Вирус htlv-i что это

Начало обнаружению вируса, вызывающего СПИД, было положено в 1981 г., когда группа ученых Национального института рака в США, руководимых иммунологом и вирусологом Робертом Галло, открыла возбудителя одного из видов рака человека - T-клеточного лейкоза . Это заболевание было впервые зарегистрированно в конце 70-х годов в странах Карибского бассейна и в Южной Японии. В тяжелой форме лейкоз протекал очень быстро: больные погибали за 3-4 месяца. Возбудителем острого Т-клеточного лейкоза у человека оказался вирус, который назвали вирусом Т-клеточной лейкемии человека (HTLV-I). По существующей классификации он был отнесен к классу ретровирусов. HTLV-1 стал первым обнаруженным ретровирусом человека и был отнесен к подклассу онковирусов, т.е. вирусов, вызывающих рак. Некоторые разновидности HTLV- I, особенно выделенные у зеленых мартышек и шимпанзе, имели много сходного с ним. На этом основании предположили, что вновь открытый вирус возник первоначально в Африке, где им заразились приматы, а потом и человек, а на американский континент этот ретровирус проник благодаря работорговле.

Хотя большинство попыток выделить ретровирусы из опухолевых клеток человека оказались безуспешными, установлено, что по крайней мере один вид ретровирусов вызывает злокачественное новообразование у человека. Это Т-лимфотропный вирус человека типа 1 - возбудитель Т-клеточного лейкоза - лимфомы взрослых , заболевания, распространенного главным образом в Японии и странах Карибского бассейна.

В отличие от онкогенных ретровирусов животных, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 не содержит онкогенов, а его трансформирующие свойства связывают с белком Tax .

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 передается от матери к ребенку (особенно через молоко), при половых контактах (чаще от мужчины к женщине), а также при переливании инфицированной крови и использовании инфицированных игл. Чаще всего заражение происходит в перинатальном периоде. В отличие от ВИЧ , который может передаваться с бесклеточным материалом, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 менее заразен, и для его передачи обычно необходим контакт между клетками.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 широко распространен в юго-западной части Японии и на острове Окинава, где заражено более 1 млн человек. Антитела к вирусу присутствуют в сыворотке у 35% жителей Окинавы, у 10% жителей японского острова Кюсю и менее чем у 1% проживающих в неэндемических районах Японии. Несмотря на высокий риск заражения, здесь выявляют только 500 случаев Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых ежегодно.

Очаги инфекции обнаружены и в других странах Востока (например, на Тайване), в странах Карибского бассейна, включая северо-восточную часть Южной Америки, в Центральной Африке, Италии, Израиле, в Арктике, в юго- восточной части США.

Хотя ранние эпидемиологические исследования выявили растущее число носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 среди инъекционных наркоманов , применение более специфичных методов серодиагностики показало, что в подавляющем большинстве случаев инфекция у инъекционных наркоманов обусловлена Т-лимфотропным вирусом человека типа 2 .

Развитие прогрессирующей спастической или атаксической миелопатии у носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 , вероятно, обусловлено прямым воздействием вируса на нервную систему; похожее заболевание может быть вызвано ВИЧ или Т-лимфотропным вирусом человека типа 2 . Изредка у больных с тропическим спастическим парапарезом антитела к вирусу отсутствуют в сыворотке, но обнаруживаются в СМЖ.

У носителей Т-лимфотропного вируса человека типа 1 вероятность заболеть в течение жизни Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых составляет 2-5%, такой же риск развития тропического спастического парапареза . Эти заболевания встречаются только там, где распространен Т-лимфотропный вирус человека типа 1 , причем у 95% больных в сыворотке присутствуют антитела к этому вирусу.

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых развивается через 20-30 лет после заражения. В половине случаев тропического спастического парапареза продолжительность латентного периода составляет около 3 лет; этот период может быть короче (в одном случае заболевание развилось через 4 мес после переливания инфицированной крови), но может достигать и 20-30 лет.

В настоящее время большинство исследователей рассматривают HTLV-1 в качестве основного этиологического фактора, инициирующего развитие ЗЛК, и указывают на генетическое сходство вирусов, выявляемых у больных Т-клеточными лимфомами кожи и больных ATL. Идентичность выявляемых вирусов при указанных заболеваниях подтверждается современными иммуногенетическими исследованиями — ПЦР и тестом EOSA (enzyme — linked immunosorbent assay).

Обращает на себя внимание клиническое сходство пораженной кожи у больных эритродермической формой грибовидного микоза и ATL, что также дает основание предполагать, что оба эти заболевания вызываются вариантами HTLV-1. Изменение кожи при обоих заболеваниях чаще всего имеет характер эритродермического пролиферативного процесса, сопровождающегося выраженной лимфаденопатией. Имеются также схожие патоморфологические признаки. При гистологическом изучении очагов поражения кожи у больных ATL определяются морфологические черты, характерные для грибовидного микоза: экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис, эпидермотропный характер расположения пролиферата и его гранулематозный вид. Кроме того, атипичные лимфоциты у больных грибовидным микозом (Т-клеточной лимфомой) характеризуются полиморфизмом ядер и их выраженной складчатостью. Полагают, что сходство этих заболеваний настолько значительно, что все больные ЗЛК, проживающие в эндемичных зонах, должны тестироваться на наличие HTLV-1-инфек-ции, в связи с тем, что кожные поражения могут быть первыми симптомами ATL. Тем не менее HTLV-1 у больных ATL обнаруживают в 100% случаев, а наличие этого вируса у больных грибовидным микозом подтверждают значительно реже.

Филогенетический анализ вирусных изолятов HTLV-1 различного географического происхождения, основанный на сравнительном изучении сиквенсов фрагментов генов pol, env, позволил разделить все изоляты на три основных типа: маланезийский, центральноафриканский и космополитический. Филогенетический анализ LTR-области дал возможность выделить четыре подтипа: А, В, С и D космополитического изолята.

Развитие грибовидного микоза, одной из наиболее распространенных форм злокачествнных лимфом кожи, связывают с ретровирусами HTLV-1 подтипа С, которые обнаруживают у больных грибовидным микозом в свежих и длительно культивированных лимфоцитах периферической крови, в лимфатических узлах, а также в пораженной коже — в кератиноцитах и клетках Лангерганса.

Изучение морфологических особенностей вирусов, выделенных из патологического материала больных злокачествнных лимфом кожи, позволило некоторым авторам усомниться в полной идентичности вирусов HTLV-1, которые находят у больных ATL, и вирусов, которые обнаруживают у больных ЗЛК. Так, при длительном культивировании мононуклеаров периферической крови больных с синдромом Сезари с помощью ПЦР обнаруживают почкующиеся формы ретровирусоподобных частиц типа С, несколько отличающиеся по гомологичным последовательностям нуклеотидов от типичных HTVL-1, которые находят у больных ATL. Эти факты дали основание предположить, что из крови больных с синдромом Сезари выделяется тип ретровирусов, весьма близкий HTLV-1, но не полностью идентичный ему, который обозначили как HTLV-V.

Установлено существование нескольких типов дефектных провирусов у вирусоносителей HTLV-1. Вирусы, обнаруживаемые у больных ТЗЛК, имеют генетическое сходство с дефектными вирусами HTLV-1, которые в последнее время описаны у больных ATL.

Данные о выявляемости HTLV-1 у больных Т-клеточными лимфомами кожи, представленные учеными различных стран, весьма противоречивы. В странах Европы она колеблется от Одо 7,5%, в США от 11,5 до 25%, что с точки зрения авторов указывает на непричастность HTLV-1 к развитию ТЗЛК. В то же время D. Zucker-Franklin и В. Pancake выделяют HTLV-1 почти у 80% таких больных и рассматривают данные вирусы как главный этиологический фактор ЗЛК, на основании чего предлагают использовать этот маркер как диагностический и в терапию больных ТЗЛК включать противовирусные препараты. Наибольшее количество положительных результатов в исследованиях по выявлению HTLV-1 у больных злокачественными лим-фомами получено при использовании ПЦР и/или блот-анализа, или блот-гибридизаиии, по методу Саузерна (Southern blot). Полагают, что более достоверные результаты в выявлении HTLV-1 получают при использовании праймеров к гену tax HTLV-1, ответственному за его трансформирующие свойства, вместо применяемых обычно праймеров для HTLV-1: LTR, gag, pol, env, pX. Трансформирующую активность белка tax связывают с его способностью индуцировать экспрессию широкого спектра клеточных генов, которые участвуют в процессе роста и пролиферации клеток.

В отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ совместно с лабораторией вирусного генеза опухолей Института канцерогенеза РОНЦ РАМН проведены исследования по выявлению последовательностей генома HTLV-1 в ДНК больных ТЗЛК. Целью исследования был поиск HTLV-1-специфичес-ких последовательностей у больных с помощью гнездной ПЦР с последующей блот-гибридизацией по методу Southern с нерадиоактивной пробой. Проанализировано 50 образцов ДНК, выделенной из пораженной кожи и крови больных различными клиническими вариантами ТЗЛК: грибовидным микозом, синдромом Сезари, лимфоматоидным папулезом. При этом были использованы различные специфические для HTLV-1 праймеры: tax, gag, env, pol и LTR. Наибольшее число положительных результатов (20 из 50 больных ТЗЛК) выявлено при использовании специфических праймеров для tax-последовательностей. 9 образцов из 20 были просеквенированы. Из них 3 имели последовательность, идентичную прототипу, тогда как в остальных 6 обнаружены точечные мутации, что подтверждало генетическую принадлежность выявленных последовательностей ДНК к вариантам вируса HTLV-1. На основании проведенных исследований было высказано предположение, что нуклеотидные последовательности HTLV-1 встречаются в геноме клеток больных ТЗЛК; в частности tax-фрагмент генома HTLV-1 может быть маркером присутствия данного вируса в геноме клональных лимфоцитов. Число инфицированных больных злокачествнными лимфомами кожи, поданным авторов, составляет около 40%.

В то же время другие исследователи, получившие отрицательные результаты при попытке выделить HTLV-1 у больных ТЗЛК, не рассматривают данные вирусы как этиологически значимые, а только как кофакторы, играющие дополнительную роль в инициации патологического процесса, основываясь на том, что HTLV-1 выделяются у больных только в запущенных стадиях заболевания, когда имеет место выраженная им-муносупрессия, на фоне которой, по мнению авторов, данные вирусы активируются.

Т-лимфотропный вирус человека (англ. Human T-lymphotropic virus, HTLV) - серотип вида Т-лимфотропного вируса из рода дельта-ретровирусов (Deltaretrovirus). Связан с такими злокачественными новообразованиями лимфоидной и кроветворной тканей, как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома. Более короткое название – HTLV 1 и 2 типа. Обследование на антитела к HTLV позволяет выявить инфицированных людей. Инфицирование бывает бессимптомным и может протекать в таком виде долгое время, человек при этом является потенциальным распространителем инфекции (при переливании крови или донорстве органов).

Антитела при Т-клеточной лимфоме, антитела при HTLV I - ассоциированной миелопатии (тропическом спастическом парапарезе), вирус HTLV I и II типа (ретровирусы типа С).

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Т-лимфотропный вирус представляет собой штамм вируса, поражающий в основном взрослых людей. Вероятно, что он принимает участие в патогенезе некоторых демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза. Геном Т-лимфотропного вируса человека является диплоидным и состоит из двух копий одноцепочечных РНК, на которых в организме хозяина синтезируется одноцепочечная и далее двуцепочечная ДНК. Двуцепочечная ДНК далее интегрируется в геном хозяина в виде провируса.

HTLV I - Т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-I), также известный как вирус Т-клеточной лимфомы взрослых (ТЛВЧ-1), ассоциирован с такими заболеваниями, как HTLV-I-связанная миелопатия, гиперинфекция, вызванная круглым червём Strongyloides stercoralis, а также вирусная лейкемия. По некоторым данным, у 4-5 % заражённых появляются злокачественные опухоли в результате активности этих вирусов.

HTLV-II - Т-лимфотропный вирус человека второго типа (ТЛВЧ-2, HTLV-II) близкородственен Т-лимфотропному вирусу человека первого типа, имеет гомологию генома около 70 % по сравнению с HTLV-I.

Было выяснено, что возбудителем острого Т-клеточного лейкоза у человека являлся вирус, который назвали вирусом Т-клеточной лейкемии человека - HTLV I. По существующей классификации он был отнесен к классу ретровирусов.

HTLV-1 стал первым обнаруженным ретровирусом человека и был отнесен к подклассу онковирусов, т.е. вирусов, вызывающих рак. Несмотря на то что большинство попыток выделить ретровирусы из опухолевых клеток человека оказались безуспешными, установлено, что, по крайней мере, один вид ретровирусов вызывает злокачественное новообразование у человека. Это Т-лимфотропный вирус человека типа 1 - возбудитель Т-клеточного лейкоза - лимфомы взрослых. В отличие от онкогенных ретровирусов животных, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 не содержит онкогенов, а его трансформирующие свойства связывают с белком Tax.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 передается от матери к ребенку (особенно через молоко), при половых контактах (чаще от мужчины к женщине), а также при переливании инфицированной крови и использовании инфицированных игл. Чаще всего заражение происходит в перинатальном периоде. В отличие от ВИЧ, который может передаваться с бесклеточным материалом, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 менее заразен и для его передачи обычно необходим контакт между клетками.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1 широко распространен в юго-западной части Японии и на острове Окинава, где заражено более 1 млн человек. Несмотря на высокий риск заражения, здесь выявляют только 500 случаев Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых ежегодно.

Хотя ранние эпидемиологические исследования выявили растущее число носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 среди инъекционных наркоманов, применение более специфичных методов серодиагностики показало, что в подавляющем большинстве случаев инфекция у инъекционных наркоманов обусловлена Т-лимфотропным вирусом человека типа 2.

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых редко возникает у лиц, инфицированных при переливании компонентов крови; в то же время около 20 % больных тропическим спастическим парапарезом заражается через кровь. Развитие прогрессирующей спастической или атаксической миелопатии у носителей антител к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1, вероятно, обусловлено прямым воздействием вируса на нервную систему; похожее заболевание может быть вызвано ВИЧ или Т-лимфотропным вирусом человека типа 2. Изредка у больных с тропическим спастическим парапарезом антитела к вирусу отсутствуют в сыворотке, но обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

У носителей Т-лимфотропного вируса человека типа 1 вероятность заболеть в течение жизни Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых составляет 2-5%, такой же риск развития тропического спастического парапареза. Эти заболевания встречаются только там, где распространен Т-лимфотропный вирус человека типа 1, причем у 95 % больных в сыворотке присутствуют антитела к этому вирусу.

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых развивается через много (20 и более) лет после заражения. В половине случаев тропического спастического парапареза продолжительность латентного периода чаще составляет около 3 лет.

T-лимфотропный вирус человека типа 2, возможно, вызывает небольшую часть случаев волосатоклеточного лейкоза и различных Т-клеточных лимфом и лейкозов. Хотя Т-лимфотропный вирус человека типа 2 был выделен у одного больного с Т-клеточным вариантом волосатоклеточного лейкоза, его этиологическую связь с каким-либо заболеванием доказать не удалось. Однако, по некоторым данным, Т-лимфотропный вирус человека типа 2 может играть роль в развитии ряда заболеваний нервной системы, крови и кожи. Эти факты требуют проверки, особенно с учетом нечеткого различения Т-лимфотропных вирусов человека типа 1 и 2 в ранних исследованиях.

Инфекция HTLV-II эндемична для коренного населения Южной Америки, кроме того, встречается повсеместно у лиц, употребляющих наркотики внутривенно.

Вирус HTLV-II впервые был выделен от больного с волосатоклеточной лейкемией, однако с тех пор способность вируса вызывать лимфопролиферативные заболевания не подтвердилась. Патогенез HTLV-II-инфекции связывают с развитием HAM/TSP и других неврологических синдромов, а также пневмонии, бронхита и артрита. В Европе и США HTLV-II часто выявляют у ВИЧ-инфицированных лиц.

Лабораторная диагностика HTLV-I/II-инфекции основана на выявлении антител к вирусам, серологические свойства которых имеют значительное сходство; для скрининга используются методы ИФА и агглютинации латексных частиц. Подтверждающий иммуноблотинг с применением рекомбинантных антигенов позволяет различить эти две инфекции. Для уточнения диагноза дополнительно используется метод ПЦР; количественный вариант ПЦР позволяет оценить вирусную нагрузку, которая коррелирует с вероятностью развития ATL и TSP у носителей HTLV-I.

Сходство в строении Т-лимфотропных вирусов человека типа 1 и 2 до недавнего времени препятствовало созданию высокоспецифичных серологических методов, поэтому при эпидемиологических исследованиях нередко эти вирусы не разделяли. В результате сложилось ошибочное мнение, что среди инъекционных наркоманов преобладают носители Т-лимфотропного вируса человека типа 1. Однако обследование больших групп инъекционных наркоманов с применением высокоспецифичных серологических методов показало, что в подавляющем большинстве случаев они заражены Т-лимфотропным вирусом человека типа 2. Поскольку среди инфицированных Т-лимфотропным вирусом человека типа 2 значительно преобладают женщины, сделан вывод, что этот вирус легче передается от мужчин к женщинам, чем от женщин к мужчинам.

Обнаружение заболевания основывается на серологической диагностике инфицирования вирусом HTLV I и II типа и состоит в скрининговом обследовании, за которым следуют подтверждающие и уточняющие тесты. Обычно в качестве скрининговых тестов применяют иммуноанализ (ИФА), при получении повторно реактивных результатов в скрининговых тестах проводят подтверждение. Подтверждающими тестами для результатов ИФА тестов могут быть вестерн-блот или радиоиммунопреципитация.

Когда назначается исследование?

Наличие симптомов злокачественных новообразований лимфоидной и кроветворной тканей (Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома).
Наличие симптомов демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза.
Наличие контакта с установленным носителем Т-лимфотропного вируса человека типа 1 и 2.
Лицам из групп риска – наркоманам, жителям эндемичных областей, после возможного контакта с инфицированными, при незащищенных половых связях (особенно во время пребывания в странах Тихоокеанского региона и Карибского моря). Специфических симптомов у носителей инфекции может не быть, но слабость в ногах и руках, признаки мышечной дистрофии после поездки за рубеж или после незащищенного контакта - показания для проверки на инфицирование.

Для чего используется исследование?

Наиболее точное определение причины злокачественных новообразований лимфоидной и кроветворной тканей, таких как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома, демиелинизирующих заболеваний, например тропического спастического парапареза.
Ранняя диагностика Т-лимфотропного вируса человека типа 1 и 2.

Что означают результаты?

Референсные значения: отрицательно.

отсутствие HTLV I / II- инфекции.

потенциально возможная HTLV I / II- инфекция или бессимптомное вирусоносительство.

Что может влиять на результат?

У пациентов с онкопатологией в ряде случаев (примерно в 3 %) возможен ложноположительный результат.

Вирус второго типа не имеет прямой связи с каким-либо заболеванием, но есть данные, что он может вызывать определенные неврологические расстройства и гематологические изменения.
Исследование позволяет выявить инфицированных людей и включить их в группу риска. Наличие антител к вирусам не обязательно приводит к появлению клинической симптоматики, поэтому важно как можно раньше выявить инфекцию, чтобы не допустить ее дальнейшего распространения.

Кто назначает исследование?

Невропатолог, терапевт, врач общей практики, инфекционист, гематолог.

Литература

Описание

Антитела к антигенам Т-лимфотропных вирусов (HTLV) 1 и 2 типов — скрининговый тест для выявления потенциальной инфекции вирусом HTLV 1 и 2 типов.

Т-лимфотропные вирусы человека (HTLV) 1 и 2 типов относятся к ретровирусам типа С.

HTLV 1 типа — связан с двумя заболеваниями — Т-клеточной лимфомой взрослых и HTLV 1 типа — ассоциированной миелопатией (тропическим спастическим парапарезом).

Т-лимфотропный вирус 2 типа не является причиной возникновения ни одного заболевания, но есть достоверные данные его участия в некоторых гематологических и неврологических расстройствах. В подавляющем большинстве случаев инфицирование протекает бессимптомно, скрытый период может длиться годами.

Вирус встречается повсюду, но высоко эндемичен для Японии, Кариб, Южной и Центральной Америки, Меланезии, экваториальной Африки. Частота инцидентов заболеваний в эндемичных областях составляет 2 случая на 100 000 населения в год. Возрастная группа пациентов — около 50 лет.

Пути передачи Т-лимфотропных вирусов — при переливании крови, половым путём, вертикально (от матери к ребёнку, в том числе, с молоком), при использовании загрязнённых игл и шприцов (группа риска — наркоманы).

Как правило, инфицирование остаётся пожизненно. Поэтому при выявлены антитела к вирусу, пациент считается потенциально инфицированным и не может быть донором крови. Возможность развития заболевания у лиц, имеющих антитела, в среднем, невысока — 1–5% по Т-клеточной лимфоме взрослых; 0,5–4% по HTLV I-ассоциированной миелопатии.

Инфекция развивается благодаря пролиферации лимфоцитов, которые несут вирус и экспрессируют характерные вирусные белки (в особенности, регуляторный и иммунодоминантный Tax-белок), вызывающие активную и селективную экспансию инфицированных Т-клеток. Хроническая активация цитотоксических Т-клеток характерна для асимптоматических носителей и пациентов с HTLV 1 типа-ассоциированной миелопатией. Снижение процента В-клеток, увеличение отношения Т/В лимфоцитов и активированных CD8+ T-клеток относят к прогностическим маркёрам HTLV I-ассоциированной миелопатии. Среди возможных механизмов развития неврологической патологии обсуждается гипотеза перекрёстной реактивности аутоантител к Tax-белку с нейрон-специфичным антигеном.

Основные этапы серологической диагностики HTLV инфекции:
1) скрининговое обследование;
2) подтверждающие и уточняющие тесты.

Как правило, в качестве скрининговых тестов применяют иммуноанализ (ИФА), при получении повторно реактивных результатов в скрининговых тестах проводят верификацию. Подтверждающими тестами для результатов ИФА тестов могут быть Western blot или радиоиммунопреципитация. Чувствительность теста, по информации производителей, доходит до 100%. Специфичность теста — около 97%, включая группу пациентов с такими вирусными инфекциями, как HIV (вирус иммунодефицита человека), HAV (вирус гепатит A), HBV (вирус гепатита B), CMV (цитомегаловирус), EBV (вирус Эпштейна-Барр). В группе пациентов с онкологическими заболеваниями специфичность составила 94,6%.

Показания:

клинические проявления HTLV I/II — ассоциированных заболеваний у пациентов групп риска (жители эндемичных областей; наркоманы; лица, имеющие беспорядочные половые связи);
миопатия или миелопатия неясного происхождения;
скрининговое обследование доноров;
эпидемиологические обследования.

Подготовка
Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов. Взятие крови производится натощак, спустя 4–6 часов голодания. Допускается употребление воды без газа и сахара. Накануне сдачи исследования следует избегать пищевых перегрузок.

Референсные значения: отрицательно.

Повышение значений:

потенциально возможная HTLV I & II-инфекция, в том числе, бессимптомное носительство (требует подтверждения в дополнительных тестах);
ложноположительные результаты — около 3% (вероятность выше в группе пациентов с онкологическими заболеваниями).

Третья категория ретровирусов (трансактивационные ретровирусы) представлена хорошо известными вирусами человека: Т-лимфотропными вирусами типов I и II (HTLV-Iи HTLV-II) и вирусом коровьего лейкоза (BLV). Третий известный ретровирус человека HTLV-III, или лимфаденопатический вирус, выделен в особую категорию. Геномы всех этих вирусов обладают следующими свойствами:1) помимо генов вирусной репродукции, они содержат один добавочный ген или более;2) добавочный ген (гены) негомологичен гену (генам) клеток млекопитающего, т. е. не представляет собой onc-ген;3) по крайней мере один из добавочных генов кодирует синтез протеина, который участвует в активации экспрессии других вирусных генов и, возможно, некоторых генов клетки (преимущественно за счет связывания с регуляторными усиливающими элементами в клетке, которые сходны с вирусными ДКП). Биологический эффект этих вирусов опосредован именно этим геном, который обозначается как транскрипционный трансактиватор (tat). С учетом того, что tatкодирует синтез протеина ядра, который может активировать другие гены, становится ясно, что для индукции заболевания этому вирусу совсем не требуется интегрироваться в какую-то особую область хромосомы. Следовательно, для развития опухолевого процесса нет необходимости в продолжительной репликации вируса в организме. Сходный феномен отмечается и при развитии лимфомы у коров, вызываемой вирусом BLV. Вирус HTLV-IIIсодержит не только три гена вирусной репликации и ген tat, но еще по крайней мере два других гена, функции которых остаются невыясненными.

Вирусы HTLV-Iи HTLV-IIсходны по структуре, зрелая форма HTLV-III отличается от них и обладает цилиндрической сердцевиной с высокой плотностью. Первым ретровирусом, идентифицированным у человека, был HTLV-I, который в 1978 г . был выделен от мужчины с агрессивным Т-клеточным злокачественным процессом. Метод идентификации вируса основывался на определении обратной транскриптазы как следа, оставляемого ретровирусом. Этот метод оказался более чувствительным, нежели электронная микроскопия. Помимо этого, с открытием фактора роста Т-клеток, называемого в настоящее время интерлейкином-2, появилась возможность реплицировать вирус invitroв культуре Т-лимфоцитов-мишеней. Тот же метод использовался и для изоляции вируса СПИДа.

Основное свойство всех известных в настоящее время ретровирусов заключается в их тропизме к Т4 -лимфоцитам (Т-хелперы). Несмотря на то что другие клетки тоже могут инфицироваться этими вирусами, invitroТ-хелперы в первую очередь повреждаются всеми тремя типами ретровирусов человека; кроме того, при всех заболеваниях, вызываемых ими, практически всегда повреждаются именно эти клетки. Поскольку Т4 -клетки участвуют в регуляции многих иммунных процессов, а также некоторых функций нелимфоидных клеток (см. гл.62), нетрудно понять, почему эти вирусы вызывают столь серьезные нарушения. Человеческие ретровирусы обладают также способностью имитировать invitroпроцессы, протекающие invivo. Инфицирование Т4 + -клеток вирусами HTLV-I или HTLV-IIinvitroсопровождается трансформацией некоторых клеток. Свойства трансформированных клеток очень близки к свойствам первично HTLV-1-положительных клеток при Т-клеточном лейкозе взрослых (ТЛВ). Остальные Т4-клетки и другие типы Т-клеток, инфицированные HTLV-I, могут и не трансформироваться, однако у них изменяются некоторые функции. Инфицирование Т4-клеток invitroвирусом HTLV-III с экспрессией вирусных генов может привести к преждевременной их гибели, что напоминает процессы, протекающие у больных при СПИДе.

В большинстве случаев лейкозов и лимфом, индуцированных HTLV-I, повреждаются T4 + -клeтки, ядро которых приобретает выраженную дольчатость или которые приобретают вид гигантских многоядерных клеток. Однако в ряде случаев не удается выявить каких-либо явных морфологических изменений. Большое значение в патогенезе этих лейкозов имеют существенная экспрессия и увеличение количества рецепторов к интерлейкину-2. Рецепторы к этому фактору роста в течение непродолжительного времени определяются и в здоровых Т-клетках, но только после их иммунной активации. Инфицирование культивируемых интактных Т-клеток сопровождается изменением или полной утратой их иммунных функций. Подобные изменения происходят параллельно развитию оппортунистических инфекций, которые часто сопровождают эти вирусные лейкозы. Лейкозы/лимфомы, вызываемые HTLV-I, обычно протекают в форме лимфоидной неоплазии, известной как Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ТЛВ), которой свойственны агрессивное течение, частое развитие гиперкальциемии (механизм не известен), инфекционные осложнения и в половине случаев — формирование лейкозных инфильтратов в коже (см. гл.294).

HTLV-Iможет вызывать T4 + -клeтoчныe лейкозы/лимфомы, для которых типично более хроническое течение (15—20 % всех случаев), кроме того, они отличаются от ТЛВ и по другим проявлениям. Патогистологически или клинически эти формы заболевания могут быть неотличимы от Т-клеточных хронических лимфоидных лейкозов, диффузных гистиоцитарных или крупно- и смешанноклеточных лимфом, грибовидного микоза или лейкоза Сезари. Лишь у небольшого процента лиц в США эти болезни протекают как HTLV-1-положительный процесс, тогда как практически во всех случаях ТЛВ обнаруживают этот вирус. В некоторых регионах, эндемичных по HTLV-I, определенные В-клеточные лимфоидные и раковые опухоли ассоциированы с HTLV-I чаще, чем это можно было бы ожидать, исходя из распространенности вируса в популяции. В отличие от HTLV-1-положительных Т-клеточных лейкозов, когда вирусные гены интегрированы в ДНК лейкозных клеток,

HTLV-Iне обнаруживается в ДНК поврежденных клеток при лейкозах В-клеточного происхождения. Напротив, в этих случаях вирус выявляется в интактных Т-клетках. Малигнизированные В-клетки больных продуцируют единственный тип антител, направленных против протеина HTLV-I. Таким образом, опухоли В-клеточного происхождения образуются (по крайней мере частично) за счет опосредованного влияния HTLV-I, т. е. хроническая антигенная стимуляция, сочетающаяся со снижением иммунных свойств Т-клеток, приводит к увеличению вероятности неопластической трансформации в увеличивающейся популяции В-клеток.

Несмотря на то что HTLV-I первоначально был обнаружен у двух лиц негроидной популяции в США со спорадической Т-клеточной опухолью, а первые кластеры этого процесcа были выявлены у жителей Японии и несколько позднее у представителей негроидной популяции, уроженцев Карибских островов, этот вирус, по-видимому, имеет африканское происхождение. В пользу этого предположения свидетельствуют:1) широкое распространение вируса среди населения по всему Африканскому континенту;2) преимущественная заболеваемость ТЛВ на Американском континенте и в Европе лиц африканского происхождения;3) обнаружение у африканских примитивных обезьян близкородственного вируса (STLV-I).HTLV-I также широко распространен среди населения двух небольших островов юго-западной Японии (Кюсю и Сикоку), куда он, возможно, был привнесен африканцами в XVI в. Он имеет относительно ограниченное распространение в США и Европе, где инфицировано менее 1 % представителей европеоидной популяции, а у лиц, населяющих Азию, вирус практически не встречается. Таким образом, совсем несложно было установить эпидемиологическую связь между вирусом и вызываемыми им заболеваниями. Передается вирус при половых контактах, переливаниях крови или ее препаратов, а также через плаценту. Выдвигалось предположение о возможном переносе вируса кровососущими насекомыми, однако каких-либо убедительных данных в его пользу получено не было. С увеличением миграции населения, ростом наркомании (использование загрязненных кровью инъекционных игл), изменениями в сексуальном поведении и широким использованием переливаний крови и ее препаратов инфицированность HTLV-I может возрастать.

При инфицировании HTLV-I или HTLV-II небольшая часть Т-клеток становится бессмертной, теряя потребность в экзогенном интерлейкине-2 для поддержания роста. Этот процесс, по-видимому, опосредован продуктом гена tat, который, как полагают, связывается с регуляторными элементами Т-клеток, активирующих экспрессию гена (генов), участвующего в процессе Т-клеточной пролиферации. Один из этих генов представляет собой рецептор для интерлейкина-2, который, как уже отмечалось, существенно экспрессирован в трансформированных клетках. Причина столь частой трансформации именно Т4 + -клеток остается неизвестной, ведь инфицируются не только они, но и другие типы клеток. Поддержание неопластического процесса, вероятно, требует каких-либо дополнительных генетических изменений в клетках, так как гены HTLV-I после развития ТЛВ обычно не экспрессируются.

HTLV-IIбыл первоначально изолирован из культуры клеток, полученных от мужчины, больного Т-вариантом волосатоклеточного лейкоза. Впоследствии вирус был обнаружен еще у двух представителей европеоидной популяции с хроническими формами Т-клеточных опухолей. Получены важные сведения относительно природы HTLV-II генома (он на 50 % гомологичен геному HTLV-I), его эффектов invitro. Эти два типа вирусов лишь незначительно различаются между собой.

Этиологическим агентом служит ретровирус, называемый HTLV-III. Этот вирус называют также лимфаденопатическим (LAV) ретровирусом, ассоциированным со СПИДом (ARV). Патогенез синдрома заключается в инфицировании вирусом T4 + -индyктopныx/xeлпepныx лимфоцитов, что приводит к преждевременной гибели этих клеток. Наступающий иммунный дефект способствует развитию оппортунистических инфекций и некоторых форм злокачественных опухолей. Детально СПИД обсуждается в гл.257.

Помимо характерной картины. СПИДа с оппортунистическими инфекциями, повышенной частотой развития саркомы Калоши и симптомокомплексом, соотносимым со СПИДом (см. гл.257), инфекция HTLV-III/LAVможет быть ассоциирована и с другими заболеваниями. Вирус может инфицировать головной мозг, что приводит к тяжелым нейропсихическим процессам. Известны также случаи лимфоидных интерстициальных пневмонитов, связанных с инфекцией HTLV-III/LAV. При СПИДе повышена заболеваемость определенными формами В-клеточных лимфом. Более того, при инфекции, вызванной HTLV-III/LAV, возможно увеличение частоты заболевания болезнью Ходжкина и некоторыми видами карцином с преимущественной локализацией в области головы и шеи, а также клоакогенной сквамозно-клеточной карциномой. Причина учащения этих злокачественных опухолей еще неясна.HTLV-III/LAV не может служить непосредственной причиной их развития, так как в ДНК большей части опухолевых клеток не удается выявить вирусной нуклеотидной последовательности. В механизме развития В-клеточных лимфом HTLV-III, вероятно, также играет роль опосредующего фактора. При инфекции, обусловленной HTLV-III/LAV, возможно также развитие аутоиммунной тромбоцитопении и наследственных аномалий.

Цитопатическое воздействие HTLV-III/LAV на Т4-клетки. Инфицирование Т4 -клеток HTLV-III/LAV приводит к их преждевременной гибели. Известно, что гибель инфицированной клетки наступает в результате действия одного или нескольких генов HTLV-III/LAV после внедрения в клетку ДНК-провируса. Invitroиндуцировать продуктивное вирусное инфицирование Т4 -клеток невозможно до тех пор, пока они не будут подвергнуты иммунной активации. При активации в инфицированных клетках происходит тот же процесс генной экспрессии, что и в неинфицированных клетках, однако отличие заключается в экспрессии первыми еще и вирусных генов. При этом больший, чем в норме, процент клеток подвергается терминальной дифференцировке, скорость которой выше, чем у интактных клеток. За развитие этих процессов, по-видимому, ответствен ген tat-III (см. рис.293-2). Экспрессия tatможет поочередно значительно усиливать транскрипцию других вирусных генов или же клеточных генов, ответственных за усиление терминальной дифференцировки.

При молекулярном анализе разнообразных изолятов HTLV-III/LAV были выявлены отличия в последовательности нуклеотидов и в определенных участках генома, особенно в гене, кодирующем синтез белков оболочки. Вирусный геном изменяется в процессе последовательного инфицирования клеток, но эти изменения никогда не удается выявить в клетках, культивируемых в течение продолжительного периода. В связи с этим можно предположить, что они происходят при образовании ДНК-транскрипта вирусной РНК и/или рекомбинационном процессе, когда ДНК провируса интегрируется в ДНК клетки-хозяина. Изменения в участках вирусного генома могут в итоге привести к потере вирусной частицей своих инфекционных свойств.

В предупреждении инфекций, вызванных HTLV-III/LAV, и лечении больных выделяют три проблемы. Во-первых, Т-клетки представляют собой основной тип клеток, ответственных за антивирусные действия, одновременно они же в первую очередь повреждаются вирусом. В целом во всех случаях, когда инфицирование происходит при непосредственном контакте клетка —клетка, мало что можно сделать для усиления защиты от вируса. Во-вторых, серьезную проблему представляет гетерогенность оболочки вируса в разных изолятах HTLV-III/LAV, однако результаты недавно проведенного сравнения нуклеотидной последовательности, ответственной за синтез белков оболочки, в нескольких изолятах вируса свидетельствуют о том, что они обладают общими сохранными зонами этого гена, некоторые из которых должны быть иммуногенными. Таким образом, теоретически задача создания вакцины для выработки защитных антител представляется вполне разрешимой. В-третьих, поскольку инфицирование означает интеграцию вирусных генов в ДНК клеток, то эти гены передаются потомству поврежденной клетки и, следовательно, инфицирование продолжается постоянно. В США более 1 млн лиц инфицированы HTLV-III/LAV. Важно, чтобы они избегали инфицирования другими агентами, которые могли бы активировать уже инфицированные Т-клетки, что способствует распространению вируса и наступлению смерти. Разработан целый ряд антивирусных препаратов, ингибирующих обратную транскриптазу или воздействующих на оболочку вируса. Другой подход к лечению больных СПИДом основан на данных структурно-функциональных исследований вирусного генома и заключается в создании препаратов, подавляющих функцию или экспрессию гена tat-III. Лечение, по-видимому, следует продолжать в течение всей жизни больного. Для уменьшения токсического действия препаратов и снижения вероятности развития резистентности вируса необходимо применять их комбинации с учетом различий в механизме действия. Еще одним направлением в лечении может быть уничтожение инфицированных клеток. Гипотетически, если можно было бы добиться их полного удаления, то соответственно достигалось бы и полное излечение. На практике, однако, осуществить это невозможно, поскольку большая часть инфицированных клеток не экспрессирует вирусные протеины и, следовательно, ничем не отличается от здоровых клеток.

СПИД представляет собой относительно новое инфекционное заболевание человека и характеризуется развитием тяжких осложнений, часто приводящих к смерти больного. Подобно инфицированию HTLV-I (и, вероятно, HTLV-II), инфицирование вирусом СПИДа лиц, проживающих в Африке, произошло от зеленых мартышек или родственных видов обезьян при прямом контакте либо опосредованно через промежуточных переносчиков с последующим распространением на лиц, проживающих в других регионах.HTLV-III/LAV сходен и с HTLV-I по механизму передачи, тропизму к Т4 -клеткам, поведению invitroи гену tat. В отличие от HTLV-I и HTLV-II вирус СПИДа содержит по меньшей мере еще два дополнительных гена, оказывает выраженное цитопатическое действие, отличается большим структурным сходством с лентиретровирусами и в целом более высокой инфекционностью.

Читайте также: