Антибактериальная терапия хронических инфекций

В повседневной практике в стационаре клиницисту приходится сталкиваться с двумя группами инфекционных болезней. К первой из них относятся внебольничные инфекции — инфекционные процессы, возникшие вне стационара и по поводу которых пациент поступил в стационар. Ко второй группе — госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) инфекции, развившиеся у пациента в стационаре.

Практически важные различия между двумя указанными группами инфекционных болезней касаются их этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации инфекционного процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, несколько менее предсказуем. Возбудители внебольничных инфекций, в сравнении с возбудителями госпитальных, характеризуются также существенно меньшим уровнем антибиотикорезистентности. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии инфекций в стационаре.

В стационарах в условиях тесного контакта между отдельными пациентами, а также между больными и персоналом появляется возможность обмена штаммами микроорганизмов. Параллельно на фоне интенсивного применения антибиотиков происходит селекция антибиотикорезистентных штаммов.

В результате в лечебных учреждениях складывается микроэкологическая ситуация, характеризующаяся доминированием определенных штаммов микроорганизмов и преобладанием среди них антибиотикорезистентных штаммов. Доминирующие в лечебном учреждении штаммы называют госпитальными. Четких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует. Антибиотикорезистентность является важным, но необязательным признаком.

При попадании в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. При этом, по мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении, возрастает вероятность замены собственной микрофлоры пациента госпитальной, а соответственно и развития инфекций, вызванных госпитальной микрофлорой. Точно установить срок, в течение которого происходит колонизация нестерильных локусов пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как это определяется многими факторами (возраст, нахождение в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или применение антибиотиков с профилактической целью). Соответственно так же сложно установить временной интервал — когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекция считается таковой при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации пациента.

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации данных заболеваний. По данным международных многоцентровых исследований, средняя частота госпитальных инфекций в лечебных учреждениях составляет 5–10% [1–3], а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 25–49% [4–6]. В значительной части исследований, посвященных этиологии госпитальных инфекций, отражена ситуация в тех стационарах, в которых выполнялись данные работы. Поэтому их результаты могут быть экстраполированы на другие учреждения лишь с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не могут считаться исчерпывающими, хотя и являются наиболее репрезентативными.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования, проведенного в один день в 1417 ОРИТ 17 стран Европы и охватившего более 10 тыс. пациентов, находившихся на лечении, у 44,8% пациентов были выявлены те или иные инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных инфекций составила 20,6% [6]. Наиболее часто в ОРИТ регистрировались пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных путей (17,8%) и мочевыводящих путей (ИМВП) (17,6%), ангиогенные инфекции (12%). В этиологической структуре инфекций доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (КНС) (19,1%), грибы (17,1%). Многие этиологически значимые микроорганизмы характеризовались устойчивостью к традиционным антибиотикам, в частности встречаемость метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% случаев P. aeruginosa была устойчива к гентамицину [7].

Сходные результаты, касающиеся этиологической структуры инфекций, были получены в другом исследовании [4], в ходе которого также было установлено, что большинство пациентов, находящихся в ОРИТ (72,9%), получали антибиотики с лечебной или профилактической целью. Наиболее часто назначались аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Спектр применяемых препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности в ОРИТ.

В рамках системы контроля за госпитальными инфекциями в США (NNIS) проводится постоянный мониторинг госпитальных инфекций и антибиотикорезистентности. В 1992–1997 гг. было выявлено превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%), причем 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний — с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и 95% мочевых инфекций — с мочевыми катетерами [5]. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (нозокомиальная пневмония при ИВЛ — НПивл), были Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%); среди возбудителей ангиогенных инфекций были КНС (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%). При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

Таким образом, в этиологической структуре наиболее частых форм госпитальных инфекций наибольшее значение имеют пять групп микроорганизмов, на долю которых приходится до 90% всех случаев заболеваний: Staphylococcus aureus; КНС, среди которых наибольшее значение имеют S. epidermidis и S. saprophyticus; энтерококки, прежде всего E. faecalis и E. faecium; Еnterobacteriaceae, среди которых доминируют E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.; группа неферментирующих бактерий, прежде всего P. aeruginosa и в меньшей степени Acinetobacter spp.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром в выборе эмпирического режима антибактериальной терапии (табл. 1).

Сложности лечения госпитальных инфекций зависят от следующих факторов:

тяжести состояния больного, обусловленной основным заболеванием;
частого выделения из раны или брюшной полости двух и более микроорганизмов;
возросшей в последние годы резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, прежде всего пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.

Кроме того, необоснованное, часто бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению в рамках стационара устойчивых штаммов микроорганизмов.

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого речь может идти о выборе оптимального антибактериального препарата.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм госпитальных инфекций (табл. 1), спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Из наиболее распространенных в стационарах нашей страны механизмов антибиотикорезистентности следует выделить следующие, имеющие наибольшее практическое значение.

Стафилококки, устойчивые к метициллину (оксациллину). Метициллинрезистентные стафилококки проявляют устойчивость ко всем β-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), включая ингибиторзащищенные, а также ассоциированную устойчивость ко многим другим группам препаратов, включая аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, фторхинолоны. Эти микроорганизмы во всех случаях сохраняют чувствительность только к ванкомицину и линезолиду, бoльшая часть из них также чувствительны к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу.
Энтерококки, устойчивые к ванкомицину (VRE). С высокой частотой встречаются в ОРИТ США, данные по нашей стране отсутствуют, однако сообщения о выделении VRE имеются. VRE сохраняют чувствительность к линезолиду, в некоторых случаях — к ампициллину.
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Klebsiella spp. и E. coli), продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам I, II, III поколений. Наиболее надежны в данном случае карбапенемы, в некоторых случаях активность сохраняют цефепим и цефоперазон/сульбактам. Среди других механизмов устойчивости энтеробактерий следует отметить гиперпродукцию некоторыми представителями (прежде всего Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii) хромосомных β-лактамаз класса С, которые также эффективно гидролизуют цефалоспорины III поколения и, кроме того, не чувствительны к действию ингибиторов β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Против этих микроорганизмов активность сохраняют цефепим и карбапенемы.
P. aeruginosa, устойчивая ко многим антибиотикам вплоть до панрезистентных штаммов. Предсказать фенотип устойчивости P. aeruginosa в каждом конкретном случае сложно, поэтому особое значение приобретают локальные данные по антибиотикорезистентности. В последние годы увеличилась распространенность штаммов P. aeruginosa, проявляющих устойчивость к карбапенемам, цефалоспоринам. Из наиболее активных антипсевдомонадных антибиотиков следует выделить цефтазидим, цефепим, меропенем, амикацин.

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто полимикробный характер инфекции, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей со множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо сформулировать следующие принципы рационального применения антибиотиков в стационаре.

Антибактериальную терапию следует начинать неотложно при регистрации инфекции до получения результатов бактериологического исследования.
Выбор стартового эмпирического режима терапии должен осуществляться с учетом вероятного спектра возбудителей (табл. 1) и их возможной резистентности (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
Первоначальная оценка эффективности терапии проводится в течение 48–72 ч после начала лечения по уменьшению выраженности лихорадки и интоксикации. Если в эти сроки не наблюдается положительного эффекта, то режим терапии следует скорректировать.
Профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде (при отсутствии клинических признаков инфекции) следует признать нерациональным и нежелательным.
Введение антибиотиков следует осуществлять в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения — внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие способы (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными.

Выбор антибактериального препарата может осуществляться на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам — такую терапию определяют как этиотропную. В других ситуациях, когда возбудитель не определен, препарат назначается эмпирически. В последнем случае выбор антибиотика основывается на вероятном спектре микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знании основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике до уточнения этиологии заболевания эмпирический подход используется наиболее часто.

При тяжелых инфекциях принципиально важно назначение уже на первом этапе лечения адекватного режима антибактериальной терапии, что подразумевает применение эмпирической терапии с максимально полным охватом всех потенциальных возбудителей инфекции данной локализации. Этот принцип стартовой эмпирической терапии, проводимой в полном объеме, особенно актуален при лечении таких инфекций, как НПивл, перитонит, сепсис, так как установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно увеличивается риск летального исхода [8–10]. По нашим данным [11], в случае неадекватного выбора стартовой эмпирической терапии НПивл риск летального исхода увеличивается в 3 раза.

Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия должна отвечать следующим требованиям.

Выбранный режим терапии охватывает всех потенциальных возбудителей инфекции.
При выборе антибактериального препарата учитывается риск селекции полирезистентных штаммов возбудителей.
Режим антибактериальной терапии не должен способствовать селекции в отделении резистентных штаммов бактерий.

Рекомендации по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов для лечения госпитальных инфекций во всех случаях будут иметь очень условный характер, так как они не учитывают локальные данные по уровню антибиотикорезистентности в каждом конкретном медицинском учреждении. Поэтому в представленных ниже рекомендациях лишь оговаривается перечень антибиотиков, потенциально наиболее эффективных при конкретных инфекциях с учетом глобальных тенденций и состояния антибиотикорезистентности в стране, причем в связи с этим препараты перечисляются в алфавитном порядке. В лечебных программах приведенные режимы антибактериальной терапии разделены на две группы — оптимальные средства и альтернативные средства.

Под оптимальными средствами подразумеваются режимы антибактериальной терапии, применение которых, по мнению автора и с позиций доказательной медицины, позволяет с наибольшей долей вероятности достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, т. е. по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с наиболее узким спектром антимикробной активности.

При составлении представленных рекомендаций авторы также принимали во внимание ряд документов, опубликованных в последние годы [12–15].

Антибактериальная терапия проводится до достижения стойкой положительной динамики состояния пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решается индивидуально, на основании комплексной оценки динамики состояния пациента. В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии могут быть представлены следующим образом:

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации составляют от 5 до 10 дней. Более длительная антибиотикотерапия не желательна из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5–7 дней необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.

В определенных клинических ситуациях требуются более длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно такой подход рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тканях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков труднодостижимы и, следовательно, имеется более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это относится прежде всего к остеомиелиту, инфекционному эндокардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более длительные курсы антибактериальной терапии — 2–3 нед.

Представленные схемы антибактериальной терапии действенны в отношении наиболее характерных и часто встречающихся в медицинской практике госпитальных инфекций. Вместе с тем некоторые сложные клинические ситуации не рассматриваются в рамках данной статьи, так как с трудом поддаются стандартизации. В таких случаях вопрос о тактике лечения следует решать совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии или клиническим фармакологом.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Зайцев А.А.

В статье рассматриваются вопросы выбора оптимальной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей ( внебольничная пневмония , хроническая обструктивная и болезнь легких). Даны практические рекомендации, представлены алгоритмы и схемы выбора антибактериальных препаратов.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Зайцев А.А.

А.А. ЗАЙЦЕВ, д.м.н., Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ:

В статье рассматриваются вопросы выбора оптимальной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей (внебольничная пневмония, хроническая обструктивная и болезнь легких). Даны практические рекомендации, представлены алгоритмы и схемы выбора антибактериальных препаратов.

хроническая обструктивная болезнь легких

Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и данных о локальной распространенности резистентных штаммов микроорганизмов. При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП; при ведении амбулаторного больного - высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента и оптимальный режим дозирования (кратность приема не должна превышать двух раз в сутки,

в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения); приемлемый профиль безопасности; минимальный уровень лекарственных взаимодействий.

Таблица 1. Эмпирическая антибактериальная терапия

нетяжелой ВП у амбулаторных пациентов [1]

Больные без сопутствующих заболеваний, не принимавшие в течение последних 3 мес. антибиотики ^ 2 дней Амоксициллин внутрь по 0,5-1 г 3 р/сут или Азитромицин внутрь по 0,5 г каждые 24 ч или Кларитромицин внутрь 0,5 г каждые 12 ч

Больные с сопутствующими заболеваниями или принимавшие в течение последних 3 мес. антибиотики ^ 2 дней Амоксициллин/клавуланат внутрь по 0,625 г 3 р/сут или 1-2 г 2 р/сут ± азитромицин или кларитромицин или Левофлоксацин внутрь 0,5 г 1 р/сут или Моксифлоксацин 0,4 г 1 р/сут или Гемифлоксацин 0,320 г 1 р/сут

60 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ •

Таблица 2. Эмпирическая антибактериальная терапия у госпитализированных

пациентов с ВП [8]

Нетяжелая внебольничная пневмония (лечение в отделении общего профиля)

бензилпенициллин в/в, в/м 2 млн ЕД каждые 4 ч ампициллин в/в 2,0 г каждые 6 ч амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г каждые 6-8 ч амоксициллин/сульбактам в/м, в/в 1 г каждые 8 ч цефатоксим в/в, в/м 1,0-2,0 г каждые 6-8 ч цефтриаксон в/в, в/м 2,0 г каждые 24 ч Эртапенем в/в, в/м ± азитромицин 0,5 г каждые 24 ч внутрь или кларитромицин 0,5 г каждые 12 ч

моксифлоксацин 0,4 г каждые 24 ч (в режиме ступенчатой терапии) левофлоксацин 0,5 г каждые 12-24 ч (в режиме ступенчатой терапии)

Тяжелая ВП без факторов риска инфицирования P. aeruginosa и аспирации (лечение в ОРИТ)

амоксициллин/клавуланат2 в/в 1,2 г каждые 6-8 ч цефтаролин1 в/в 0,6 г каждые 12 ч ампициллин/сульбактам в/в 1,5 г каждые 6-8 ч цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч цефепим в/в 2,0 г каждые 8-12 ч эртапенем3 в/в 1 г каждые 24 ч + азитромицин в/в 0,5 г каждые 24 ч или кларитромицин в/в 0,5 г в/в каждые 12 ч

моксифлоксацин в/в 0,4 г каждые 24 ч левофлоксацин в/в 0,5 г каждые 12-24 ч + цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч или цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч

1 В регионах с высокой распространенностью полирезистентных пневмококков (ПРП) при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования ПРП (предшествующая антибиотикотерапия, развитие пневмонии на фоне вирусной инфекции) предпочтение следует отдавать цефтаролину. 2 При развитии ВП у пациентов с гриппом предпочтительны ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности. 3 У пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, обитателей домов престарелых определенными преимуществами может обладать эртапенем.

Тяжелая ВП с факторами риска инфицирования P. aeruginosa (лечение в ОРИТ)

пиперациллин/тазобактам в/в 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч цефепим в/в 2,0 г каждые 8 ч меропенем в/в 1-2 г каждые 8 ч имипенем/циластатин в/в 0,5 г каждые 6 ч или 1 г каждые 8 ч + ципрофлоксацин 0,6 г в/в каждые 12 ч или левофлоксацин в/в

+ амикацин в/в 15-20 мг/кг/сут каждые 24 ч или гентамицин 4-5 мг/кг/сут в/в каждые 24 ч + азитромицин или кларитромицин в/в

+ амикацин в/в 15-20 мг/кг/сут каждые 24 ч или гентамицин в/в 4-5 мг/кг/сут каждые 24 ч + моксифлоксацин или левофлоксацин в/в

Тяжелая ВП с подтвержденной/предполагаемой аспирацией (лечение в ОРИТ)

амоксициллин/клавуланат, в/в 1,2 г каждые 6ч или ампициллин/сульбактам в/в 1,5 г каждые 6 ч пиперациллин/тазобактам в/в 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч или эртапенем в/в 1 г каждые 24 ч меропенем в/в 1-2 г каждые 8 ч или имипенем/циластатин 1 г каждые 8 ч

цефтриаксон в/в 2,0 г каждые 12 ч цефотаксим в/в 2,0 г каждые 6-8 ч + клиндамицин в/в 0,6 г каждые 8 ч или метронидазол в/в

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности. Важнейшим фактором, опреде-

Рисунок. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии [1-3, 11]

ФАКТОРЫ РИСКА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВП

Факторы риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae:

возраст 65 лет; терапия ß-лактамами в течение последних 3 мес.; повторные курсы ß-лактамами, макролидами или фторхинолонами;

наличие тяжелых соматических заболеваний; хронический алкоголизм; иммунодефицитные заболевания/состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами); контакт с детьми, посещающими детские сады.

Факторы риска грамотрицательных энтеробактерий:

обитатели домов престарелых; сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность)

и бронхолегочные (например, ХОБЛ) заболевания;

проводимая антибактериальная терапия.

Факторы риска P. aeruginosa:

терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца; истощение.

Тяжесть обострения ХОБЛ корреспондирует с типом инфекционного агента. У пациентов с легким обострением ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду - ОФВг, частые обострения в течение года) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae 20. В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aerugi-nosa. Факторами риска синегнойной инфекции являются: выраженная бронхиальная обструкция (ОФВг Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ1 Наиболее частые микроорганизмы Выбор антибактериальных препаратов

ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, без факторов риска > 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae амоксициллин, азитромицин, кларитромицин, цефиксим, цефдиторен

ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, с факторами риска* > 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны -

ХОБЛ тяжелого течения 30-50°% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP 3HTepo6aKTepuM, rpaM - (левофлоксацин, моксифлоксацин гемифлоксацин)

ХОБЛ крайнетяжелого течения 4 за последний год); ОФВ1 10 мг преднизолона в последние 2 недели); бронхоэктазы.

62 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №05, 2016

лечении пациентов с обострением ХОБЛ по сравнению с эритромицином, азитромицином, кларитромицином и цефаклором [22]. В работе А. Ruiz-Gonzalez и соавт. применение левофлоксацина сопровождалось наименьшей по сравнению с другими препаратами частотой госпитализаций за 6 мес. периода наблюдения (34 против 66%) [23]. Российскими учеными было показано, что применение левофлоксацина характеризовалось более быстрым купированием симптомов заболевания и увеличением сроков между обострениями по сравнению с кларитромицином и азитромицином [24, 25].

18. Diederen B, van der Valk P, Kluytmans J et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2007, 30: 240-4.

19. De Serres G, Lampron N, La Forge J et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Clin Virol, 2009, 46(2): 129-33.

20. Lode H, Allewelt M, Balk S et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD. Infection, 2007, 35: 143-9.

21. Siempos I, Dimopoulos G, Korbila I, Manta K, Falagas M. Macrolides, quinolones, and amoxi-

22. Canut A, Martín-Herrero JE, Labora A, Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J Antimicrob Chemother, 2007, 60: 605-612.

23. Ruiz-Gonzalez A, Gimenez A, Gomez-Arbones X et al. Open-label, randomized comparison trial of long-term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respirology, 2007, 12(1): 117-121.

24. Dvoretskii L, Dubrovskaia N, Grudinina S et al. Levofloxacin and macrolides in chronic bronchitis exacerbation: comparative analysis of the treatment efficacy and nonrelapsing periods. Antib and chemoter, 2007, 52(7-8): 21-31.

26. Wilson R, Schentag JK, Ball P, Mandell IA. Comparison of gemifloxacin and claritromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Terap. 2002, 24: 639-52.

27. Wilson R, Allegra L, Huchon G et al. Chort-term and longterm outcomes of moxifloxacin compared to standart antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Chest, 2004, 125: 953-64.

11 декабря 2006 года в г. Донецке состоялась конференция, посвященная вопросам рациональной антибактериальной терапии при наиболее распространенных инфекциях дыхательных путей – хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ) и внебольничной пневмонии (ВП).

Мировой эксперт в области противомикробной химиотерапии – директор НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, руководитель Научно-методического центра по мониторингу антибиотикорезистентности, президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), доктор медицинских наук, профессор Роман Сергеевич Козлов – прочел цикл лекций практическим врачам.

Смоленск – один из ведущих в Европе центров антимикробной терапии, данные исследований которого используются в России и соседних странах. Эту заслуженную репутацию город приобрел благодаря работам всемирно известного ученого, первого директора НИИ антимикробной химиотерапии и первого президента МАКМАХ Леонида Соломоновича Страчунского, трагически погибшего в прошлом году.

Профессор Р.С. Козлов посвятил свое выступление памяти этого известного ученого.

Общие проблемы антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей

Инфекции дыхательных путей – актуальная проблема медицины, прежде всего, из-за высокого уровня заболеваемости и летальности. На сегодня в лечении инфекций дыхательных путей применяются три основные группы антимикробных препаратов с доказанной клинической эффективностью и безопасностью: β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны. Ученые прогнозируют, что в ближайшие 10-20 лет ничего принципиально нового в антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей не произойдет, поэтому следует максимально бережно использовать имеющиеся ресурсы в борьбе с возбудителями этих заболеваний. Для этого необходимо помнить, что знание этиологии инфекции и наличие антибиотиков, активных против ее возбудителя, в современных условиях не является достаточным для решения всех клинических задач, направленных на эффективное лечение инфекции, точнее, этого недостаточно для успешной терапии. Помимо активности антибиотика против того или иного возбудителя, необходимо обязательно учитывать уровень его резистентности к данному антибиотику в данном регионе и в данное время.

Следует помнить, что антимикробные препараты – уникальный класс лекарственных средств, их активность меняется со временем, и это необходимо учитывать в клинической практике, постоянно (в динамике) определять уровень чувствительности возбудителей к разным антибиотикам. Одним из важнейших аспектов, определяющих эффективность применения этих препаратов, является умение правильно определить чувствительность возбудителей к антибиотикам, в противном случае мы можем потерять целый класс химиопрепаратов, предназначенных для лечения инфекции. В России сегодня эта проблема активно изучается. Недавно мы издали новые методические указания по определению чувствительности к антибиотикам, которые отвечают современным требованиям, прежде всего – потребностям клиники.

Следует отметить, что методические указания заменили руководства 1983 года, использовавшиеся все эти годы, в которые были внесены 23 антимикробных препарата, 16 из них в клинической практике вообще не использовались. Новые методические рекомендации по определению антибиотикочувствительности, конечно, тоже не идеальны, но их разработка и внедрение в практику – большое достижение российского здравоохранения.

Еще одна важная проблема, особенно актуальная в последние годы, – широкое использование генериков антибактериальных препаратов, хотя многие из них даже не являются генериками в том смысле, что компании-производители не проводят собственных исследований и не могут предоставить информацию о биоэквивалентности этих препаратов оригинальным. Однако врач назначает определенным категориям пациентов генерические антибиотики, поэтому не следует забывать об их качестве и доказательствах адекватной клинической эффективности.

В России был период, когда исследования биоэквивалентности были обязательны, сегодня ситуация изменилась, к сожалению, к худшему. Количество генериков при отсутствии доказательных данных их биоэквивалентности оригинальным препаратам постоянно растет, что тревожит с точки зрения не только клинической эффективности препаратов, но и антибиотикорезистентности, которая в этой ситуации усугубляется. Подчеркиваем, что применение генериков допустимо только при наличии строгих доказательных данных по биоэквивалентности этих препаратов оригинальному. Особенно важно это по отношению к препаратам, показанным при тяжелом течении заболевания и имеющим жизнеспасающее значение для пациента.

20 мая – 1 июня 2007 г. в Москве состоится Международный конгресс МАКМАХ, проводимый совместно с Британским обществом по антимикробной химиотерапии, который будет посвящен этим и другим актуальным вопросам современной антимикробной химиотерапии.

Антибиотикотерапия при ХОЗЛ

В России, как и в других европейских странах, примерно 3,7-6,7% населения страдает хроническим бронхитом; в Великобритании, к примеру, ежегодно регистрируется около 5% летальных исходов при этом заболевании.

Современные подходы к лечению обострений хронического бронхита должны быть направлены именно на этих возбудителей. В клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей используют три основных класса антибактериальных препаратов: макролиды, β-лактамы и респираторные фторхинолоны. Формула идеального антибиотика включает следующие составляющие: у препарата должна быть высокая природная активность в отношении основных возбудителей, низкий уровень приобретенной резистентности возбудителей к нему, доказанные эффективность и безопасность.

По нашим данным, полученным в семи федеральных округах России, а также в ряде соседних стран (мы осуществляем совместные проекты с коллегами из Киева и Днепропетровска, хотя данных по Украине пока получено немного), уровень резистентности к антибиотикам у гемофильной палочки не является катастрофически высоким. Устойчивость к аминопенициллинам не превышает 5%. Уровень чувствительности к современным макролидам с самой высокой антигемофильной активностью достигает 100% (следует помнить, что антигемофильной активностью обладают только два макролида: азитромицин и в меньшей мере кларитромицин, главным образом, за счет своего активного метаболита). Хорошо работают против этого возбудителя и респираторные фторхинолоны. Самым высоким уровнем устойчивости гемофильная палочка обладает по отношению к ко-тримоксазолу, хорошо известному под названиями бисептол, бактрим.

Пневмококк – гораздо более опасный возбудитель с точки зрения развития антибактериальной резистентности. Пневмококки могут вырабатывать устойчивость практически ко всем классам антибиотиков, за исключением ванкомицина, который, впрочем, для лечения инфекций дыхательных путей не используется. Описанная еще в 1965 г. устойчивость пневмококка к пенициллину и в настоящее время имеет огромное значение, особенно в таких развитых странах, как США, Франция, Испания. Резистентность этого возбудителя к макролидам была описана в конце 60-х гг. и сегодня в развитых странах мира составляет порядка 40%. Понятие полирезистентности пневмококка, определенной как устойчивость к трем и более классам антимикробных препаратов, появилось в 1977 г. в Австралии. В настоящее время полирезистентность пневмококка остается глобальной проблемой во всем мире.

В России в 1999-2000 гг. уровень устойчивости пневмококка к пенициллину оставался на достаточно низком уровне – 9% (причем высокорезистентные штаммы составляли только 2%). Важным является то, что уровень устойчивости к макролидам, в том числе и к современным (азитромицину), не превышал 6%. Практически не было устойчивости и к респираторным фторхинолонам. Это достаточно благоприятная ситуация для успешного проведения антимикробной химиотерапии при обострениях ХОЗЛ. Самые большие проблемы с антибиотикоустойчивостью возникали у ко-тримоксазола (32%) и тетрациклинов. В связи с этим в отличие от, например, американских руководств по антимикробной терапии, где доксициклин является одним из альтернативных препаратов при лечении инфекционных обострений ХОЗЛ, в российских руководствах этот препарат отсутствует в связи с высоким уровнем устойчивости к нему пневмококка.

В 2001-2003 гг. ситуация кардинально не изменилась: устойчивость пневмококка к пенициллину не превышала 10,2%; к современным макролидам – около 8%; нормально при пневмококковых инфекциях работают и аминопенициллины; не было устойчивости к респираторным фторхинолонам. По данным 2004-2005 гг., устойчивость пневмококка к пенициллину – порядка 8%, к современным макролидам – не более 6%.

Уровень резистентности этого возбудителя к ко-тримоксазолу и тетрациклину в последние годы оставался высоким, хотя употребление этих препаратов резко снизилось. Восстановить природную чувствительность препарата нелегко, это может занять десятилетия, поэтому еще раз стоит напомнить: от врачебных заблуждений в области антибиотикотерапии страдает не только конкретный больной, поскольку лечение в таком случае становится неэффективными. А риск угрозы для здоровья населения и общества в целом серьезно возрастет из-за неадекватного назначения противомикробных препаратов.

В отношении M. catarrhalis следует помнить, что более 90% этих возбудителей вырабатывают фермент β-лактамазу, которая делает неэффективным применение таких антибиотиков, как пенициллин, ампициллин, амоксициллин. Эти препараты не показаны для лечения инфекции, вызванной M.catarrhalis, они могут применяться в сочетании с ингибиторами β-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом). Безусловно, эффективны для лечения инфекции, обусловленной моракселлой, современные макролиды и респираторные фторхинолоны. В то же время необходимо учитывать чувствительность возбудителя к антибиотикам. Российские врачи сегодня находятся в достаточно выгодном положении в этом отношении, так как M. catarrhalis мало распространена в стране и поэтому не столь актуальна проблема резистентности данного микроорганизма к используемым антибиотикам.

При лечении обострений ХОЗЛ мы выделяем три категории пациентов. Самая большая группа – больные с простым (неосложненным) обострением ХОЗЛ, у которых ОФВ₁ сохраняется на уровне более 50%. У них возбудители достаточно предсказуемы: это в большинстве случаев – гемофильная палочка и пневмококк, реже моракселла. У этой категории пациентов препаратами выбора с учетом устойчивости являются макролиды с высокой антигемофильной активностью (прежде всего азитромицин), можно использовать амоксициллин, нет необходимости назначения защищенных β-лактамов в качестве препаратов первого ряда. Альтернативой в этом случае и при необходимости могут быть защищенные аминопенициллины и респираторные фторхинолоны.

Третья категория пациентов – очень небольшая; это – пациенты с осложненным обострением и факторами риска наличия синегнойной палочки, например больные муковисцидозом; находящиеся на хронической кортикостероидной терапии; пациенты, у которых раньше выделялась синегнойная палочка при обострениях ХОЗЛ. Таких больных лечить достаточно сложно, в терапии нужно использовать достаточно сильные антибиотики – фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин и левофлоксацин), карбапенемы и т.п.; часто таким пациентам требуется парентеральное введение антибиотиков.

Выбор антибиотика обосновывает практический врач с точки зрения доказательной медицины, учитывая данные эффективности, безопасности, фармакоэкономических преимуществ того или иного препарата. Хотелось бы подробнее остановиться на этих аспектах на примере современного макролида азитромицина. Препарат продемонстрировал блестящую эффективность против основных возбудителей инфекций дыхательных путей в эксперименте и многочисленных рандомизированных клинических исследованиях.

В 2005 г. M. Swamon и соавт. изучали эффективность макролидов при инфекционных обострениях ХОЗЛ в многоцентровом двойном слепом исследовании, которое охватило более 60 центров 8 стран мира и включало 322 пациента. Авторы использовали обычную дозировку азитромицина (500 мг) на протяжении трех дней и сравнивали с эффективностью кларитромицина. Оба препарата показали свою клиническую и бактериологическую эффективность при ХОЗЛ, результаты их применения в очередной раз подтвердили тот факт, что современные макролиды с высокой антигемофильной активностью – препараты первого выбора при инфекционных обострениях ХОЗЛ, причем короткий курс назначения азитромицина делает его более удобным для применения.

Кроме того, для антибактериальных препаратов, применяющихся при инфекционных обострениях ХОЗЛ, важно не только противомикробное действие, но и наличие благоприятных противовоспалительных эффектов, которые позволяют значительно повысить результативность лечения. Так, для такого препарата, как азитромицин, описаны противовоспалительные свойства, что имеет весомое клиническое значение при инфекционных обострениях ХОЗЛ и хронических синуситах.

Врачу необходимо помнить не только об антимикробной активности, но и о безопасности препаратов, так как у многих категорий пациентов (беременных, детей и др.) вопросы безопасности терапии стоят на первом плане. Особое внимание уделяется пострегистрационному изучению безопасности препаратов, чему посвящаются крупные исследования. В отношении азитромицина, например, часто приводят данные ставшего уже классическим метаанализа J.F. Ioannidis и соавт. (2001), в котором исследовали безопасность современных макролидов. В этом метаанализе частота отмены такого высокоэффективного препарата, как азитромицин, по причине побочных реакций составляла 0,8%, что сравнимо с частотой отмены одного из наиболее безопасных антибиотиков – пенициллина (0,6%). Это подтверждает тот факт, что современные макролиды занимают достойное место в лечении инфекционных обострений ХОЗЛ с точки зрения не только эффективности, но и безопасности.

Антибиотикотерапия при внебольничной пневмонии

Внебольничная пневмония – распространенная патология, ее лечение стоит во главе проблемы терапии инфекций дыхательных путей, которые, как известно, вносят крупный вклад в заболеваемость и смертность населения. Ежегодно вопросам лечения ВП посвящают тысячи научных статей и докладов на научно-практических конференциях. Исследования, которые проводятся нами и нашими коллегами по рациональной антибактериальной терапии ВП, имеют огромное значение для медицины и общества в целом.

В США ежегодно регистрируется 4 млн случаев ВП, 20-25% из них требуют госпитализации (17-18% – в отделения общего профиля, 2% – в отделения реанимации и интенсивной терапии). В Европе частота ВП составляет 5-11 случаев на 1 тыс. взрослого населения, в России официально регистрируется порядка 400 тыс. случаев ВП ежегодно, хотя эксперты полагают, что их реальное количество не менее 1,5 млн.

Важно отметить, что Legionella pneumophila – вторая после пневмококка причина госпитализации больных ВП в отделениях реанимации и интенсивной терапии, поскольку легионеллезная пневмония почти всегда протекает в тяжелой форме и в амбулаторных условиях практически не лечится. Микоплазменным пневмониям свойственны сезонность (весенне-осенняя), склонность к возникновению в организованных коллективах у молодых людей. Так, классическая микоплазменная вспышка описана в России в одной из солдатских казарм. В отличие от легионеллезных, микоплазменные пневмонии практически никогда не требуют госпитализации, по крайней мере, в отделения реанимации и интенсивной терапии. Хламидийные пневмонии встречаются во всех возрастных группах и не имеют особых эпидемиологических отличий.

Высокого уровня резистентности атипичных патогенов к антибиотикам сегодня не наблюдается, и такие классы препаратов, как макролиды и респираторные фторхинолоны достаточно хорошо работают против этих возбудителей.

Ранняя и адекватная эмпирическая терапия для многих пациентов с ВП становится жизнеспасающей. Российские рекомендации по лечению ВП у взрослых (2006) во второй редакции – первые рекомендации, разработанные в 2003 г., были изменены после появления новых данных по антибиотикочувствительности наиболее значимых возбудителей. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что в национальных рекомендациях отражены все самые современные научные подходы, причем не только опыт развитых стран мира, но и данные собственных исследований и мониторингов.

Согласно этим рекомендациям больных с ВП подразделяют на четыре группы: первая и вторая подразумевают лечение в амбулаторных условиях, третья и четвертая – в стационарах. К первой группе относят пациентов до 60 лет без сопутствующих заболеваний и осложнений. Этиология ВП у таких больных чаще всего ограничивается пневмококком, атипичными возбудителями (кроме легионеллы), в ряде случаев причиной инфекции становится гемофильная палочка. Препаратами первого выбора у этой категории пациентов являются амоксициллин и современные макролиды (предпочтительнее азитромицин, кларитромицин, в некоторых случаях используется спирамицин); альтернатива – респираторные фторхинолоны.

Вторая категория пациентов – больные старше 60 лет, наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска (предшествующая в течение 30 дней госпитализация, прием антибиотиков и т.д.). В этиологии ВП у таких больных нередки энтеробактерии, иногда золотистый стафилококк; меньше вероятность атипичных возбудителей. Препараты выбора – защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам), альтернатива – респираторные фторхинолоны.

Третья группа больных с ВП включает всех пациентов, требующих стационарного лечения, за исключением тяжелых, нуждающихся в интенсивной терапии и относящихся к четвертой группе. Для этой категории пациентов показаны современные макролиды, защищенные аминопенициллины, альтернатива – респираторные фторхинолоны для внутривенного введения (левофлоксацин, моксифлоксацин); при подозрении на синегнойную инфекцию – препараты с антисинегнойной активностью.

Тяжелая ВП, требующая госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, объединяет четвертую категорию пациентов. Возбудители – чаще всего легионелла и пневмококк, другие патогены встречаются редко. Такие пациенты должны получать β-лактамы с хорошей антипневмококковой активностью в комбинации с макролидами; согласно последним исследованиям летальность при такой схеме терапии достоверно ниже, чем у получающих монотерапию препаратом какого-либо одного из этих классов. Альтернатива – респираторные фторхинолоны, при их отсутствии можно применять комбинацию фторхинолонов более ранних поколений с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Следует помнить, что любые руководства и рекомендации являются лишь общим алгоритмом – окончательный выбор препаратов остается за практическим врачом. И этот выбор должен быть основан на доказательных данных по эффективности, безопасности, биоэквивалентности препаратов, чувствительности к ним наиболее вероятных возбудителей. Только в этом случае можно обеспечить максимально эффективное и быстрое излечение пациента, а во многих случаях и спасти его жизнь.

Читайте также: