Ритонавир и гепатит с

Новое заболевание все больше вселяет ужас в жителей планеты. И у людей есть вполне обоснованные причины для паники — новое заболевание мало изучено и чрезвычайно заразно. К тому же, особую опасность COVID-19 несет для пациентов, страдающих от тяжелых хронических заболеваний. В первую очередь это касается астматиков и диабетиков. У таких пациентов болезнь протекает в особо тяжелой форме.

Но опасен коронавирус и для других больных с хроническими заболеваниями. В частности, к тяжелым последствиям может привести ко-инфекция с ВИЧ. Но чем опасен коронавирус при вирусном гепатите С? Находятся ли пациенты с ВГС в группе риска? Как протекает новое заболевание при вирусном поражении печени? Давайте попробуем разобраться во всем этом.

Группы риска коронавируса

Гепатит и коронавирус являются вирусными инфекциями. Однако и формы заболеваний, и возбудители совершенно разные. Возбудителем новой коронавирусной инфекции является COVID-19, впервые обнаруженный в Китае в 2019 году. Патоген передается воздушно-капельным путем, также в течение долгого времени может сохраняться на различных поверхностях и тканях.

В группу риска по заболеваемости коронавирусам входят:

Люди с низким иммунитетом
Пациенты с астмой, хроническим поражением бронхов или легких
Лица близко контактировавшие с больными, у которых зарегистрирован COVID-19
Люди пожилого или преклонного возраста
Больные с различными хроническими заболеваниями

Пациенты с хроническим гепатитом С также входят в группу риска. Причиной тому также является ослабление иммунной системы, характерное для ВГС.

Как протекает болезнь при гепатите С?

Чтобы понять, как протекает коронавирус при гепатите С, нужно учесть основные симптомы новой респираторной инфекции:

Повышение температуры тела, жар
Сухой кашель
Затрудненное дыхание
Реже наблюдаются: головные и мышечные боли, неприятное ощущение в горле, повышенная утомляемость, насморк и диарея.

При гепатите С коронавирусная инфекция чаще протекает в своей стандартной форме. Это означает, что заболевание постепенно переходит в пневмонию атипичного типа, однако не характеризуется тяжелыми осложнениями, которые даже при интенсивной терапии могут привести к летальному иходу.

Однако в случае гепатита С, у пациентов с коронавирусом нередко развивается один из побочных синдромом заболевания — диарея. Постоянное расстройство желудка может привести к обезвоживанию и ослабеванию организма.

Как лечить COVID-19 при ВГС?

Лекарство от коронавирусной инфекции начали искать с момента обнаружения нового опасного заболевания. Клинические опыты, проведенные в нескольких госпиталях Бангкока, привели к успеху — выявлена положительная динамика в процессе лечения COVID-19 с применением лекарства Калетра (Ритонавир и Лопинавир). Также этот препарат применяется для терапии ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

С прямой доставкой из Индии можно приобрести высококачественный аналог рассматриваемого препарата — Aprazer Lopikast. В плане качества это лекарство не отличается от оригинала, однако стоит в несколько раз дешевле.

Однако препараты, содержащие Ритонавир и Лопинавир, несколько гепатоксичны. При вирусном гепатите С принимать их следует только под строгим надзором лечащего врача. Если у пациента обнаруживается острая печеночная недостаточность, прием Лопикаста или Калетры запрещается.

Также лекарство может оказывать нивелирующее влияние на действие Софосбувира, поэтому при возможности во время лечения COVID-19 терапию гепатита С можно приостановить. В любом случае,

Меры профилактики

Гепатит и коронавирус — сочетание не самое приятное и достаточно опасное. Поэтому нужно стараться избегать заражения новым заболеванием при ВГС. Вопреки популярному мифу, медицинские маски не помогают. Целесообразно закрывать рот и нос специальным респиратором только тем, кто уже заболел. При этом менять маску следует раз в 2 часа.

Действительно эффективными методами профилактики коронавируса являются:

Регулярное мытье рук, либо использование дезинфектора на спирту.
Использование банковских карт вместо наличных денег.
Соблюдение дистанции минимум в 1 метр с другими людьми во время пандемии.
Отказ от посещения многолюдных мест и собраний.

Также не рекомендуется трогать грязными руками рот, нос и глаза.

Э.З. Бурневич, Н.Ю. Тихонова, С.Е. Щаницина

Кафедра внутренних и профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
ТКБ №24 ДЗ г. Москвы
Кафедра внутренних болезней МГУ им. М.В. Ломоносова

В настоящее время продолжается изучение эффективности и безопасности новых противовирусных средств в лечении хронического гепатита С, в том числе ингибиторов протеазы первого поколения второй волны, к которым относится нарлапревир. Представлены результаты доклинических и клинических исследований нарлапревира, который в будущем займет важное место в лечении хронического гепатита С.

CV-инфекция - это распространенное заболевание, закономерным конечным этапом эволюции которого является формирование цирроза печени (ЦП) с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы и летального "печеночного" исхода [1,2]. Причинами неблагоприятных исходов могут быть и внепеченочные проявления HCV-инфекции, в том числе криоглобулинемический васкулит [3,4]. Число HCV-инфицированных на земном шаре составляет почти 200 миллионов человек (около 3% населения), при этом в С Ш А насчитывается 2-4 млн инфицированных, в Европе - 5-10 млн, в Российской Федерации - не менее 5 млн. Наиболее высокие показатели заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС) отмечаются у людей трудоспособного возраста, на долю которых приходится более 90% всех случаев заболевания [5,6]. Таким образом, в настоящее время HCV-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [7].

С 2001 г. стандартом лечения ХГС была комбинированная терапия пегилированным интерфероном-а (Пег-ИФН-а) и рибавирином, которая позволяла достичь стойкого вирусологического ответа (СВО) у 40-50% больных, инфицированных HCV 1 генотипа [8,9]. В 2011 г. были зарегистрированы ингибиторы протеазы HCV первого поколения первой волны — боцепревир и телапревир. Их применение в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином у больных ХГС, инфицированных HCV 1 генотипа, позволило в 1,5 раза (>70%) увеличить частоту СВО [10], который сегодня оценивают через 12 недель после завершения лечения [11,12]. В настоящее время СВО приравнивается к эрадикации HCV-инфек-ции [11]. Длительное проспективное наблюдение за больными, достигшими СВО, подтверждает стойкую авиремию (долгосрочный вирусологический ответ) 18 и свидетельствует об улучшении прогноза у этих больных [19]. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны обладают рядом недостатков: двукратный (телапревир) или трехкратный (боцепревир) прием, большое число таблеток или капсул (телапревир — 6 таблеток в сутки, боцепревир — 12 капсул в сутки), необходимость приема с пищей, содержащей не менее 20 г жира (телапревир), а также неоптимальный профиль безопасности, включая частое развитие анемии (до 40-50% больных при лечении обоими препаратами), нейтропении (боцепревир), кожного зуда/кожной сыпи (телапревир), аноректальных симптомов (телапревир), извращения вкуса (боцепревир).

В 2014 г. список ингибиторов протеазы HCV был дополнен препаратом первого поколения второй волны - симепревиром [11,12,20], а в ближайшее время ожидается регистрация других препаратов данной фармакологической группы. Ингибиторы протеазы первого поколения второй волны характеризуются однократным приемом в сутки, отсутствием необходимости употребления жирной пищи во время приема препаратов, минимальным числом таблеток, хорошим профилем безопасности (минимальная частота анемии, отсутствие других клинически значимых побочных эффектов). Одним из перспективных ингибиторов протеазы первого поколения второй волны является нарлапревир.

Общая характеристика нарлапревира

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3-сериновой протеазы HCV (рис. 1), подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина [21]. Механизм ингибирования предполагает обратимое ковалентное связывание нарлапревира с активным участком NS3-npoTea3bi с помощью кетоамидной функциональной группы [22,23]. По ингибирующему действию на HCV in vitro нарлапревир превосходит боцепревир и телапревир в 10 раз [24,25]. Важно, что нарлапревир практически не связывается с человеческими протеазами, за исключением катепсина В (69% ингибирование); чрезмерная экспрессия катепсина В, как известно, ассоциирована с аденокарциномой пищевода и другими злокачественными опухолями [26].

Рис.1. Химическая структура нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира проводились на крысах, собаках и макаках [27]. После внутривенного введения крысам и собакам объем распределения нарлапревира составил 1,6 л/кг и 1,2 л/кг, соответственно, и достоверно превышал объем крови у этих видов животных, что свидетельствовало о внесосудистом распределении препарата [28].

В доклинических исследованиях было показано, что нарлапревир является субстратом Р-гликопротеина. В образцах печени животных, получавших нарлапревир, выявлены также признаки индукции CYP3A4, что свидетельствовало об участии этого изофермента в окислительном метаболизме нарлапревира. Это обстоятельство, как известно, было учтено при антиретрови-русной терапии ВИЧ-инфекции [29]. При применении ингибиторов ВИЧ-протеазы часто используется ритона-вир, ингибирующий CYP3A4 и увеличивающий плазменные концентрации ингибиторов протеазы [30], что позволяет, в свою очередь, снизить дозу и кратность приема основного препарата [31,32].

В доклинических исследованиях нарлапревир характеризовался низкой токсичностью, в том числе, генотоксичностью.

В исследованиях in vitro показана перекрестная резистентность при наличии мутаций, возникающих при применении других ингибиторов NS3-npoTea3bi, в частности, боцепревира и телапревира. Мутации V36M, V170A и Т54А снижают активность нарлапревира в 10 раз. R155K - в 15 раз, A156S/T - в 70-1000 раз [33]. На активность нарлапревира не оказывает влияния мутация D168V, которая вызывает резистентность к BILN 2061 (некетоамидному ингибитору протеазы NS3) [34,35]. В то же время было показано, что при совместном применении с ИФН-а риск возникновения резистентности в 10 раз ниже, чем при монотерапии нарлапревиром, что послужило основанием для изучения данного препарата в комбинации с Пег-ИФН-а, a затем - с Пег-ИФН-а и рибавирином.

Клинические исследования нарлапревира первой фазы

Программа клинических исследований первой фазы включала в себя 6 исследований, в которых 177 здоровых добровольцев и 32 больных ХГС получили как минимум одну дозу нарлапревира [36[. В самом репрезентативном исследовании первой фазы (рис. 2) приняли участие 40 больных ХГС, ранее получавших и не получавших лечение [37]. Во время первого 7-дневного периода при монотерапии нарлапревиром (с ритонави-ром или без него) уровень HCV RNA у всех больных снизился >4 log_l₀ МЕ/мл (рис. 3), а во время отмывоч-ной фазы через 4 недели возвратился к исходному. Во время второго 14-дневного периода при применении нарлапревира (с ритонавиром или без него) в комбинации с Пег-ИФН-а2Ь у всех больных, за исключением одного, вирусная нагрузка снизилась >3 log_|0МЕ/мл. У большинства из них отмечено ее снижение на 4-5 log_|lS, а у 5 больных достигнута авиремия (рис. 3). В последующем все 40 больных ХГС получали "двойную" противовирусную терапию в течение 24 недель (если отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) или 48 недель (если не отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) (рис. 2; табл. 1).

Рис . 2. Дизайн исследования первой фазы . В каждой когорте больных рандомизировали на группы нарлапревира и плацебо (4:1)

Результаты данного исследования сложно оценить, так как фактически имел место короткий период использования нарлапревира с последующим переходом на "двойную" терапию. Тем не менее, обращает на себя внимание высокая частота СВО у первичных больных (81%); при повторной противовирусной терапии у больных, не ответивших на предыдущее лечение, она составила 38%. Мутации V36, R155 и А156, обусловливающие снижение противовирусной активности нарла-превира, наблюдались у 5 из 40 больных. Мутации, ассоциирующиеся с резистентностью, отмечались в обеих группах больных, причем ни в одном из данных наблюдений не удалось достичь неопределяемого уровня вирусной нагрузки. При применении нарлапревира не отмечено тяжелых и серьезных нежелательных явлений (НЯ). В первом периоде чаще всего встречались желудочно-кишечные симптомы, во втором - гриппо-подобный синдром.

Таким образом, в данном исследовании первой фазы продемонстрирована значительная противовирусная активность нарлапревира (±ритонавира), причем частота СВО при последующей "двойной противовирусной терапии составила 81% у первичных больных и 38?6 у больных, не ответивших на первый курс лечения. Было высказано предположение, что увеличение длительности приема нарлапревира до 12 недель в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином позволит значительно улучшить результаты противовирусной терапии.

В настоящее время известны результаты долгосрочного наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании первой фазы [38]. HCV RNA анализировали с помощью VERSANTI Т М А с нижним пределом качественного определения 5,3 МЕ/мл. СВО был достигнут в целом у 19 из 40 больных (средний возраст 56 лет; 33-65 лет). У трети из них имелся опыт неэффективной предыдущей "двойной" противовирусной терапии, у 16% - ЦП в исходе ХГС. Средняя длительность наблюдения составила 27 месяцев (15-32 месяца). Последний визит не выполнил только 1 из 19 больных. Ни у одного больного при длительном наблюдении не выявлена HCV RNA, в том числе в периферических мононуклеарных клетках. У 6 больных (в том числе у одного больного ЦП в исходе ХГС) была изучена количественная HCV-спеиифическая Т-клеточная пролиферация в среднем через 25 месяцев (23-30) после завершения лечения, в том числе с позитивным цитомегаловирусным контролем и отрицательным контролем. Ранее было показано, что при низкоуровневой вирусной репликации после достижения СВО [39,40] можно зарегистрировать HCV-специфический Т-клеточный ответ, свидетельствующий о неполной эрадикации HCV [41]. HCV-специфическую Т-клеточ-ную пролиферацию не выявили ни у одного больного с СВО, что подтверждало полную эрадикацию HCV-инфекции после противовирусной терапии с использованием нарлапревира.

Клинические исследования нарлапревира второй фазы

Программа клинических исследований второй фазы состояла из одного исследования фазы 2а (NEXT-I), в котором приняли участие 111 больных ХГС без ЦП (1336 - афроамериканцы, 58% - мужчины, 82% -вирусная нагрузка >600000 МЕ/мл, 77% - субгенотип 1а). После вводной фазы или без нее больные получали Пег-ИФН-а2Ь (1,5 мкг/кг/нед), рибавирин (600-1400 мг/сут) и нарлапревир (200 или 400 мг/сут)/ритонавир (100 мг/сут) в течение 12 недель, а затем стандартную "двойную" противовирусную терапию на протяжении еще 12 или 36 недель в зависимости от вирусологического ответа через 4 недели "тройной" терапии (при авиремии — 12 недель, а при сохранении виремии - 36 недель). Неэффективную терапию прекращали через 24 недели без учета вводной фазы, если уровень HCV RNA оставался выше предела количественного определения (рис. 4) [42]. Больные контрольной группы получали Пег-ИФН-а2Ь и рибавирин в течение 12 недель. Если к этому сроку достигалась авиремия, то лечение двумя препаратами продолжали до 48 недель. При сохранении виремии присоединяли нарлапревир 400 мг/сут, бусти-рованный ритонавиром 100 мг/сут, с Пег-ИФН-а и рибавирином на 12 недель, а далее в течение 24 недель проводили "двойную" терапию (противовирусную терапию прекращали в случае снижения вирусной нагрузки 1 log l0 от исходной через 12 недель "двойного" лечения) (рис. 4) [43]. В исследовании NEXT-1 использовали методику ПЦР - Roche TaqMan' 2.0 (нижний предел количественного определения = 25 МЕ/мл, нижний предел качественного определения = 9,3 МЕ/мл). При цитопении во время противовирусной терапии использование факторов роста было запрещено.

Рис. 3. Динамика вирусной нагрузки (log,₀МЕ/мл) в первый (вверху) и второй периоды (внизу) исследования первой фазы.

Цифрами обозначены когорты больных (см. рис. 2)

ТАБЛИЦА 1. Результаты (%) "двойной" ПВТ после применения нарлапревира/плацебо в исследовании первой фазы

Рис. 4. Дизайн клинического исследования NEXT-1. Нарлапревир применяли в сочетании со 100 мг ритонавира

В табл. 2 представлена частота СВО в разных группах в зависимости от субгенотипа HCV - 1а или lb. Еще раз необходимо отметить, что 77% больных в исследовании NEXT-1 были инфицированы HCV субгенотипа 1а. В этой выборке частота СВО при "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром составила 65-85%. Реальную эффективность при HCV субгенотипа lb оценить сложно в виду относительно малого числа таких больных в исследовании NEXT-1, хотя в этой выборке частота СВО составила 50-80%.
Нарлапревир в составе "тройной" противовирусной терапии обладал высокой противовирусной активностью - через 2 недели средний уровень HCV RNA снизился более чем на 5 log,, МЕ/мл (рис. 5), а через 4 недели "тройной" терапии концентрация HCV RNA у всех больных была

Новая болезнь пугает жителей планеты все больше и больше. У людей есть веские основания для паники - новое заболевание мало изучено и чрезвычайно заразно. Кроме того, COVID-19 особенно опасен для пациентов, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями. Это относится в первую очередь к астматикам и диабетикам. У таких пациентов заболевание протекает в особо тяжелой форме.

Коронавирус короны также опасен для других пациентов с хроническими заболеваниями. В частности, коинфекция ВИЧ может иметь серьезные последствия. Но чем опасен коронавирус для вирусного гепатита С? Находятся ли пациенты с ВГС в опасности? Как возникает новая болезнь с вирусным повреждением печени? Попробуем все выяснить.

Группы риска коронавируса

В группу риска по заболеваемости коронавирусам входят:

Люди с низким иммунитетом
Пациенты с астмой, хроническим поражением бронхов или легких
Лица близко контактировавшие с больными, у которых зарегистрирован COVID-19
Люди пожилого или преклонного возраста
Больные с различными хроническими заболеваниями

Как протекает болезнь при гепатите С?

Чтобы понять, как коронавирус прогрессирует с гепатитом С, вы должны рассмотреть основные симптомы новой респираторной инфекции:

лихорадка
Сухой кашель
Тяжелое дыхание
Реже наблюдаются: головная боль и миалгия, неприятные ощущения в горле, усталость, насморк и диарея.

При гепатите С коронавирусная инфекция часто встречается в своей стандартной форме. Это означает, что болезнь постепенно превращается в атипичную пневмонию, но она не характеризуется серьезными осложнениями, которые даже при интенсивной терапии могут привести к смерти.

Как лечить COVID-19 при ВГС?

Меры профилактики

Действительно эффективными методами профилактики коронавируса являются:

Регулярное мытье рук или использование дезинфицирующего средства от алкоголя.
Используйте банковские карты вместо наличных.
Держите не менее 1 метра вместе с другими людьми во время пандемии.
Отказ от посещения людных мест и собраний.

Также не рекомендуется трогать грязными руками рот, нос и глаза.

Препараты для терапии

В качестве возможных и действенных вариантов терапии в Министерстве предлагают три препарата.

Рибавирин

Данный препарат использовался при терапии инфекции TOPC в Китае, Сингапуре и других странах, сообщают в ведомстве. При этом стоит понимать, что его применение должно быть очень аккуратным, т. к. он отличается сильными и серьезными побочными эффектами.

Сам по себе препарат выпускается в таблетках или капсулах, в его основе лежит одноименное действующее вещество. Рибавирин отличается быстрым проникновением в клетки и активным воздействием внутри инфицированных вирусом клеток. В результате отмечается снижение выработки новых вирусных компонентов, уменьшается вирусная нагрузка. Одним из основных показаний к применению такого препарата является хронический гепатит С у взрослых.

Из числа противопоказаний выделяют:

Хроническую сердечную недостаточность;
Инфаркт;
Почечную недостаточность;
Тяжелую анемию;
Печеночную недостаточность;
Аутоиммунные заболевания и т. д.

Что касается тяжелых побочных явлений, то бесконтрольное использование средства может привести к головным болям и головокружениям, бессоннице, раздражительности, беспокойству, тремору, изменению ритма сердца, вплоть до остановки, фарингиту, отитам, ринитам и т. д., а также тошноте, рвоте, панкреатиту, нарушениям зрения, шуму в ушах и другим.

Лопинавир + Ритонавир

Комбинация таких двух действующих веществ активно применяется в терапии ВИЧ-инфекции. Комбинированное действие препарата помогает снизить активность и уменьшает выработку белка вируса, что становится причиной образования незрелого и неспособного к инфицированию возбудителя.

Предлагается как в виде таблеток, так и в суспензии. Дозировку, естественно, определяет исключительно специалист.

Противопоказаниями к его использованию называют:

Индивидуальную непереносимость;
Тяжелую печеночную недостаточность.

Ограничениями к приему средства называют:

Вирусный гепатит B и C;
Цирроз печени;
Повышение активности печеночных ферментов и другие.

В числе побочных явлений от приема препарата называют диарею, тошноту, рвоту, аллергические проявления на коже, например крапивницу, боли в животе, сухость во рту, головные боли и мигрени, бессонницу, повышения артериального давления, тромбоз глубоких вен и т. д.

Рекомбинантный интерферон бета-1b

Это средство повышает активность клеток в крови, а также запускает работу белков, которые обладают противовирусным и противовоспалительным действием. Также с его помощью можно снизить передвижение лейкоцитов. Это лекарственное средство является противовирусным и иммуномодулирующим. Чаще всего используется в терапии рассеянного склероза. Предлагается в виде раствора для инъекций под кожу.

Противопоказаниями к его использованию называют:

Заболевания печени;
Эпилепсию;
Депрессивные состояния;
Индивидуальную непереносимость препарата.

При его использовании могут проявляться такие побочные эффекты, как лихорадка, озноб, потливость, головные боли. Из числа местных побочных эффектов — реакции в месте введения инъекций.

Стоит понимать, что данные средства рекомендуются Минздравом исключительно для взрослых и только по назначению врача. Никакой самостоятельной терапии в случае с лечением нового коронавируса быть не должно.

Дополнительные меры

В качестве дополнительных мер для укрепления защитных сил организма в документе, опубликованном ведомством, фигурируют иммунозамещающие и, возможно, иммуномодулирующие препараты. Правда, с оговоркой, что они могут быть полезными лишь на начальных стадиях заболевания.

Для тех людей, у которых на фоне коронавирусной инфекции отмечается поражение нижних отделов респираторного тракта, т. е. развилась пневмония, советуют использование антимикробных препаратов (антибиотиков). Выбор подходящих вариантов, дозировки и длительности курса напрямую зависит от тяжести состояния пациента и анализа резистентности (устойчивости) к тем или иным возбудителям.

Надо помнить про дезинтоксикационную терапию. Это значит, что человеку с коронавирусом требуется выпивать 2,5–3,5 литра жидкости в сутки, но при условии, что у него нет противопоказаний к этому, например проблем с почками. При выраженной интоксикации, которая может сопровождаться болями в животе, тошнотой и рвотой, могут предлагаться энтеросорбенты.

Симптоматическая терапия в случае заражения коронавирусом подразумевает меры по снижению температуры тела, лечение ринита и терапию бронхита, если тот развился на фоне вируса. Опять-таки все это должен предлагать только врач, к которому следует обращаться при первых же симптомах заболевания.

Минздрав уже дважды менял модель лекобеспечения больных ВИЧ, вирусными гепатитами и включенным в 2016 году в ту же госпрограмму туберкулезом: сначала закупку профильной номенклатуры вел федеральный центр, потом ее поручили регионам, затем какую‑то часть госзаказа взялся обслуживать Минздрав, делегировавший регионам право докупать необходимые пациентам препараты за свой счет. В 2017 году Минздрав совокупно выделил на закупочную кампанию более 17 млрд рублей.

Стоит заметить, что, в отличие от ВИЧ, требующего пожизненного приема АРВ‑препаратов, вирусный гепатит С (ВГС) уже в 2011 году научились излечивать, а к 2013‑му на глобальном рынке появились средства с терапевтической эффективностью до 100%.

Впрочем, мировая лекарственная эволюция, которой так долго ждали профильные пациенты, на объеме финансирования и структуре целевых госзакупок в России никак не сказалась: с момента централизации 2017 года выделяемая Минздравом на лечение ВГС сумма только сокращалась – от максимума, едва превысившего в 2018 году 1 млрд рублей, до 760 млн, заложенных в госбюджет на закупки 2019 года.

Такую динамику опрошенные Vademecum представители врачебного сообщества и участники рынка лекарственного госзаказа не смогли объяснить ничем, кроме общего для отрасли дефицита финансирования. И лишь один из наших собеседников на условиях анонимности высказался чуть более конкретно: лечение ВГС, в отличие, например, от онкологических и сердечно‑сосудистых заболеваний или даже ВИЧ, не входит в число приоритетных задач государства, а потому ни количественных, ни качественных прорывов на этом нозологическом направлении ждать не стоит.

Как же тогда быть с подписанной РФ в 2016 году Стратегией ВОЗ по элиминации (изгнанию, выдворению) вирусных гепатитов, предполагающей к 2030 году глобальное снижение заболеваемости на 90% и смертности на 65%? Похоже, никак. Что красноречиво подтверждает разительное отличие применяемых сегодня в России схем лечения от рекомендаций ВОЗ.

С 2013 года в большинстве развитых стран при лечении ВГС по возможности отказываются от схем, содержащих пегилированный интерферон: эффективность длительного, 24‑недельного, курса редко превышает 60%, препараты плохо переносятся пациентами. Российский вариант клинических рекомендаций по лечению ВГС, тем не менее, предлагает современные безинтерфероновые протоколы лишь в последних рядах терапии.

Зато сегмент пегинтерферонов, хоть и сужается в объеме закупок Минздрава, иллюстрирует собой все сбывшиеся надежды регуляторов – на импортозамещение и локализацию, на конкуренцию и снижение начальной цены аукционов.

Объемы розничных продаж пегинтерферонов неумолимо сокращаются. Если в 2016 году, по данным DSM Group, аптеки реализовали ПегИнтрона на 28 млн рублей, то в 2018‑м распродажи остатков снятого с производства и потерявшего в шесть раз в цене (до 1,6 тысячи рублей за упаковку) препарата принесли лишь 823 тысячи. Более популярный Пегасис подешевел не так резко (до 6,5 тысячи рублей за упаковку), но тоже не удержал прежнего уровня розничных продаж, упавших в два с лишним раза – с 69,9 млн рублей до 27,7 млн.

С 2010 года на мировом рынке стали появляться препараты прямого противовирусного действия (ПППД), первое поколение которых, правда, все еще требовало совместного применения пегинтерферона. Проникновение ПППД в Россию запаздывало, что вынуждало регуляторов вплоть до 2017 года при планировании закупок отдавать предпочтение интерфероновым схемам.

Первый в РФ ПППД – Совриад (симепревир) – зарегистрировала в 2013 году Janssen. Но лишь спустя три года, в 2016‑м, да еще и с оговоркой, что препарат может закупаться только по решению медицинской комиссии, симепревир был включен в перечень ЖНВЛП. В 2018 году оригинатор прекратил продвижение Совриада в связи с появлением на рынке новых, более эффективных препаратов от ВГС.

И регулятор, надо заметить, это стремление Janssen в последние два года поддерживал: в 2017‑м Минздрав приобрел 860 упаковок симепревира на 143,48 млн рублей, в 2018‑м – 1 200 упаковок на 171 млн рублей.

На 2019 год Минздрав запланировал закупку симепревира в заметно меньших объемах – всего на 53,45 млн рублей, заменив его, следуя курсом импортозамещения, Арлансой (нарлапревир) – отечественным препаратом с зарубежными корнями.

Несмотря на поздний лонч, нарлапревиру пообещали и оказали поддержку: включили в перечень ЖНВЛП. В 2018 году объем закупки Арлансы регионами превысил 248 млн рублей, в 2019‑м совокупный госзаказ вырастет за счет подключения Минздрава, запланировавшего приобретение нарлапревира на сумму 139,06 млн.

На момент регистрации в России первых поколений ПППД рекомендации ВОЗ уже содержали безинтерфероновые схемы терапии с эффективностью до 100%. Пионером этой линейки в РФ стал включенный в перечень ЖВНЛП на 2018 год в качестве средства для лечения ВГС первого типа комплексный препарат Викейра Пак (дасабувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир) от AbbVie.

До включения в перечень ЖНВЛП Совальди обходился закупающим его регионам в среднем по 187,9 тысячи рублей за упаковку. И тем не менее в 2018 году на долю софосбувира пришлось 15% от общего объема госзакупок – 800,92 млн рублей. Включение в ЖНВЛП заставило Gilead снизить предельную цену препарата до 126 тысяч рублей.

В открытых источниках информации о попытках кого‑либо из российских производителей получить у оригинатора лицензию на софосбувир нет. В Минздраве тематический запрос Vademecum оставили без ответа.

Этим протоколом ВОЗ в 2018 году воспользовалась Челябинская область, отказавшаяся от интерферонов в пользу приобретения даклатасвира и софосбувира. Регион закупил Даклинзу на 13 млн рублей, уступив по объему заказа только Москве и Минздраву, и законтрактовал одну из самых крупных партий Совальди – на 41,74 млн.

Тем временем Gilead уже готовится презентовать на рынке новые комбинации: Харвони (софосбувир+ледипасвир) для лечения первого генотипа ВГС и пангенотипичную Эпклусу (софосбувир+велпатасвир). Препараты, как следует из реестра КИ, завершили национальные клинические испытания в 2017 и 2018 годах соответственно. Заявки на регистрацию в Минздрав уже поданы, комбинации станут в РФ коммерчески доступны в 2019 году, заявили Vademecum в штаб‑квартире Gilead.

Несмотря на глобальную востребованность софосбувира и лончи дорогостоящих новинок, в целом продажи препаратов для терапии ВГС у Gilead падают. В 2018 году выручка компании от реализации Совальди, Epclusa, Harvoni сократилась в 2,5 раза – до $3,7 млрд. В Gilead нисходящий тренд объясняют снизившейся из‑за уступок средней ценой препаратов, излечением пациентов и усилением позиций конкурентов, в первую очередь AbbVie и MSD.

В России продукты этих компаний – Мавирет (глекапревир+пибрентасвир) от AbbVie для лечения всех генотипов ВГС и Зепатир (гразопревир+элбасвир) от MSD для терапии наиболее часто встречающихся 1 и 4 генотипов – зарегистрированы в апреле и сентябре 2018 года соответственно.

Зепатир от MSD появился на отечественном коммерческом рынке только в начале 2019 года, однако тут же был заявлен в региональных тендерах – препарат по 190 тысяч рублей за упаковку приобрела поликлиника №9 Владивостока, а в феврале‑марте аукционы на закупку комбинации гразопревир+элбасвир объявили администрация Орловской области и Ставропольская краевая инфекционная больница. Как сообщили Vademecum в MSD, компания сейчас изучает возможность подачи заявки на включение Зепатира в перечень ЖНВЛП.

Сложно сконструированная модель госпрограммы по лекарственному обеспечению пациентов с ВИЧ, вирусными гепатитами и туберкулезом, ставит больных с ВГС в уязвимое положение. Государственная стратегия по противодействию распространения ВИЧ утверждена и по возможности реализуется. Глобальная стратегия ВОЗ по вирусным гепатитам Россией подписана, но эта виза, как уже было замечено выше, пока не получила сущностного сопровождения.

Указывающие на это обстоятельство пациентские организации, в частности, отмечают, что включенный с таким трудом в перечень ЖНВЛП софосбувир в плане‑графике закупок Минздрава на 2019 год так и не появился, а применяемый в одной с ним схеме, но дешевый даклатасвир ведомство решило приобретать.

В ответ на новый запрос Vademecum в Минздраве еще раз пояснили: объем выделяемых бюджетом средств рассчитан только на пациентов с ВГС и коинфекцией ВИЧ.

Если выделить аудиторию больных ВГС и поставить задачу вылечить всех, то денег на это может потребоваться даже больше, чем тратится сейчас на ВИЧ, считает Алексей Михайлов, но оговаривается: сводные по стране эпидемические данные по вирусным гепатитам пока не сформированы.

Читайте также: