Распространенность вируса эпштейн барра

Вирус Эпштейна-Барр — один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции. Как и большинство герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр практически не поддаётся полному уничтожению в организме, и потому каждый заразившийся на всю жизнь остаётся переносчиком и потенциальным источником заражения инфекцией.

Не удивительно, что почти 90% людей на Земле являются носителями вируса в латентной или активной форме. Заражение человека происходит чаще всего в детстве: каждые девять человек из десяти контактирующих с ребёнком потенциально способны его заразить. По статистике, 50% детей в развивающихся странах получают этот вирус ещё от матери в грудном возрасте.

Однако, несмотря на такую распространённость инфекции, подробно изучена она был лишь относительно недавно.

История открытия вируса и его особенности

Вирус Эпштейна-Барр был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами — Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Эпштейн тогда был профессором в одном из британских институтов, а Барр работала его ассистенткой.

Эпштейна ещё в 1960 году заинтересовал доклад английского хирурга Дэниса Беркитта, работавшего в экваториальной Африке, о специфическом местном онкологическом заболевании, названном впоследствии лимфомой Беркитта. Эта опухоль появлялась в основном у детей в возрасте до 7 лет в Кении, Уганде, Малави и Нигерии — странах с жарким и относительно влажным климатом.

Вирус оказался принадлежащим к семейству герпесвирусов, средние размеры вириона — около 150 нанометров. В отличие от многих других герпесвирусов, геном вируса Эпштейна-Барр кодирует приблизительно 85 протеинов — у вируса herpes simplex, например, это число едва переваливает за 20.

Каждый вирион представляет собой сферический капсид, в который заключена генетическая информация. На поверхности капсида находится большое количество гликопротеинов, служащих для прикрепления вируса к поверхности клетки и введения ДНК внутрь неё. Этот механизм заражения достаточно прост и эффективен, что обусловливает высокую заразность инфекции: после попадания вируса на поверхность слизистых оболочек человека он с большой вероятностью проникнет в клетку и начнёт там размножаться.

Эпидемиология и основные способы передачи инфекции

Большинство взрослых людей во всем мире имеют стойкий иммунитет к вирусу Эпштейна-Барр по той причине, что в детстве или юношеском возрасте уже успели перенести заражение.

Главной группой риска при заражении являются дети в возрасте от 1 года, когда они уже начинают активно общаться с другими детьми и взрослыми. Однако у детей младше трёх лет заражение почти всегда происходит бессимптомно, а различными болезнями, вызываемыми вирусами, болеют обычно школьники и подростки.

Практически не известны случаи появления последствий заражения вирусом Эпштейна-Барр у пожилых людей старше 35-40 лет. Хотя в редких случаях в этом возрасте и может происходить первичное заражение, но иммунный ответ организма, уже встречавшегося с родственными герпесвирусами, позволяет перенести заболевание в смазанной и очень лёгкой форме.

Главным путём заражения вирусом Эпштейна-Барр являются поцелуи. Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр — называют ещё болезнью поцелуев.

Также инфекция может передаваться следующими способами:

• воздушно-капельным путём;
• при переливании крови;
• во время трансплантации костного мозга.

Важно то, что у четверти переносчиков вируса сами частицы обнаруживаются в слюне постоянно. Это значит, что на протяжении всей жизни даже при отсутствии каких-либо симптомов болезни, такие люди являются активными источниками инфекции.

Активность вируса в организме

В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки рта, глотки, миндалин и слюнных желез. Здесь он размножается наиболее активно.

При первичном заражении после активного увеличения количества вирионов в эпителиальной ткани они попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большое количество их, помимо слюнных желез, обнаруживается также в клетках шейки матки, печени и селезёнки. Главной мишенью их становятся В-лимфоциты - клетки иммунной системы.

Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение клеток, а наоборот — стимулирует их клонирование. В результате в острой фазе заражения количество лимфоцитов лавинообразно увеличивается, они заполняют лимфатические узлы, вызывая их набухание и уплотнение.

Поскольку В-лимфоциты сами по себе являются защитными клетками организма, заражение их вирусом приводит к подрыву иммунитета. Однако сами заражённые лимфоциты достаточно быстро и эффективно уничтожаются клеточными системами защиты — Т-лимфоцитами, Т-супрессорами и NK-лимфоцитами. При этом сами эти типы клеток вирусом Эпштейна-Барр не поражаются, и потому в любом случае играют важную роль в борьбе с инфекцией. Однако при иммунодефиците их количество столь мало, что сдержать развитие заболевания они не могут.

На заметку: в острой фазе заражения на каждую тысячу здоровых В-лимфоцитов приходится один заражённый. После выздоровления организма носителем вируса является один В-лимфоцит из миллиона.

В случае ослабленного иммунитета активное увеличение количества заражённых В-лимфоцитов приводит к запуску процессов злокачественной трансформации как самих В-лимфоцитов, так и тех органов, в которых количество вирусных частиц особенно велико. Сам вирус без надёжного иммунного ответа поражает клетки сердца и мозга, и у больных иммунодефицитами может привести к серьёзным нарушениям в работе центральной нервной системы, сердечной мышцы и даже к смерти.

Заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барр

Наиболее известной болезнью, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр, является инфекционный мононуклеоз, или болезнь Филатова. Это заболевание характеризуется симптомами лихорадки, повышенной температурой, воспалением тканей глотки, печени, лимфатических узлов и селезёнки, болями в горле и мышцах, изменением состава крови. Эти симптомы держатся на протяжении нескольких недель, иногда — до месяца, а затем исчезают.

Будучи однажды перенесенным, инфекционный мононуклеоз почти никогда больше человека не беспокоит, однако переболевший на всю жизнь остаётся носителем самого вируса.

Вирус Эпштейна-Барр вызывает и другие болезни. Например:

• Пролиферативный синдром, характерный в основном для больных иммунодефицитами. При этой болезни в краткие сроки количество В-лимфоцитов увеличивается настолько, что приводит к нарушениям в работе многих внутренних органов. При врождённом иммунодефиците многие дети погибают от пролиферативного синдрома раньше, чем их успевают показать врачу. У тех, кого медики успевают спасти, зачастую развиваются разные формы анемии, лимфомы, гипогаммаглобулинемия, агранулоцитоз;
• Волосатая лейкоплакия рта, характеризующаяся появлением на языке и на внутренней поверхности щёк небольших бугорков. Эта болезнь является одним из первых симптомов ВИЧ-инфекции;
• Злокачественные опухоли. В первую очередь это лимфома Беркитта, а также недифференцированный рак носоглотки, рак миндалин и большинство лимфом ЦНС при СПИДе.

Кстати, полезно также почитать:

Кроме этих заболеваний, учёные связывают с вирусом Эпштейна-Барр многие другие виды рака, однако однозначно говорить об их этиологической связи с ним пока нельзя. В клетках и культурах злокачественных образований часто обнаруживается ДНК вируса, и потому специалисты, как минимум, допускают возможность, что инфекция поддерживает развитие раковой опухоли.

Наиболее опасен вирус Эпштейна-Барр для больных иммунодефицитами, врождёнными и приобретёнными. Для них большинство вызываемых инфекцией заболеваний или их осложнений могут быть смертельно-опасными.

Инфекционный мононуклеоз

В трёх случаях из четырёх заражение организма вирусом Эпштейна-Барр сопровождается развитием инфекционного мононуклеоза.

Клиническая картина этой болезни достаточно разнообразна, и потому во многих случаях её можно спутать с симптоматически сходными заболеваниями.

Инкубационный период болезни длится 1-1,5 месяца. Только после этого появляются первые симптомы:

• лихорадка;
• ангина;
• увеличение лимфатических узлов;
• боли в горле;
• увеличение селезёнки и печени;
• общее недомогание;
• головные боли;
• озноб;
• нарушения пищеварения;
• желтуха;
• периорбитальный отёк;
• сыпь на теле.

Температура при мононуклеозе повышается незначительно, но держится на протяжении двух-четырёх недель. При болезни воспаляются в основном лимфатические узлы на затылке и на шее, а в особо тяжёлых случаях происходит увеличение их по всему телу.

В первые недели болезни большинство симптомов её напоминают симптомы стрептококковой ангины. Для различения их необходимо проводить специальную диагностику. Кроме того, во врачебной практике нередки случаи, когда мононуклеоз принимался за краснуху, ОРЗ, псевдотуберкулёз, дифтерию, гепатит, лейкоз и даже ВИЧ.

При атипичном протекании болезни многие симптомы могут не проявляться вовсе, а другие выражаться в чрезмерно гипертрофированной форме. Иногда при мононуклеозе у больных появляется выраженная сыпь на теле. При приёме антибиотиков эти высыпания оказываются наиболее выраженными.

При лабораторном обследовании больных мононуклеозом у них диагностируют лейкоцитоз, лимфоцитоз, нейтропению и тромбоцитопению. Почти у половины больных наблюдается увеличение концентрации билирубина, а у 90% пациентов диагностируется изменения биохимических показателей функции печени.

На заметку: из-за увеличения размеров селезёнки, являющейся главным депо лимфоцитов в организме, больным мононуклеозом категорически запрещается подвергать себя физическим нагрузкам. При серьёзном мышечном напряжении в этом случае может произойти разрыв селезёнки больного, и если в течение получаса-часа его не доставить в хирургическое отделение, наступит смерть.

Но в целом инфекционный мононуклеоз не является смертельно опасной болезнью. Летальные исходы при нём — крайне редкое явление, случающееся в основном у больных иммунодефицитами.

Как правило, спустя три-четыре недели после появления симптомов болезнь проходит сама по себе, даже без лечения. Рецидивы её практически никогда не возникают, но в некоторых случаях после самого мононуклеоза могут появляться различные его осложнения. Среди них:

• Поражения нервной системы — энцефалит и менингит. Чаще всего встречаются у детей;
• Поражения черепных нервов, приводящие к развитию синдрома Белла, нейропатии, синдрома Гийена-Барре и миелита;
• Аутоиммунная гемолитическая анемия, иногда сопровождающаяся желтухой и гемоглобинурией;
• Обструктивная болезнь дыхательных путей;
• Гепатит, иногда — с молниеносным характером протекания;
• Миокардит и перикардит.

Последние три заболевания сопутствуют мононуклеозу редко, но приводят к достаточно серьёзным последствиям.

Выявление возбудителя в организме

Для дифференцирования мононуклеоза от схожих заболеваний, а также для выявления в организме вируса Эпштейна-Барр на ранних этапах его развития, используют несколько основных диагностических методов:

• Серологическую диагностику, при которой в подавляющем большинстве случаев определяют титр антител IgM. Титр 1:40 уже является диагностически значимым, особенно при характерной для мононуклеоза симптоматической картине;
• Определение титра специфических антител к вирусу. Этот способ особенно актуален для детей, у которых не имеется гетерофильных антител. После перенесения мононуклеоза титр специфических IgG остаётся высоким на всю жизнь;
• Иммуноферментный анализ;
• Полимеразная цепная реакция;
• Культуральный метод.

Последние три метода позволяют найти в крови или отдельных тканях ДНК вируса или сами вирусные частицы. При культуральном методе вирионы растят на культуре клеток головного мозга, лимфомы Беркитта или крови больных лейкемией.

Борьба с вирусом и лечение связанных с ним болезней

Сегодня не существует специфических средств лечения инфекции Эпштейна-Барр. При крепком иммунитете болезнь обычно проходит сама по себе без последствий.

При осложненном течении заболевания больному назначают противовирусные средства: Ацикловир или Зовиракс (что практически одно и то же). Детям до 2 лет по 200 мг, от 2 до 6 лет - по 400 мг, и старше 6 лет - по 800 мг 4 раза в сутки на протяжении 7-10 дней.

В комплексном лечении чаще всего используют препараты интерферонового ряда. Из них:

• Виферон-1 назначают в ректальных свечах по 150 000 МЕ детям до 7 лет;
• Виферон-2 - по 500 000 МЕ детям от 7 до 12 лет;
• Виферон-3 по 1 000 000 МЕ детям старше 12 лет и взрослым утром и вечером в течение 10 дней.

Дополнительно больным назначают индукторы интерферона: Арбидол и Циклоферон. Последний дают детям от 4 до 7 лет по 150 мг, от 7 до 14 лет — по 300 мг, детям старше 14 лет и взрослым — по 450 мг однократно на 1, 3, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26-й день болезни. К тому же, 5% мазь Циклоферона эффективна для обработки гнойных налетов.

Детям до 4 лет Циклоферон вводят парентерально в дозе 6–10 мг/кг.

В терапии против вируса Эпштейна-Барр традиционно применяют иммуноглобулин человека. Детям старше 3 лет его вводят внутримышечно по 3 мл, взрослым – по 4,5 мл 4-5 раз с интервалом 48 часов. Назначают Полиоксидоний, обладающий дезинтоксикационным и иммуномодулирующим действием, по 6-12 граммов взрослым внутримышечно, детям - по 0,1–0,15 мг/кг 1 раз в день. Обычно бывает достаточно 5-7 инъекций.

В период реконвалесценции показан Ликопид – современный иммуномодулятор последнего поколения, а также натуральные адаптогены: эхинацея, элеутерококк, родиола розовая и ноотропы. При затяжном течении заболевания продолжают приём Циклоферона на протяжении 2-3 месяцев с интервалом 5 дней.

Для лечения хронической активной инфекции начинают применять рекомбинантные альфа-интерфероны: Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС.

Тактика ведения больного инфекционным мононуклеозом зависит от тяжести течения заболевания. При легких формах лечение проводится амбулаторно. На период повышения температуры необходимы:

• постельный режим;
• обильное теплое, витаминизированное питье;
• сосудосуживающие капли в нос – Фурацилин с адреналином, Софрадекс, Нафтизин, Санорин;
• полоскание горла растворами антисептиков — тем же Фурацилином, а также Йодинолом, отварами ромашки или шалфея;
• прием витаминов В, С, Р, жаропонижающих и обезболивающих средств (Нурофен, Панадол, Парацетамол, Бруфен);
• употребление антигистаминных средств – Кларитина детям от 2 до 12 лет по 5 мл сиропа 1 раз в день, детям старше 12 лет – 10 мг в сутки, а также Фенистила, Тавегила, Диазолина, Зиртека.

В редких случаях при мононуклеозе появляется необходимость в госпитализации больного. Показаниями для этого являются высокая лихорадка, выраженная интоксикация, угроза асфиксии, развитие осложнений. В стационаре проводится инфузионная терапия 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы с витаминами С и В1. При необходимости назначают гепатопротекторы: детям старше 5 лет Карсил из расчета 5мг/кг массы в сутки, а также Эссеншиал, Галстену.

В случае развития осложнений или присоединении вторичной бактериальной инфекции показано применение антибиотиков Цефалоспоринового ряда 3-го поколения:

• Цефотаксим детям с массой до 50 кг – внутривенно или внутримышечно 50–180 мг/кг за 4–6 введений;
• Цефтриаксон детям из расчета 50–80 мг/кг массы тела в сутки за 2 введения;
• антипротозойные препараты Метронидазол.

Больным с гематологическими осложнениями, обструкцией дыхательных путей назначают глюкокортикоиды: Преднизон, Дексаметазон, Преднизолон в дозе 0,14 мг на кг веса в сутки в 3-4 приема коротким курсом.

Профилактика осложнений

Избежать заражения вирусом Эпштейна-Барр практически невозможно. Беспокоиться об этом тоже не стоит: взрослые люди почти всегда уже успевают им заразиться и выработать иммунитет.

Не стоит стараться чрезмерно ограждать от заражения вирусом ребёнка с нормальной иммунной системой. Более того: чем раньше ребёнок переболеет мононуклеозом, тем в более слабой форме протечёт болезнь. Возможно, малыш её даже не заметит. А иммунитет останется при нём на всю жизнь.

Для тех, кто страдает иммунодефицитами, сегодня разрабатывается специальная вакцина, которая, по замыслу создателей, будет защищать организм от заражения вирусом Эпштейна-Барр. Также эта вакцина будет направлена на детей, живущих в странах третьего мира, у которых вирус вызывает развитие лимфом.

В остальных случаях надёжной профилактикой болезней, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр, будет систематическое и старательное укрепление иммунитета. Для детей любых возрастов это особенно актуально. В число мер по профилактике развития таких болезней обязательно должны входить:

• Закалка, начиная с младенческого возраста, когда ребёнка приучают к купанию в воде комнатной температуры и пребыванию на свежем воздухе, и системная терапия холодной водой на протяжении всей жизни;
• Витаминная поддержка организма, заключающаяся в грамотном планировании рациона, обилии свежих фруктов, овощей и ягод в нем, а также в приёме специализированных мультивитаминных комплексов;
• Быстрая и эффективная борьба с любыми соматическими заболеваниями (они ослабляют иммунитет);
• Избегание стрессов, как физических, так и психологических;
• Обилие движения, особенно — на свежем воздухе.

Все эти меры повысят устойчивость организма и шансы его перенести заражение вирусом Эпштейна-Барр с наименьшими последствиями.

Дудукина Елена Александровна

студент 5 курса медико-профилактического факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва

Львов Николай Дмитриевич

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), будучи одним из древнейших, как полагает современная наука, коэволюционаровал одновременно со своими хозяевами на протяжении миллионов лет [1, p. 929]. Благодаря способности поддерживать латентную инфекцию в организме в течение всей его жизни и периодически реактивироваться, не вызывая выраженных клинических проявлений у большинства инфицированных лиц, Эпштейн-Барр вирусная инфекция стала практически повсеместно распространена в популяции. Инфицированность мирового населения составляет >90 % [1, p. 986].

Дети в развивающихся странах приобретают Эпштейн-Барр вирусную инфекцию на первом году жизни, средний возраст сероконверсии в мире — 3—4 года. В развитых странах инфицирование происходит в подростковом возрасте [1, p. 929]. В некоторых развитых странах наблюдается бимодальный подъем заболеваемости с первым пиком у детей до 5 лет и вторым — среди детей 10-ти лет. Клинические проявления различны в зависимости от возраста первичного контакта с инфекционным агентом. При заражении в раннем детстве клиника стертая либо отсутствует, в то время как при инфицировании Эпштейн-Барр вирусом в школьном и подростковом возрасте развивается классическая клиническая картина инфекционного мононуклеоза: фебрильная лихорадка, ангина, увеличение заднешейных лифатических узлов, гепатоспленомегалия, в крови обнаруживаются атипичные мононуклеары. При использовании серологического метода диагностики с момента развития клинических признаков болезни на протяжении следующих 4—6 недель обнаруживаются IgM к VCA (viral capsid antigen) — вирусному капсидному антигену, с первой недели болезни до нескольких лет после выздоровления — Anti-EBV-EA-D Ig G (early antigen — D EBV) — антитела к раннему антигену D Эпштейн-Барр вируса, через несколько недель после появления клинических признаков определяются EBNA-IgG (иммуноглобулины класса G к нуклеиновым кислотам Эпштейн-Барр вируса), сохраняющиеся на протяжении всей жизни человека.

Титры антивирусных антител у серопозитивных лиц варьируются в зависимости от возраста, следуя U-образной кривой. Максимальные титры наблюдаются у детей и в возрастной группе старше 50 лет. Высокий уровень антивирусных антител среди детей объясняется наличием первичной инфекции, тогда как у пожилых людей повышение титра антител в основном связано с возраст-зависимой реактивацией инфекции вследствие ослабленного клеточного иммунного ответа [1, p. 929].

Эпштейн-Барр вирусная инфекция была обнаружена среди всех народов мира. В популяции циркулируют два основных типа вирусов, отличающихся по набору генов, которые кодируют ядерные белки в период латентного течения инфекции [1, p. 475]. Встречаемость штамма EBV1(Эпштейн-Барр вируса 1-го типа) несколько десятилетий назад была выше среди Западных популяций, тогда как штамм EBV2 (Эпштейн-Барр вирус 2-го типа) был распространен среди населения Африки, Папуа-Новой Гвинеи, а также среди коренного населения Аляски [1, p. 475]. Микст-инфекция двумя штаммами Эпштейн-Барр вируса отмечалась у ВИЧ/СПИД-положительных лиц. Однако информация, представленная в современных исследованиях, говорит о том, что большая часть населения всех континентов в настоящий момент подвержена инфицированию обоими типами Эпштейн-Барр вируса одновременно.

Распространенность полиморфизма специфических ДНК последовательностей Эпштейн-Барр вируса также имеет географические особенности. Наиболее изучен в этой области Эпштейн-Барр вирус-кодируемый онкоген LMP1 (latent membrane protein 1) — латентный мембранный белок 1 типа, различные варианты нуклеотидных последовательностей которого обнаруживаются у отдельных изолятов (штаммов) вируса, некоторые из них связаны с повышенным риском возникновения назофарингеальной карциномы [1, p. 929].

Недавние исследования показали, что вариации нуклеотидных последовательностей, кодирующих LMP1, полученные из клеток назофарингеальной карциномы в странах с высокой заболеваемостью этим новообразованием (в основном Юго-Восточная Азия), имеют четкие отличия от LMP1 белка клеток назофарингеальной карциномы, встречающейся в странах с низкой инцидентностью. Это дало основания предполагать существование определенной положительной селекции нуклеотидных последовательностей, кодирующих LMP1, в сторону сохранения изолятов с более выраженным онкогенным потенциалом в странах, эндемичных по назофарингеальной карциноме [1, p. 932].

Ранняя первичная Эпштейн-Барр вирусная инфекция связана, прежде всего, с плохими социально-экономическими условиям. Так в развитых странах подъем заболеваемости инфекционным мононуклеозом начинается гораздо позже, чем в развивающихся. Среди детей в возрасте от 5 до 10 лет, проживающих в неблагоприятных гигиенических условиях, серопревалентность по антивирусным антителам составляет 60 % по сравнению с менее чем 20 %-ой серопревалентностью среди детей, проживающих в более благоприятных санитарно-гигиенических условиях [1, p. 930].

Высокая распространенность Эпштейн-Барр вирусной инфекции наблюдается по всему миру, что служит индикатором весьма ограниченного влияния хозяин-специфических факторов на ее течение. Тем не менее, среди Инуитов (Эскимосов), проживающих в Антарктике, а также среди народов Юго-Восточной Азии существуют определенные генетические особенности иммунного ответа против Эпштейн-Барр вируса, что подтверждается необычно высоким титром антивирусных антител класса G к VCA (viral capsid antigen) — вирусному капсидному антигену, который остается постоянно высоким на протяжении всей жизни Инуитов [1, p. 931].

Эпштейн-Барр вирусная инфекция передается аэрозольным, фекально-оральным, контактным и трансмиссивным механизмами, реализуясь различными путями. Наиболее распространенным фактором передачи является слюна. Среди подростков и взрослого населения главным путем инфицирования является прямая передача вируса со слюной во время поцелуя, тогда как главным путем передачи инфекции среди маленьких детей является контактный, опосредованный через игрушки, на которых присутствует слюна носителя инфекции. В развивающихся странах были описаны случаи, когда матери перед тем, как давать пищу детям, пережевывали ее, что являлось главным фактором в распространении Эпштейн-Барр вирусной инфекции среди маленьких детей в семьях. Тем не менее, несмотря на 40-летнюю историю изучения Эпштейн-Барр вирусной инфекции, не все особенности передачи вируса до конца выяснены. После заражения инфицированное лицо может выделять Эпштейн-Барр вирус в окружающую среду различными путями. Так наличие Эпштейн-Барр вируса в секрете слюнных желез серопозитивных лиц варьируется от 22 % до 90 %. Наличие вирионов Эпштейн-Барр вируса в секрете слюнных желез, взятом в любой момент времени у конкретного пациента также может варьироваться в широких пределах от 32 % до 73 %. В ходе исследований не удалось обнаружить связь между наличием Эпштейн-Барр вируса в слюнном секрете и уровнем атипичных мононуклеаров (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Т. о. полагают, что факторы ответственные за активацию репликации вируса и увеличение вирусной нагрузки в клетках слюнных желез слизистой оболочки ротоглотки и лимфоцитах крови могут различаться. Эпштейн-Барр вирус обнаруживается в цервикальном секрете 8—28 % девушек-подростков и женщин детородного возраста, а также в образцах спермы. Трансплацентарная передача Эпштейн-Барр вируса и передача с грудным молоком были описаны некоторыми исследователями, тем не менее, считается, что они не играют существенной эпидемиологической роли. Важными способами передачи Эпштейн-Барр вируса являются трансфузионный и трасплантационный. К примеру, эритроцитарная масса в среднем содержит два вириона Эпштейн-Барр вируса, в то время как в цельной крови среднее число вирионов колеблется от 600 до 700 ед. Эпштейн-Барр вирусная инфекция у людей после трансплантации органов в высшей степени коррелирует с возникновением так называемой посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни (PTLD, posttransplant lymphoproliferative disease, or disorder), относящейся к опухолям [1, p. 931].

За последнее десятилетие методы, позволяющие обнаружить и количественно оценить внутри- и внеклеточную вирусную нагрузку, значительно усовершенствовались, что позволяет прослеживать в динамике вирусную нагрузку у пациентов, страдающих Эпштейн-Барр вирус-ассоциированными заболеваниями. Нагрузка более чем 10 2,5 копий Эпштейн-Барр вирусного генома /мкг ДНК при использовании метода ПЦР в режиме реального времени является клинически значимой [1, p. 932].

В крови клинически здоровых лиц с латентно протекающей Эпштейн-Барр вирусной инфекцией наблюдается приблизительно постоянное число инфицированных B-лимфоцитов, которое составляет 1—50 зараженных клеток на 1,000,000 B-лимфоцитов, вирусная нагрузка у таких лиц — менее 100 копий ДНК на 10 5 клеток. Однако даже у клинически здоровых лиц уровень вирусной нагрузки в периферической крови подвержен постоянным колебаниям. Как предполагают исследователи, это связано с эпизодической реактивацией вирус-зависимой клеточной пролиферации пораженных клеток: B-, Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, нейтрофилов. В период острой первичной инфекции виремия достигает 10 3,7 копий генома ВЭБ /мкг ДНК, у пациентов с хронической активной формой Эпштейн-Барр вирусной инфекции, при назофарингеальной карциноме, посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях и других состояниях, связанных с персистенцией и последующей губительной реактивацией Эпштейн-Барр вируса, виремия — 10 4,1 копий /мкг ДНК [2]. Золотым стандартом в диагностике ВЭБ — ассоциированных заболеваний в настоящее время является обнаружение ДНК Эпштейн-Барр вируса в крови пациента с использованием ПЦР методики, дополнительное применение серологической диагностики проводят в случае необходимости [1, p. 932—934].

Многие из состояний, ассоциированных с Эпштейн-Барр вирусной инфекцией, развиваются у иммунокомпрометированных лиц, лиц пожилого возраста и в условиях, провоцирующих снижение иммунорезистентности организма. Для эпидемиологии многих Эпштейн-Барр вирус-положительных злокачественных новообразований характерна связь с географическим фактором — эндемичными районами, а также с генетическими детерминантами и влиянием окружающей среды. За последние десять лет были проведены исследования, в результате которых открылись новые подробности течения латентных состояний, закономерности опухолевой трансформации и механизмы иммортализации клеток. Латентное течение Эпштейн-Барр вирусной инфекции может иметь несколько форм, отличных по набору экспрессируемых генов, белковому профилю пораженных клеток, наличию или отсутствию характерных рецепторных белков на их поверхности, а также по морфологической картине пораженной ткани, что приводит к развитию различных ассоциированных состояний.

Рисунок 1. Патогенез ВЭБ инфекции

Классический путь заражения ВЭБ реализуется через слюну, при попадании на слизистую оболочку ротоглотки ВЭБ инвазирует эпителиоциты и лимфоциты, где размножается и реализует литический цикл. Вследствие виремии происходит диссеминация ВЭБ в красный костный мозг, органы РЭС. Также распространение ВЭБ инфекции происходит при миграции B-лимфоцитов. Реактивация вирусной инфекции возможна во всех инфицированных клетках, однако наибольшую роль во вторичном распространении ВЭБ играет механизм персистенции в B- лимфоцитах. На рисунке изображены паттерны экспрессии генов ВЭБ при различных формах течения латентной инфекции [1, p. 985].

Персистенция Эпштейн-Барр вируса в B-клетках памяти обычно протекает достаточно вяло с экспрессией лишь ядерного антигена 1 (nuclear antigen 1) — EBNA1 и/или латентного мембранного протеина 2 (latent membrane protein) — LMP2. Пролиферация пораженных B-лимфоцитов подконтрольна цитотоксическим лимфоцитам, распознающим EBNA белки как антигены. Именно это обстоятельство является объяснением высокой частоты развития B-лимфом у пациентов в состоянии иммунодепрессии, когда функция цитотоксических лимфоцитов подавлена и контроль за пролиферацией B-лимфоцитов утрачен. Реактивация литического цикла Эпштейн-Барр вируса в эпителиоцитах слизистой оболочки ротоглотки приводит к распространению инфекции в популяции, а латентное течение инфекции в эпителиоцитах ротоглотки с экспрессией генов EBNA1, LMP1 и LMP2 обуславливает синтез белков, трансформирующих и иммортализирующих клетки, приводя к возникновению различных типов назофарингеальной карциномы [1, p. 987].

В течение латентного периода Эпштейн-Барр вирусной инфекции происходит экспрессия многих генов ВЭБ. In vivo принято выделять три формы течения латентной инфекции в зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках. В клетках лимфобластоидных культур in vitro (lymphoblastoid cell lines, LCL) и в клетках посттрансплантационных лимфом in vivo экспрессируются гены шести основных белков латентной инфекции: EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C, и ген лидирующего протеина — EBNA-LP (Leader Protein). Перечисленные белки регулируют экспрессию собственных генов, а также генов, кодирующих LMP1 и LMP2. Кроме того в клетках посттрансплантационных лимфом обнаруживаются неполиаденилированные РНК — EBER1 и EBER2. Они представляют собой молекулы некодирующей РНК длиной около 170 нуклеотидов. Транскрипция этих РНК молекул осуществляется РНК-полимеразой III клетки-хозяина. Биологическим действием EBERs является увеличение продукции ИЛ-10 Th2-лимфоцитами и угнетение функции цитотоксических T-лимфоцитов. Также в клетках LCL и посттрансплантационных лимфом обнаруживаются продукты правосторонней транскрипции BamHI A региона генома Эпштейн-Барр вируса — BARTs молекулы, которые представляют собой группу из 20 различных видов молекул микроРНК, получившихся в результате сплайсинга первичной молекулы РНК. BARTs активно участвуют в регуляции экспрессии различных вирусных (например, LMP1) и клеточных генов. Латентная инфекция, сопровождающаяся экспрессией всех перечисленных вирусных генов, считается латентной инфекцией 3 типа. Первые два типа течения латентной инфекции не отличаются подобным разнообразием экспрессируемых генов Эпштейн-Барр вируса в пораженных клетках. 1 тип течения латентной инфекции является наименее активным в отношении экспрессии вирусных генов, однако это не означает, что данный тип персистенции имеет наиболее благоприятное течение. Характерным признаком персистенции 1 типа является экспрессия генов EBNA1 и присутствие EBERs вследствие транскрипции BamHI A региона генома ВЭБ. Данный тип персистенции Эпштейн-Барр вируса встречается в клетках лимфомы Беркитта. 2 тип течения латентной Эпштейн-Барр вирусной инфекции был найден в малигнизированных клетках назофарингеальной карциномы и Ходжкинской лимфомы, при этом набор экспрессируемых генов ограничивается следующими: EBNA1, LMP1, LMP2, EBERs, BARTs [1, p. 987—983].

Таблица 1.

Тип течения латентной инфекции в зависимости от паттерна экспрессии генов Эпштейн-Барр вируса