхностному антигену HBV (HBsAg), является необходимым условием эффективного клиренса вируса. Нейтрализующие антитела синтезируются активированными В-клетками. После заражения HBV невакцинированного человека протективные антитела появляются на 50-150-й день, в то время как цитопатические вирусы вызывают более быструю ответную реакцию (6-14-й день).

Клеточный иммунный ответ играет решающую роль в клиренсе HBV из инфицированных гепатоцитов. Вплоть до недавнего времени считалось, что это происходит исключительно в результате деструкции гепатоцитов цитотоксическими Т-клетками (CTL). Однако Т-хелперные клетки-индукторы вирус-специфических CTL играют еще и другую роль, состоящую в секреции нецитотоксических цитокинов: y-интерферона (IFNg) и фактора некроза опухолей-а (TNF-а), которые способны подавлять экспрессию вирусных генов и таким образом "лечить" инфицированные клетки.

Иммунный ответ, индуцированный НВ-вакцинацией

Большинство работ в этой области характеризует иммунный ответ на HBsAg, используемый в производстве рекомбинантных НВ-вакцин. Основные рекомбинантные НВ-вакцины, которые успешно используются с момента их внедрения в 1986 году, содержат дрожжевой HBsAg. Введение вакцины приводит к презентации HBsAg по классической схеме, то есть от антиген-презентирующих клеток (АПК) - Т-хелперным лимфоцитам (CD4), которые распознают антиген в комплексе с молекулами II класса МНС на АПК. Т-хелперные клетки запускают дифференцировку HBsAg-специфических В-лимфоцитов в быстро пролиферирующие анти-HBsAg иммуноглобулин (IgG)-продуцирующие клетки. Антиген-специфические В-клетки ответственны за продукцию анти-HBs (IgG). Вслед за первичным иммунным ответом образуются В- и Т-клетки памяти, которые способствуют стремительному протеканию последующих анамнестических реакций.

Влияние антигена на формирование иммунологической памяти:

• персистенция антигена играет важную роль в образовании антител-продуцирующих В-клеток памяти и, следовательно, в поддержания протективного уровня антител;
• персистенция антигена зависит от введенной дозы и возрастает с ее увеличением;
• нереплицирующиеся антигены с наиболее высоким числом повторов индуцируют наиболее сильный В-клеточный ответ

Взаимосвязь между гуморальным ответом и лимфопролиферацией

Зависимость гуморального иммунного ответа от Т-клеток привела к появлению работ, исследующих взаимосвязь между уровнем антител и лимфопролиферацией. Эксперименты с использование спот-фермент-связанного иммуносорбентного анализа (spot-ELISA), метода определения in vitro способности циркулирующих В-лимфоцитов продуцировать анти-HBs, продемонстрировали тесную корреляцию между продукцией анти-HBs IgG in vitro и иммунологической памятью (характеризуемой частотой В-клеток памяти). Статистически достоверная корреляция также была обнаружена между кинетикой и нарастанием содержания антител in vivo и Т-клеточным иммунным ответом in vitro.

Иммунологическая память

Механистической основой иммунологической памяти являются селективная экспансия и дифференцировка клонов антиген-специфических В- и Т-лимфоцитов. В то время как В-клеточный ответ - основной фактор иммунологической памяти, общепризнанным является факт, что наличие Т-клеток способствует В-клеточной персистенции и что "память" формируется в результате сложных взаимодействий В-, Т-, CTL-клеток памяти и комплексов антиген-антитело. Формирование иммунологической памяти - ключевая особенность специфического иммунного ответа, эту функцию выполняют В- и Т-лимфоциты памяти, синтезируемые в результате первичной антигенной стимуляции. Эти клетки сохраняют способность к быстрой пролиферации, дифференцировке и, в случае В-клеток памяти, быстрой продукции специфических антител при последующей встрече с идентичным антигеном. Иммунологическая память, таким образом, может рассматриваться как адаптивный иммунный ответ на антиген, который уже знаком иммунной системе. В обычных условиях вторичный иммунный ответ подразумевает продукцию сывороточных антител в более высокой концентрации и через более короткий промежуток времени по сравнению с первичным, кроме того, синтезируемые антитела обладают более высокой связывающей способностью. Для того чтобы понять, какие факторы оказывают воздействие на вакцин-индуцированную иммунологическую память, мы должны рассмотреть следующие иммунологические механизмы.

Персистенция иммунологической памяти к HBV

В то время как ответ CTL играет решающую роль в элиминации HBV из инфицированных гепатоцитов, гуморальный иммунный ответ ограничивает распространение инфекции путем нейтрализации вируса в крови, на слизистых и в экстраклеточном пространстве. Иммунологическая память к HBV, таким образом, фокусируется на быстром синтезе специфических антител. Имеющиеся данные говорят в пользу того, что иммунологическая память сохраняется после снижения содержания анти-HBs IgG ниже определяемого уровня. Действительно, анамнестический ответ, о котором судят по гуморальному ответу на бустерную вакцинацию, наблюдался у индивидуумов, у которых анти-HBs IgG не определялись на протяжении 28-31 месяца. Таким образом, снижение и практически исчезновение антител после первичной вакцинации не означает потери иммунитета, пока сохраняется иммунологическая память. Мощный Т-клеточный ответ также наблюдался спустя несколько лет после клинического разрешения острой HBV-инфекции.

В ходе испытания вакцин, а также в результате долговременных наблюдений за вакцинированными было показано, что иммунологическая память к НВ сохраняется в течение, по крайней мере, 5-12 лет.

Так как основная задача вакцинации в детском или подростковом возрасте состоит в формировании как можно более длительного иммунитета, используемая вакцина должна обладать оптимальными иммуногенными свойствами. Исследования вакцин-индуцированного иммунитета к НВ показывают, что вакцинация приводит к формированию иммунитета к инфекции и он сохраняется даже в том случае, когда антитела в крови уже не определяются. Предположение о том, что у адекватно вакцинированных лиц имеет место иммунологическое праймирование, подтверждается данными о том, что HBsAg-специфические лимфоциты памяти циркулируют в периферической крови вакцинированных людей, даже если у них к тому времени уже не обнаруживаются специфические антитела. Однако было показано, что гуморальный ответ на завершенный первичный курс вакцинации тесно коррелирует с будущей реакцией на ревакцинацию. Иммуногенность первичной вакцинации, таким образом, является ключевым фактором, определяющим силу последующего анамнестического ответа. Так как анамнестический гуморальный ответ зависит от В-клеток памяти, есть основания считать, что более сильный вторичный иммунный ответ является индикатором более мощного потенциала В-клеток памяти, который, в свою очередь, отражает иммуногенность первичного курса иммунизации.

Взаимодействие антигена, гуморального и клеточного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти (упрощенная схема)

Исследования, в которых иммунологическая память оценивалась путем проведения бустерной вакцинации, не только демонстрируют наличие иммунологической памяти, но подтверждают последние рекомендации об отсутствии необходимости и бустерной дозы для поддержания иммунитета.

Перспективы

Дальнейшее изучение вопросов, связанных с проблемой иммунологической памяти, в будущем, несомненно, окажет влияние на политику вакцинации против HBV. Проведенные в этом направлении исследования уже позволили сделать выводы о том, что В-клетки обеспечивают существование долговременной иммунологической памяти и о синергии Т- и В-клеточных реакций, которые, безусловно, внесут свой вклад в понимание механизмов формирования долговременной иммунологической памяти. Необходимо продолжать наблюдения за группами вакцинированных против гепатита В людей, анализируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Также следует оценить эффект объединения НВ-вакцины с другими детскими вакцинами в комбинированных препаратах.

Существующие на сегодняшний день представления о роли первичного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти подчеркивают важность гарантии полноценного иммунного ответа на первичный курс вакцинации. Это тем более важно в плане снижения количества доз вводимой вакцины.